瞼板腺功能障礙的治療劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種瞼板腺功能障礙的預(yù)防及/或治療劑，其含有下述通式（1)表示 的化合物（以下亦稱為"本發(fā)明化合物"）或其藥學(xué)上允許的鹽作為有效成分。
[0002]
[0003][式（1)中，
[0004] R1表示羥基、甲氧基、羥基甲氧基、乙氧基、1-羥基乙氧基、2-羥基乙氧基、2-甲 氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、甲酰氧基、羧基氧基、乙酰氧基、羥基乙酰氧基、丙酰氧基、 2-羥基丙酰氧基、3-羥基丙酰氧基、2-甲基丙酰氧基、2-(羥基甲基）丙酰氧基、3-羥 基_2_(羥基甲基）丙酰氧基、2, 2-二甲基丙酰氧基、2-(羥基甲基）-2_甲基丙酰氧基、 2,2-雙（羥基甲基）丙酰氧基、甲基膦酰氧基（11161:1171口11〇8口11；[11071(?7 81'0即）、二甲基膦 酰氧基或1H-四唑-1-基；
[0005] R2表示氫原子、羥基、甲氧基、巰基或甲硫基；
[0006] R3表示氫原子、羥基或甲氧基；
[0007] 波浪線表示與R\R2或R3鍵合的碳原子可以為S或R中的任一種構(gòu)型。]
【背景技術(shù)】
[0008] 瞼板腺位于瞼板內(nèi)，是在上下眼瞼緣具有開(kāi)口部的皮脂腺，從瞼板腺分泌的脂質(zhì) 在外眼部承擔(dān)著多種作用。
[0009] 非專利文獻(xiàn)1中記載，主訴眼不適感等癥狀的眼科就診患者中，極大比例患者的 病因?yàn)椴€板腺功能障礙（meibomianglanddysfunction:以下亦稱為"MGD"），其在許多患 者中引起了生活質(zhì)量（qualityoflife)的下降。
[0010] 然而，以往，不僅不知道對(duì)M⑶的有效治療方法，并且，甚至連M⑶的明確定義、診 斷標(biāo)準(zhǔn)本身也不存在。因此，直到最近才產(chǎn)生了將MGD作為獨(dú)立的疾病來(lái)定義、并意欲制定 其診斷標(biāo)準(zhǔn)的世界性動(dòng)向，在日本也如此，將MGD定義為"由各種原因而導(dǎo)致瞼板腺的功能 產(chǎn)生彌漫性異常的狀態(tài)、伴有慢性的眼不適感"的疾?。▍⒁?jiàn)非專利文獻(xiàn)1)。
[0011] 另外，非專利文獻(xiàn)1還公開(kāi)了MGD被分為分泌減少型MGD和分泌增加型MGD，分泌 減少型MGD中，由于瞼板腺開(kāi)口部的阻塞等原因，瞼板腺的脂分泌減少。此外，非專利文獻(xiàn) 1中還記載了將下述三項(xiàng)指標(biāo)為陽(yáng)性的情況診斷為分泌減少型MGD，所述指標(biāo)為：< 1 >眼 不適感等自覺(jué)癥狀，< 2 >血管擴(kuò)張等瞼板腺開(kāi)口部周圍異?，F(xiàn)象，及< 3 >瞼板腺開(kāi)口部 阻塞現(xiàn)象。
[0012] 需要說(shuō)明的是，作為發(fā)生于瞼板腺的疾病，除MGD以外，還已知有霰粒腫、內(nèi)麥粒 腫等，但非專利文獻(xiàn)1中記載了這些疾病為局部性疾病，是與瞼板腺?gòu)浡哉系K的MGD不同 的疾病。另外，雖然MGD有時(shí)也會(huì)成為蒸發(fā)過(guò)強(qiáng)型干眼癥的病因，但非專利文獻(xiàn)1中公開(kāi)了 因淚液量、病期或重癥程度而異，也存在不伴有干眼癥的情況。
[0013] 非專利文獻(xiàn)2中公開(kāi)了美國(guó)的MGD分類法，公開(kāi)了分泌減少型MGD(low-delivery stateMGD)可以進(jìn)一步分為"分泌不足型MGD(瞼板腺分泌不足）"及"阻塞型MGD(瞼板腺 阻塞）"兩類。此外，非專利文獻(xiàn)2中提示了MGD為引起后部瞼緣炎的疾病之一。
[0014] 西羅莫司（Sirolimus，亦稱為雷帕霉素）作為免疫抑制劑而為人們所知，在美 國(guó)等被作為口服劑使用。另外，已知對(duì)西羅莫司的結(jié)構(gòu)進(jìn)行部分修飾而得到的衍生物 (以下亦稱為"西羅莫司衍生物"）也具有與西羅莫司同樣的活性，所述西羅莫司衍生物 包括42_(二甲基亞膦酰）雷帕霉素（Deforolimus)、依維莫司（Everolimus)、坦西莫司 (Temsirolimus)、佐他莫司（Zotarolimus)、比歐莫司（Biolimus)、Novolimus等。
[0015] 專利文獻(xiàn)1中記載了一種眼科用組合物，其含有西羅莫司、依維莫司、坦西莫司等 mTOR抑制劑、HLB指數(shù)為約大于10的第一表面活性劑及HLB指數(shù)為約大于13的第二表面 活性劑。但是，專利文獻(xiàn)1中并未記載該mTOR抑制劑是否對(duì)MGD具有治療效果。
[0016] 另外，專利文獻(xiàn)2中暗示雷帕霉素等哌可酸衍生物可以治療視覺(jué)疾病，并記載了 這些視覺(jué)疾病包括瞼板腺癌及內(nèi)麥粒腫（瞼板腺麥粒腫）。但是，瞼板腺癌是與MGD明顯不 同的疾病，如上所述，內(nèi)麥粒腫也是與MGD不同的疾病。
[0017] 如上所述，專利文獻(xiàn)1及2并未記載或暗示本發(fā)明化合物是否對(duì)MGD有治療效果。
[0018] 另外，能夠治療干眼癥或后部瞼緣炎的藥物是否能夠預(yù)防及/或治療MGD這種疾 病，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是不明確的。
[0019] 專利文獻(xiàn)
[0020] 專利文獻(xiàn)1 :日本特表2010-540682號(hào)公報(bào)
[0021] 專利文獻(xiàn)2 :日本特表2002-522485號(hào)公報(bào)
[0022] 非專利文獻(xiàn)
[0023] 非專利文獻(xiàn) 1 :《態(tài) 6LU眼科》，27(5) ,627-631 (2010)
[0024] 非專利文南犬 2：InvestigativeOphthalmology&Visual Science, 52(4)，1930-1937(2011)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0025] 本發(fā)明的課題為提供一種瞼板腺功能障礙（M⑶）的預(yù)防及/或治療劑。
[0026] 本申請(qǐng)的發(fā)明人為了探索瞼板腺功能障礙（MGD)的預(yù)防及/或治療劑而反復(fù)進(jìn)行 了銳意研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通式（1)的化合物或其藥學(xué)上允許的鹽使瞼板腺開(kāi)口部的阻塞數(shù) 減少，還發(fā)現(xiàn)上述通式（1)的化合物或其藥學(xué)上允許的鹽對(duì)M⑶具有治療效果、并且能抑制 瞼板腺的阻塞，從而完成了本發(fā)明。
[0027]
[0028] [式（1)中，
[0029] R1表示羥基、甲氧基、羥基甲氧基、乙氧基、1-羥基乙氧基、2-羥基乙氧基、2-甲 氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、甲酰氧基、羧基氧基、乙酰氧基、羥基乙酰氧基、丙酰氧基、 2-羥基丙酰氧基、3-羥基丙酰氧基、2-甲基丙酰氧基、2-(羥基甲基）丙酰氧基、3-羥 基_2_(羥基甲基）丙酰氧基、2, 2-二甲基丙酰氧基、2-(羥基甲基）-2_甲基丙酰氧基、 2, 2-雙（羥基甲基）丙酰氧基、甲基膦酰氧基、二甲基膦酰氧基或1H-四唑-1-基；
[0030] R2表示氫原子、羥基、甲氧基、巰基或甲硫基；
[0031] R3表示氫原子、羥基或甲氧基；
[0032] 波浪線表示與R\R2或R3鍵合的碳原子可以為S或R中的任一種構(gòu)型。]
[0033] 即，本發(fā)明涉及一種瞼板腺功能障礙（MGD)的預(yù)防及/或治療劑（以下亦稱為"本 發(fā)明藥劑"），其含有上述通式（1)的化合物（本發(fā)明化合物）或其藥學(xué)上允許的鹽作為有 效成分。
[0034] 另外，本發(fā)明化合物優(yōu)選為下述的通式（1)化合物或其藥學(xué)上允許的鹽，所述通 式（1)化合物中，R1表示羥基、2-羥基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2, 2-雙（羥基甲基）丙酰 氧基、二甲基膦酰氧基或1H-四唑-1-基；R2表示氫原子、羥基、甲氧基或甲硫基；R 3表示氫 原子或甲氧基。
[0035] 另外，本發(fā)明化合物優(yōu)選為通式（1)中R1表示羥基或二甲基膦酰氧基、R2表示甲 氧基、R3表示甲氧基的化合物或其藥學(xué)上允許的鹽。
[0036] 此外，本發(fā)明化合物優(yōu)選為西羅莫司、42_(二甲基亞膦酰）雷帕霉素、依維莫司、 坦西莫司、佐他莫司、比歐莫司、N 〇V〇limuS、7-表雷帕霉素、7-甲硫基雷帕霉素、7-表-甲 硫基雷帕霉素（7-epi-thiomethyl-rapamycin)、7_去甲氧基雷帕霉素、32-去甲氧基雷帕 霉素或這些化合物的藥學(xué)上允許的鹽，特別優(yōu)選為西羅莫司、42-(二甲基亞膦酰）雷帕霉 素或它們的鹽。
[0037]另外，作為本發(fā)明藥劑的施予方式，優(yōu)選滴眼施予或眼瞼皮膚施予。
[0038] 另外，作為本發(fā)明藥劑的施予劑型，優(yōu)選滴眼劑、眼軟膏或軟膏（不包括眼軟膏）， 作為該滴眼劑的性狀，優(yōu)選為懸浮液或乳狀液。
[0039] 另外，本發(fā)明的其它方案為一種用于抑制瞼板腺阻塞的組合物（以下亦稱為"本 發(fā)明組合物"），其含有本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上允許的鹽作為有效成分。
[0040] 另外，本發(fā)明組合物的有效成分優(yōu)選為西羅莫司、42_(二甲基亞膦酰）雷帕霉素 或它們的鹽。
[0041] 此外，本發(fā)明的其它方案涉及一種用于預(yù)防及/或治療瞼板腺功能障礙（MGD)的 醫(yī)藥組合物，其含有上述通式（1)的化合物（本發(fā)明化合物）或其藥學(xué)上允許的鹽、及藥學(xué) 上允許的添加劑。
[0042] 另外，本發(fā)明的其它方案涉及用于抑制瞼板腺阻塞的上述通式（1)的化合物（本 發(fā)明化合物）。
[0043] 另外，本發(fā)明的其它方案涉及用于抑制瞼板腺開(kāi)口部周邊毛細(xì)血管擴(kuò)張的上述通 式⑴的化合物（本發(fā)明化合物）。
[0044] 另外，本發(fā)明的其它方案涉及用于預(yù)防及/或治療瞼板腺功能障礙（MGD)的上述 通式⑴的化合物（本發(fā)明化合物）。
[0045] 另外，本發(fā)明的其它方案涉及上述通式（1)的化合物（本發(fā)明化合物）用于制造 用以抑制瞼板腺阻塞的組合物的應(yīng)用。
[0046] 另外，本發(fā)明的其它方案涉及上述通式（1)的化合物（本發(fā)明化合物）用于制造 用以抑制瞼板腺開(kāi)口部周邊毛