手性S或R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工中間體合成領域，特別涉及一種手性S或R-3-乙氧基-4-甲氧 基-α-[(甲磺酰基）甲基]苯甲醇的制備方法。
【背景技術】
[0002] 阿普斯特(Apremilast)是美國Celgene生物技術公司研究開發(fā)的治療銀肩病性關 節(jié)炎藥物，該藥已于2014年3月21日獲得美國FDA的批準，在美國上市。臨床用于治療銀肩病 性關節(jié)炎口服藥物，該藥是一種磷酸二酯酶抑制劑，能夠減輕關節(jié)腫脹并改善關節(jié)部位的 生理機能。目前治療銀肩病性關節(jié)炎市場上的藥物一般是抗TNF(腫瘤壞死因子)類藥物，例 如艾博維生產的Humira，這種藥物具有很大的副作用會導致患者出現(xiàn)嚴重的不良反應。然 而阿普斯特卻沒有較大的副作用而且還擴大了適用人群，所以阿普斯特作為治療銀肩病性 關節(jié)炎具有廣闊的市場空間。因此，對阿普斯特進行合成工藝研究，降低生產成本具有重要 意義。
[0003] 阿普斯特的化學名為:S-( + )-2-[l_(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺?；乙 基-4-乙酰胺基異二氫吲哚-1，3-二酮，其結構式為：
[0005] 阿普斯特(Apremilast)
[0006] 最初美國專利US2005267196、US2006183787和US2006186788等公開了阿普斯特及 其類似物的制備方法，該路線是以3-硝基鄰苯二甲酸和1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基）乙胺為起始原料。首先，3-硝基鄰苯二甲酸經還原，再經氨基乙?；汪然撍?得到3-乙酰胺基鄰苯二甲酸酐，而卜(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺?；┮野方汱-乙 ?；涟彼釣椴鸱謩?，經拆分得到S-構型手性的胺，最后將S-構型手性胺與3-乙酰胺基鄰 苯二甲酸酐反應得阿普斯特，其合成路線如下所示：
[0007]
[0008]而后，2009年Man等報道了以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛為起始原料，在正丁基鋰 的作用下與二甲基砜反應，并經還原得1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺?；┮野罚?再經L-乙?；涟彼岵鸱值玫絊-構型手性胺，最后與3-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐反應得阿普 Jif^(Man,H.；Schafer,P.；ffong,L.M.；Patterson,R.T. ；Corral ,L.G.；Raymon,H.；Blease, K.；Leisten,J.；Shirley,M.A.；Tang,Y.；Discovery of(S)-N-{2-[l-(3-ethoxy-4-metoxy phenyl)-2_methanesulfonylethyl]_1,3_dioxo-2,3_dihydro-1H-isoindol-4-yl} acetamide(apremilast),a potent and orally active phosphodiesterase 4and tumor necrosis Factor-inhibitor,Journal of Medicinal Chemistry,2009,52(6):1522-1524)，其合成路線如下所示：
[0010]上述合成方法均采用拆分方法對中間體胺進行拆分，得到S-l-(3-乙氧基-4-甲氧 基苯基)-2-(甲磺?；┮野分匾虚g體，拆分收率低，操作繁瑣。因此近年來，隨著不對稱 合成技術的發(fā)展，采用不對稱合成的方法合成阿普斯特已成為研究熱點。
[0011] 2013年美國專利US20130217918公布了S-l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺 ?；┮野返闹苽浞椒?，此路線是以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛為原料，經Witting反應得到 烯烴，而后對烯烴進行不對稱環(huán)氧化得到手性環(huán)氧化合物，二甲砜對環(huán)氧化合物進行手性 開環(huán)，得到手性醇，最后催化氫化脫芐基得到中間體S-l_(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲 磺?；?乙胺。但該路線步驟較長是其主要缺點，其合成路線如下所示：
[0013] 2015年Ruchelman等報道了以1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺?；┍揭彝?(IV)為原料，經不對稱氫化得到手性醇S-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺?；┘谆鵠苯甲醇 (Ruchelman,A.L.；Connolly,T.J.Enantioselectivesynthesisoftheapremilast aminosulfoneusingcatalyticasymmetrichydrogenation.Tetrahedron:Asymmetry, 2015，26( 10-11): 553-559.)，進而合成了阿普斯特，其合成路線如下所示：
[0015] 2015年，徐亮等報道了DI0P-RuC12-Me-B頂AH等為手性催化劑對酮進行不對稱氫 化，還原得到R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基）甲基]苯甲醇，該步反應收率達99%，光 學純度達98%，進而經一系列反應經構型反轉制備S-l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲 磺?；┮野?徐亮，蒙發(fā)明，陳汝婷，楊蔚，穆罕默德馬卡.一種阿普斯特手性中間體的制 備·CN104761474，20150708·)。
[0016] 上述合成方法中手性醇S或R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺?；┘谆鵠苯甲醇是 關鍵的重要中間體，在其不對稱合成中所使用的催化劑價格昂貴，需嚴格無水無氧操作，氫 化反應需要氫化裝置，生產成本高，不利于工業(yè)化生產。因此，開發(fā)新型S或R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺?；┘谆鵠苯甲醇合成方法具有重要意義。

【發(fā)明內容】

[0017] 本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種阿普斯特中間體的制備方法，該方法縮短 了反應時間，降低了三廢處理，起始原料易得，成本低，反應操作簡單，反應路線短，易于工 業(yè)化生產。
[0018] 本發(fā)明的一種手性S或R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺?；┘谆鵠苯甲醇的制備 方法，包括：
[0019] (1)將3-羥基-4-甲氧基苯甲醛用甲酸溶解，加入甲酸鈉和鹽酸羥胺，在80~85°C 下攪拌1~16h，反應結束后加入飽和食鹽水，攪拌，過濾，洗滌，干燥，得到3-羥基-4-甲氧基 苯甲腈；
[0020] (2)將步驟（1)中得到的3-羥基-4-甲氧基苯甲腈溶于DMF中，加入堿，然后加入溴 乙烷，在60~110°C下攪拌反應6~12h，萃取，干燥，旋干溶劑，得到3-乙氧基-4-甲氧基苯甲 臆；
[0021] (3)在反應器中加入二甲基砜和四氫呋喃，降溫至0~10°C，加入正丁基鋰正己烷 溶液，攪拌1~3h，滴加步驟(2)中的3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈，然后升溫至室溫，攪拌2~ 6h，滴加鹽酸淬滅反應，攪拌，加水抽濾，得到白色固體1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲 磺?；┮彝?；
[0022] (4)在0~10°C下將還原劑加入到手性催化劑和硼酸三甲酯的四氫呋喃溶液中，然 后在0~25°C下滴加步驟(3)中的1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺?；┮彝乃臍?呋喃溶液，室溫下攪拌反應2~8h，淬滅反應，旋干溶劑，萃取，干燥，旋干溶劑，得到白色固 體S或R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基）甲基]苯甲醇，即阿普斯特中間體;其中手性催 化劑為S-(-)_a，a-二苯基-2-吡咯烷甲醇或R-( + )-a，a-二苯基-2-吡咯烷甲醇，還原劑為硼 烷的二甲硫醚溶液。
[0023]所述步驟(1)中甲酸鈉與鹽酸羥胺的摩爾比為1~2:1。
[0024] 所述步驟(1)中3-羥基-4-甲氧基苯甲醛與鹽酸羥胺的摩爾比為1:1~2。
[0025] 所述步驟(2)中3-羥基-4-甲氧基苯甲腈與溴乙烷的摩爾比為1:1~3。
[0026]所述步驟(2)中堿為碳酸鉀、氫氧化鉀和氫氧化鈉，其中堿與3-羥基-4-甲氧基苯 甲腈的摩爾比為1~2:1。
[0027]所述步驟(3)中3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈與二甲基砜的摩爾比為1:1~2;3_乙氧 基-4-甲氧基苯甲腈與正丁基鋰的摩爾比為1:1~3。
[0028]所述步驟(4)中1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺?；┮彝c手性催化劑摩 爾比為1:0.1~0.5，手性催化劑和硼酸三甲酯的摩爾比為1:1~2。
[0029]所述步驟(4)中1-(3-乙氧基-4甲氧基苯基)-2-(甲磺?；┮彝c還原劑的摩爾 比為1:1~3。
[0030]所述步驟(2)和步驟(4)中萃取為加入水和乙酸乙酯進行萃取。
[0031]所述步驟(2)和步驟(4)中干燥為用無水硫酸鈉干燥。
[0032]所述步驟(4)中淬滅反應為加入飽和氯化銨溶液淬滅反應。
[0033]所述阿普斯特中間體的結構式為：
[0035] S或R-3-乙氧基-4-甲氧基-a-[(甲磺?；┘谆鵠苯甲醇
[0036] S-3-乙氧基-4-甲氧基-a-[(甲磺?；┘谆鵠苯甲醇的熔點：91_92°C;比旋光： 21.45°(C= 0.0035g/mL，乙酸乙酯）；性狀：白色固體。
[0037]S-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺?；┘谆鵠苯甲醇的核磁共振氫譜數(shù)據(jù)如下：
[0038]1HNMR(400MHz,CDCl3)：5l.50(t,J = 7.0Hz,3H),3.07(s,3H) ,3.18(d,J=14.7Hz, 1H) ,3.48(dd,J= 14.7,10.2Hz, 1H) ,3.89( s,3H) ,4.13 (q,J = 7.0Hz, 2H) ,5.31 (d,J = 8.9Hz,lH),6.96-6.86(m,3H).
[0039]S-3-乙氧基-4-甲氧基-a-[(甲磺?；┘谆鵠苯甲醇的核磁共振碳譜數(shù)據(jù)如下：
[0040] 13C匪R(101MHz,，CDC13):δ149·54,148.77,133.50,117.92,111.61,110.05， 69.24,64.47,62.57,56.05,42.84,14.78.
[0041]本發(fā)明的方法以3-羥基-4-甲氧基苯甲醛為起始原料，經與鹽酸羥胺反應得到3-羥基-4-甲氧基苯甲腈，與溴乙烷反應得到3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈，而后在正丁基鋰作 用下與二甲基砜反應并在鹽酸水溶液中水解得到1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰 基）乙酮;最后以S-(-)-a，a-二苯基-2-吡咯烷甲醇為手性催化劑，經硼烷二甲硫醚溶液為 還原劑，對羰基進行還原得到手性S-3-乙氧基-4-甲氧基-a-[(甲磺?；┘谆鵠苯甲醇，若 以R-( + )-a，a-二苯基-2-吡咯烷甲醇為手性催化劑，得到手性R-3-乙氧基-4-甲氧基-a-[(甲磺?；┘谆鵠苯甲醇。該方法反應條件溫和，產品的收率較高，提高了工藝水平和可操 作性，而且有利于規(guī)模化工業(yè)生產。
[0042]有益效果
[0043] (1)本發(fā)明在制備S或R-3-乙氧基-4-甲氧基-a-[(甲磺酰基）甲基]苯甲醇過程中， 以3-羥基-4-甲氧基苯甲醛（I)為反應起始原料，經一系列反應得到阿普斯特中間體S或R-3-乙氧基-4-甲氧基-a-[(甲磺?；┘谆鵠苯甲醇，縮短了反應時間，降低了三廢處理，且收 率較高；
[0044] (2)本發(fā)明的制備方法起始原料易得，成本低，反應操作簡單，反應路線短，易于工 業(yè)化生產。
【附圖說明】
[0045]圖1為本發(fā)明的合成路線圖；
[0046]圖2為實施例4中（ + )-3-乙氧基-4-甲氧基-a-[(甲磺?；┘谆鵠苯甲醇的核磁共 振氫譜；
[0047]圖3為實施例4中（ +)-3-乙氧基-4-甲氧基-a-[(甲磺?；┘谆鵠苯甲醇的核磁共 振碳譜。
【具體實施方式】
[0048]下面結合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內容之后，本領域技術人 員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定 的范圍。
[0049]實施例1
[0050] 在100mL三口燒瓶中，依次加入3-羥基-4-甲氧基苯甲醛10.04g(65.9mmol)、甲酸 45mL、甲酸鈉13.75g(132.lmmol)，加熱攪拌至85°C，反應物已全部溶于甲酸中。在85°C下， 加入6.12g(88.lmmol)的鹽酸羥胺，TLC監(jiān)控反應