專利名稱：用于治療結(jié)節(jié)病的阿普斯特的制作方法
用于治療結(jié)節(jié)病的阿普斯特本申請要求2009年11月19日提交的申請?zhí)枮?1/262，907的美國臨時(shí)申請的優(yōu)先權(quán)，所述美國臨時(shí)申請的全部內(nèi)容以引用方式并入本發(fā)明。
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及通過單獨(dú)或者結(jié)合其它療法施用(+)-2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基異吲哚啉-1，3- 二酮來治療、預(yù)防 和/或控制結(jié)節(jié)病的方法。本發(fā)明還提供藥物組合物和給藥方案。2.
背景技術(shù)：
結(jié)節(jié)病是一種病因未明的疾病。結(jié)節(jié)病的特點(diǎn)是在一個(gè)或者多個(gè)器官系統(tǒng)中存在肉芽腫。最常見的累及部位是縱隔和肺門區(qū)域中的肺部和淋巴結(jié)。然而，結(jié)節(jié)病是一種全身性疾病以及各種器官系統(tǒng)或者組織都可能是主要的或者伴發(fā)的臨床表現(xiàn)和發(fā)病的源頭。結(jié)節(jié)病的臨床發(fā)病病程是極其多變的，并且范圍從自行消退的輕微甚至無癥狀的疾病到導(dǎo)致器官系統(tǒng)功能衰竭以及在1-5%的病例中導(dǎo)致死亡的慢性進(jìn)行性疾病。參見CecilTextbook of Medicine,第 21 版(Goldman, L. , Bennett, J. C. eds), ff. B. SaundersCompany, Philadelphia, 2000,第 433-436 頁。雖然結(jié)節(jié)病的病因不明，但是大量的資料表明，免疫機(jī)制在疾病的發(fā)病機(jī)制中很重要。例如，結(jié)節(jié)病的特點(diǎn)是增強(qiáng)的淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活性。參見Thomas，P. D.和Hunninghake, G. W. , Am. Rev. Respir. Dis. , 1987, 135:747-760。隨著結(jié)節(jié)病進(jìn)展，皮疫、結(jié)節(jié)性紅斑和肉芽腫會(huì)生成。結(jié)節(jié)病引起的肉芽腫或纖維化會(huì)遍及全身，并可能影響重要器官，如肺、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟或腎臟的功能。在這些情況下，結(jié)節(jié)病可以是致命的。參見http://www. nlm. nih. gov/medlineplus/sarcoidosis, html (2009 年 11 月 12 日訪問)。此外，多種外源性因子(包括傳染性和非傳染性)已被假設(shè)為結(jié)節(jié)病的可能病因。參見 Vokurka 等人，Am. J Respir. Crit. Care Med.，1997，156:1000-1003 ;Popper 等人，Hum. Pathol. , 1997, 28:796-800 ；Almenoff 等人，Thorax, 1996, 51:530-533 ；Baughman等人，Lancet, 2003, 361:1111-1118。這些因子包括分支桿菌(mycobacteria)、真菌、螺旋菌、以及與Whipple氏病有關(guān)的因子。出處同上。結(jié)節(jié)病可能是急性的或慢性的。結(jié)節(jié)病的特定類型包括但不僅限于心臟結(jié)節(jié)病、皮膚結(jié)節(jié)病、肝結(jié)節(jié)病、口腔結(jié)節(jié)病、肺結(jié)節(jié)病、神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病、鼻腔鼻竇結(jié)節(jié)病(sinonasal sarcoidosis)、洛夫格倫綜合癥、凍瘡樣狼瘡、葡萄膜炎或慢性皮膚結(jié)節(jié)病。由于肺不斷地接觸空氣中的物質(zhì)(包括病原體)，許多研究者已將他們的注意力指向潛在致病傳染性因子的識(shí)別以及它們對與結(jié)節(jié)病有關(guān)的肺肉芽腫生成機(jī)制的影響。參見 Conron, M. and Du Bois, R. M. , Clin. Exp. Allergy, 2001, 31:543-554 ；Agostini 等人,Curr. Opin. Pulm. Med. , 2002, 8:435-440。皮質(zhì)類固醇藥物是用于治療與結(jié)節(jié)病相關(guān)的炎癥和肉芽腫生成的主要藥物。Rizatto等人，Respiratory Medicine, 1997,91:449-460。強(qiáng)的松是最常見用于治療結(jié)節(jié)病的處方藥物。用于治療結(jié)節(jié)病的其它藥物包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、羥氯喹、環(huán)磷酰胺、米諾環(huán)素、強(qiáng)力霉素和氯喹。已有報(bào)道稱，腫瘤壞死因子_α阻斷劑(如沙利度胺和英夫利昔單抗)對治療結(jié)節(jié)病患者有效。Baughman等人，Chest, 2002，122:227-232 ;Doty等人，Chest, 2005，127:1064-1071。也已經(jīng)對抗生素進(jìn)行研究用于結(jié)節(jié)病的治療，如青霉素類抗生素、頭孢菌素類抗生素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、林可霉素抗生素、四環(huán)素類抗生素。具體的例子包括鹽酸米諾環(huán)素、克林霉素、氨芐青霉素或克拉霉素。參見例如，美國專利公開號(hào)2007/0111956。目前缺乏一種食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的用于治療結(jié)節(jié)病的治療藥物，許多患者無法忍受標(biāo)準(zhǔn)的皮質(zhì)類固醇療法的副作用。參見Doty等人，Chest, 2005，127:1064-1071。此外，結(jié)節(jié)病的很多病例難以用標(biāo)準(zhǔn)療法治療。出處同上。因此，需要可用于治療結(jié)節(jié)病患者的新方法和新組合物。3.發(fā)明概述本發(fā)明提供治療、控制或預(yù)防結(jié)節(jié)病的方法，所述方法包括向需要這種治療、控制或預(yù)防的患者施用TOE4抑制劑。在一實(shí)施方案中，所述結(jié)節(jié)病是急性結(jié)節(jié)病。在另一實(shí)施 例中，所述結(jié)節(jié)病是慢性結(jié)節(jié)病。在一實(shí)施方案中，所述結(jié)節(jié)病包括但不僅限于心臟結(jié)節(jié)病、皮膚結(jié)節(jié)病、肝結(jié)節(jié)病、口腔結(jié)節(jié)病、肺結(jié)節(jié)病、神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病、鼻腔鼻竇結(jié)節(jié)病、洛夫格倫綜合癥、凍瘡樣狼瘡、葡萄膜炎或慢性皮膚結(jié)節(jié)病。在一實(shí)施方案中，所述結(jié)節(jié)病是慢性皮膚結(jié)節(jié)病。在一實(shí)施方案中，所述TOE4抑制劑是具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的(+)-2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺?；一鵠-4-乙酰氨基異吲哚啉-1，3- 二酮，或其藥學(xué)上可接
受的鹽或溶劑化物(如水合物)
權(quán)利要求
1.治療結(jié)節(jié)病的方法，所述方法包括向結(jié)節(jié)病患者施用治療有效量的具有如下結(jié)構(gòu)的(+)-2-[I-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基異吲哚啉-1，3-二酮，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物
2.權(quán)利要求I所述的方法，其中所述結(jié)節(jié)病選自心臟結(jié)節(jié)病、皮膚結(jié)節(jié)病、肝結(jié)節(jié)病、口腔結(jié)節(jié)病、神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病、鼻腔鼻竇結(jié)節(jié)病、洛夫格倫綜合癥、凍瘡樣狼瘡、葡萄膜炎或慢性皮膚結(jié)節(jié)病。
3.權(quán)利要求I所述的方法，其中所述結(jié)節(jié)病是慢性皮膚結(jié)節(jié)病。
4.權(quán)利要求I所述的方法，其中所述(+)-2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺?；一鵠-4-乙酰氨基異吲哚啉-1，3- 二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物與治療有效量的一種或者多種附加活性劑結(jié)合或者交替施用。
5.權(quán)利要求4所述的方法，其中所述附加活性劑是皮質(zhì)類固醇、強(qiáng)的松、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、羥氯喹、環(huán)磷酰胺、米諾環(huán)素、強(qiáng)力霉素、氯喹、英夫利昔單抗、青霉素類抗生素、頭孢菌素類抗生素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、林可霉素抗生素、四環(huán)素類抗生素或其組合。
6.權(quán)利要求4所述的方法，其中所述附加活性劑是強(qiáng)的松。
7.權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物是對映體純的。
8.權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物以從約I至約IOOmg的量每日施用。
9.權(quán)利要求8所述的方法，其中所述化合物以約20、40、60、80或者IOOmg的量每日施用。
10.權(quán)利要求8所述的方法，其中所述化合物以約20mg的量每日施用兩次。
11.權(quán)利要求8所述的方法，其中所述化合物口服施用。
12.權(quán)利要求11所述的方法，其中所述化合物以膠囊或者片劑形式施用。
13.權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述結(jié)節(jié)病具有復(fù)發(fā)性、難治性或者對于傳統(tǒng)療法具有抗性。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過單獨(dú)、或者結(jié)合其它療法施用(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺?；一鵠-4-乙酰氨基異吲哚啉-1,3-二酮來治療、預(yù)防和/或控制結(jié)節(jié)病的方法。
文檔編號(hào)A61P17/00GK102781443SQ201080050736
公開日2012年11月14日 申請日期2010年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月19日
發(fā)明者J·B·澤爾迪斯 申請人:細(xì)胞基因公司