細(xì)血管擴張的組合物的應(yīng)用。
[0047] 另外，本發(fā)明的其它方案涉及上述通式（1)的化合物（本發(fā)明化合物）用于制造 用以預(yù)防及/或治療瞼板腺功能障礙（MGD)的藥品的應(yīng)用。
[0048] 另外，本發(fā)明的其它方案為用于抑制瞼板腺阻塞的方法，所述方法包括將上述通 式（1)的化合物（本發(fā)明化合物）施予至人或動物。
[0049] 另外，本發(fā)明的其它方案為用于抑制瞼板腺開口部周邊毛細(xì)血管擴張的方法，所 述方法包括將上述通式（1)的化合物（本發(fā)明化合物）施予至人或動物。
[0050] 另外，本發(fā)明的其它方案為用于預(yù)防及/或治療瞼板腺功能障礙（MGD)的方法，所 述方法包括將上述通式（1)的化合物（本發(fā)明化合物）施予至人或動物。
[0051] 上述通式（1)的化合物或其藥學(xué)上允許的鹽作為瞼板腺功能障礙（MGD)的預(yù)防及 /或治療劑是有用的。
【具體實施方式】
[0052] (A)本發(fā)明化合物為通式（1)表示的化合物中各基團為以下所示基團的化合物。
[0053]
[0054] (Al)R1表示羥基、甲氧基、羥基甲氧基、乙氧基、1-羥基乙氧基、2-羥基乙氧基、 2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、甲酰氧基、羧基氧基、乙酰氧基、羥基乙酰氧基、丙酰氧 基、2-羥基丙酰氧基、3-羥基丙酰氧基、2-甲基丙酰氧基、2-(羥基甲基）丙酰氧基、3-羥 基_2_(羥基甲基）丙酰氧基、2, 2-二甲基丙酰氧基、2-(羥基甲基）-2_甲基丙酰氧基、 2, 2-雙（羥基甲基）丙酰氧基、甲基膦酰氧基、二甲基膦酰氧基或1H-四唑-1-基；
[0055] (A2)R2表示氫原子、羥基、甲氧基、巰基、甲硫基、苯基、2, 4,6_三羥基苯基或 2, 4, 6-三甲氧基苯基；及
[0056] (A3) R3表示氫原子、羥基或甲氧基。
[0057] SP，本發(fā)明化合物為上述通式（1)表示的化合物中、組合了上述（Al)、（A2)及（A3) 所列舉的各基團的化合物。
[0058] (B)作為本發(fā)明化合物的優(yōu)選例，可舉出上述通式（1)表示的化合物中各基團為 以下所示基團的化合物。
[0059] (Bl)R1表示羥基、2-羥基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2, 2-雙（羥基甲基）丙酰氧 基、二甲基膦酰氧基或1H-四唑-1-基；
[0060] (B2)R2表示氫原子、羥基、甲氧基、甲硫基或2, 4, 6-三甲氧基苯基；及
[0061] (B3)R3表示氫原子或甲氧基。
[0062] 即，本發(fā)明化合物的優(yōu)選例為上述通式（1)中、組合了上述（Bl)、（B2)及（B3)所 列舉的各基團的化合物。
[0063] (C)作為本發(fā)明化合物的更優(yōu)選例，可舉出上述通式（1)中各基團為以下所示基 團的化合物。
[0064] (Cl)R1表示羥基、2-羥基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2, 2-雙（羥基甲基）丙酰氧 基或二甲基膦酰氧基；
[0065] (C2)R2表示甲氧基；
[0066] (C3)R3表示甲氧基；
[0067] 即，本發(fā)明化合物的更優(yōu)選例為上述通式（1)表示的化合物中、組合了上述（C1)、 (C2)及（C3)所列舉的各基團的化合物。
[0068] 上述通式⑴中，波浪線表示與R1、R2或R3鍵合的碳原子可以為S或R中的任一 種立體構(gòu)型，但在本發(fā)明中，與R 1鍵合的碳原子優(yōu)選具有R構(gòu)型，R2或R 3不是氫原子時，與 R2鍵合的碳原子具有S構(gòu)型、與R3鍵合的碳原子具有R構(gòu)型是優(yōu)選的。
[0069] 作為本發(fā)明化合物的具體例子，可舉出下述化合物。
[0070] ?西羅莫司
[0071]
[0076] ?坦西莫司
[0077]
[0082] ? Novolimus
[0083]
[0088] ? 7-表-甲硫基雷帕霉素
[0089]
[0094] 本發(fā)明化合物的優(yōu)選具體例為西羅莫司或42_(二甲基亞膦酰）雷帕霉素，特別優(yōu) 選為西羅莫司。
[0095] 本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上允許的鹽可以按照有機合成化學(xué)領(lǐng)域的常用方法制造， 尤其是對于西羅莫司而言，也可以使用由LKT laboratories, Inc.市售的西羅莫司（商 品目錄編號：R0161)。另外，對于42-(二甲基亞膦酰）雷帕霉素，也可以按照日本特表 2005-516065號公報中記載的方法制造。
[0096] 作為本發(fā)明化合物的藥學(xué)上允許的鹽，例如，可舉出與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝 酸、硫酸、磷酸等無機酸形成的鹽；與乙酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、己二 酸、葡萄糖酸、葡庚糖酸、葡糖醛酸、對苯二甲酸、甲磺酸、乳酸、馬尿酸、1，2-乙二磺酸、羥乙 磺酸、乳糖酸、油酸、亞甲基雙羥萘酸、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、鞣酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對 甲苯磺酸、硫酸月桂基酯、硫酸二甲酯、萘磺酸、磺基水楊酸等有機酸形成的鹽；與溴甲烷、 碘甲烷等形成的季銨鹽；與溴離子、氯離子、碘離子等鹵素離子形成的鹽等。
[0097]另外，本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上允許的鹽也可以為水合物或溶劑合物的形態(tài)。
[0098] 本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上允許的鹽存在幾何異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體時，該異構(gòu)體或 其鹽也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上允許的鹽存在質(zhì)子互變異 構(gòu)體時，該互變異構(gòu)體或其鹽也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0099] 本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上允許的鹽（也包括水合物或溶劑合物）存在多晶型及多 晶型組（多晶型體系）時，這些多晶型及多晶型組（多晶型體系）也包含在本發(fā)明的范圍 內(nèi)。此處，多晶型組（多晶型體系）是指，根據(jù)這些結(jié)晶的制造、結(jié)晶析出、保存等的條件及 狀態(tài)（需要說明的是，此處的狀態(tài)也包括制劑化后的狀態(tài)），晶型發(fā)生變化時的各階段的各 種晶型及該過程整體。
[0100] 本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上允許的鹽可以用于預(yù)防及/或治療瞼板腺功能障礙 (MGD)〇
[0101] 瞼板腺功能障礙（MGD)的定義為例如"為由各種原因而導(dǎo)致瞼板腺的功能產(chǎn)生 彌漫性異常的狀態(tài)、伴有慢性的眼不適感"的病癥。這里，所謂"瞼板腺的功能產(chǎn)生彌漫性 異常的狀態(tài)"，不是例如在霰粒腫、內(nèi)麥粒腫等中觀察到的局部性瞼板腺異常，而是毛細(xì)血 管擴張、瞼板腺開口部阻塞等瞼板腺異常呈彌漫性的狀態(tài)。另外，MGD被分為分泌減少型 MGD (low-delivery state MGD)和分泌增加型 MGD (high delivery state MGD)，進而作為 分泌減少型MGD (low-delivery state MGD)，可舉出"分泌不足型MGD (瞼板腺分泌不足）" 及"阻塞型MGD (瞼板腺阻塞）"。
[0102] 在分泌減少型M⑶中，由于瞼板腺開口部的阻塞等原因，瞼板腺的脂分泌減少。另 外，在分泌增加型MGD中，由于各種原因而導(dǎo)致瞼板腺的脂分泌增加。
[0103] 另一方面，雖然有時也將可觀察到瞼板腺開口部的阻塞但不伴有自覺癥狀的狀態(tài) 稱為"瞼板腺堵塞（meibomian gland concretion)"，但本發(fā)明中的MGD也包括瞼板腺堵 塞。
[0104] 作為本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上允許的鹽能夠治療的MGD，特別優(yōu)選為分泌減少型 MGD〇
[0105]另外，如"【背景技術(shù)】"項中所述，MGD有時也會成為干眼癥的病因，此外，也可能引起 后部瞼緣炎。
[0106] MGD包括"伴有（合并）干眼癥及/或后部瞼緣炎的MGD"、"成為干眼癥及/或后 部瞼緣炎的病因的MGD"、"不伴有（不合并）干眼癥的MGD"、"不誘發(fā)干眼癥的MGD"、"不伴 有（不合并）后部瞼緣炎的MGD"以及"不誘發(fā)后部瞼緣炎的MGD"。
[0107] 本發(fā)明中，"MGD的預(yù)防及/或治療劑"是指預(yù)防及/或治療MGD的藥品。此處， "預(yù)防及/或治療MGD"是指，上述非專利文獻(xiàn)1所公開的在M⑶患者中可觀察到的三項指 標(biāo)（< 1 >眼不適感等自覺癥狀、< 2 >血管擴張等瞼板腺開口部周圍異常現(xiàn)象、及< 3 > 瞼板腺開口部阻塞現(xiàn)象）中，至少可確認(rèn)到"瞼板腺開口部阻塞現(xiàn)象"的改善，優(yōu)選可確認(rèn) 至IJ"血管擴張等瞼板腺開口部周圍異?，F(xiàn)象"及"瞼板腺開口部阻塞現(xiàn)象"的改善。
[0108] "血管擴張等瞼板腺開口部周圍異?，F(xiàn)象"的改善是指，例如，瞼板腺開口部周圍 的毛細(xì)血管的擴張被抑制的情況等。
[0109] 本發(fā)明中，"抑制瞼板腺開口部周邊毛細(xì)血管擴張"是指，例如，使"血管擴張的瞼 板腺開口部周圍異常現(xiàn)象"改善的情況。
[0110] "瞼板腺開口部阻塞現(xiàn)象"的改善是指，例如，瞼板腺開口部的阻塞被抑制的情況。
[0111] 本發(fā)明中，"抑制瞼板腺阻塞"是指，例如，使"瞼板腺開口部阻塞現(xiàn)象"改善的情 況。
[0112] 本發(fā)明中，本發(fā)明藥劑或本發(fā)明組合物還可含有本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上允許的 鹽以外的有效成分，或還也可以含有本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上允許的鹽作為唯一有效成 分。
[0113] 本發(fā)明中，本發(fā)明藥劑或本發(fā)明組合物可以例如口服地或非口服地對患者施予， 但優(yōu)選非口服地施予。作為非口服施予方式，可舉出滴眼施予（也包括眼軟膏的點入）、結(jié) 膜下施予、結(jié)膜囊內(nèi)施予、Tenon囊下施予等，但特別優(yōu)選滴眼施予。
[0114] 另外，非口服施予方