具有高含量非索非那定的固體單元及其制備方法
【專利說明】具有高含量非索非那定的固體單元及其制備方法
[0001] 本發(fā)明涉及旨在用于口服給藥的藥物組合物，其主要包含非索非那定 (fexofenadine)和/或其至少一種藥用鹽（諸如非索非那定鹽酸鹽），并且還涉及由所述 組合物制備的固體單元，優(yōu)選為片劑。本發(fā)明還涉及制備上述固體單元的熱熔方法并且還 涉及上述固體單元的治療用途。
[0002] 非索非那定是公知的具有選擇性外周H1受體拮抗劑活性的抗組胺化合物。非索 非那定通常以具有下式（I)的非索非那定鹽酸鹽的形式用作活性成分：
[0003]
[0004] 非索非那定鹽酸鹽可借助含有效量的所述活性成分的劑量單元給藥，例如對(duì)于成 年人為60mg、120mg或180mg非索非那定鹽酸鹽，或者對(duì)于兒童為30mg非索非那定鹽酸鹽。
[0005] 例如，非索非那定鹽酸鹽在市場上可以商標(biāo)AHegra賴購得。
[0006] 對(duì)于其作為藥物的用途，將非索非那定或其藥用鹽（例如鹽酸鹽）方便地調(diào)配成 口服給藥的固體單元形式。
[0007] 本申請(qǐng)中術(shù)語"固體單元"意指相當(dāng)于一劑量藥物的固體單一（即未分次）的蓋 倫形式（galenic form)。上述固體單元可口服給藥，且為例如片劑、丸劑、糖錠劑（也稱為 "糖包衣片劑"）、咀嚼膠（chewing gum)、錠劑、膠囊或凝膠膠囊。具體地，粉劑和顆粒劑并 非用于本申請(qǐng)的固體單元。優(yōu)選地，上述固體單元為片劑。本發(fā)明的片劑可任選地被包衣。 術(shù)語"包衣"意指任何旨在將至少一層沉積于片劑上的處理。作為包衣的具體實(shí)例，可提及 薄膜包衣或糖包衣。
[0008]目前，非索非那定鹽酸鹽片劑的制備涉及非索非那定鹽酸鹽的濕法制粒步驟。美 國專利US 6113942描述了該方法。加入壓縮這些細(xì)粒（grain)所需的賦形劑得到600mg/ 單元的最終重量。
[0009] 非索非那定鹽酸鹽的特征是限制其在固體單元中增加濃度的可能性的因素之一。 市場上的非索非那定鹽酸鹽片劑相對(duì)于所述片劑的總重量包含最多30重量％的非索非那 定鹽酸鹽。
[0010] 此外，在制備蓋倫形式期間，濕法制粒產(chǎn)生令人不滿的粉塵排放水平，粉塵排放在 此方法中必要的干燥階段之后。
[0011] 出乎意料的是，申請(qǐng)人已經(jīng)確定可制備具有高含量非索非那定和/或其至少一種 藥用鹽（諸如非索非那定鹽酸鹽）的藥物組合物，這使得可形成可口服給藥固體單元。此 種增加固體單元中非索非那定和/或其至少一種藥用鹽（諸如非索非那定鹽酸鹽）含量的 能力使得相對(duì)于目前市場上的蓋倫形式可減少所述固體單元（有利地為片劑）的大小。也 已開發(fā)出用于制備具有使得活性成分濃度增加的優(yōu)點(diǎn)的一種或多種固體單元的熱熔方法。
[0012] 此外，該經(jīng)由熱熔制粒的方法具有克服在經(jīng)由濕法制粒的方法中通常遇到的問題 的優(yōu)點(diǎn)。事實(shí)上，與使用常規(guī)方法相比，該方法使得可顯著減少蓋倫形式中的水含量，由此 可避免干燥步驟。消除該干燥步驟不僅使得可簡化該方法，還尤其使得可減少能量消耗。這 可節(jié)省時(shí)間并降低成本。
[0013] 此外，這使得可獲得基于富含非索非那定和/或其至少一種藥用鹽（諸如非索非 那定鹽酸鹽）的組合物的細(xì)粒。此外，在獲得這些細(xì)粒后可直接進(jìn)行壓縮，其容許實(shí)施用于 工業(yè)制備固體單元（具體為片劑）的連續(xù)方法，從而使得在工業(yè)生產(chǎn)水平上節(jié)約時(shí)間和成 本。
[0014] 減小固體單元（如蓋倫形式）的大小具有若干優(yōu)點(diǎn)：
[0015]-其使得可顯著改善患者的舒適度并堅(jiān)持治療；這是由于固體單元（例如，片劑） 較易為患者所攝取，
[0016]-其使得可降低工業(yè)生產(chǎn)成本，具體是借助減少賦形劑用量并減少盒子和包裝，并 因此減少運(yùn)輸托盤數(shù)量。
[0017] 本發(fā)明的主題為包含劑量為5至500mg非索非那定和/或其至少一種藥用鹽的固 體單元，其組成如下：
[0018] -45重量％至92重量％非索非那定和/或其至少一種藥用鹽以及任選地組合有至 少一種其它活性成分，
[0019] -4重量％至20重量％熱熔賦形劑或熱熔賦形劑的混合物，所述一種或多種熱熔 賦形劑的熔點(diǎn)或玻璃化轉(zhuǎn)變溫度大于或等于約35°C且小于或等于約115°C，和
[0020]-4重量％至50重量％其它賦形劑或多種其它賦形劑（或混合物），
[0021] 重量％以相對(duì)于組合物的總重量來表示，各成分的重量％的總和必須到達(dá)100%。
[0022] 應(yīng)當(dāng)注意的是，在本申請(qǐng)的上下文中，除非另有規(guī)定，否則所示數(shù)值范圍應(yīng)理解為 包括限值。
[0023] 優(yōu)選地，所述固體單元包含劑量為25至300mg非索非那定和/或其至少一種藥用 鹽，更優(yōu)選地，劑量具體為30、60、120或180mg。
[0024] 有利地，非索非那定以鹽形式，即如上文式（I)所示的非索非那定鹽酸鹽，存在于 組合物中。取決于所述鹽的水合程度，該鹽以三種不同形式存在。優(yōu)選地，所述非索非那定 鹽酸鹽呈形式I，即呈無水形式。
[0025] 優(yōu)選地，非索非那定和/或其至少一種藥用鹽（諸如非索非那定鹽酸鹽）的重 量％為65重量％至92重量％，更優(yōu)選為68重量％至92重量％，更優(yōu)選為70重量％至92 重量％。根據(jù)另一種優(yōu)選的實(shí)施方案，非索非那定和/或其至少一種藥用鹽（諸如非索非 那定鹽酸鹽）的重量％為50重量％至92重量％，更優(yōu)選55重量％至92重量％且更優(yōu)選 60重量％至92重量％。
[0026] 在本申請(qǐng)中，術(shù)語"賦形劑"涵蓋有助于藥物制備和給藥的非活性或惰性物質(zhì)。
[0027] 在本申請(qǐng)中，兩種主要類型的賦形劑有區(qū)別：用于經(jīng)由熱熔途徑形成活性成分細(xì) 粒的熱熔賦形劑和用于改善固體單元的形式或有助于實(shí)施制備固體單元方法的（一種或 多種）其它賦形劑。
[0028] 表述"4重量％至50重量％多種其它賦形劑（或混合物）"意指4%至50%的含 量為全部其它賦形劑的含量。
[0029] 表述"可與非索非那定和/或其至少一種藥用鹽組合的活性成分"更具體地涵蓋：
[0030] -解充血?jiǎng)?，諸如麻黃堿、偽麻黃堿和/或苯腎上腺素，和/或
[0031] _抗炎劑，優(yōu)選為丙酸鹽生物類的非甾體抗炎藥物（NSAIDs)，諸如萘普生 (naproxen)、布洛芬（ibuprofen)和 / 或酮洛芬（ketoprofen)。
[0032] 所述非索非那定鹽酸鹽有利地與苯腎上腺素、與偽麻黃堿或與偽麻黃堿和納普生 組合。
[0033] 優(yōu)選地，熔點(diǎn)或玻璃化轉(zhuǎn)變溫度大于或等于約35°C且小于或等于約115°C的（一 種或多種）熱熔賦形劑的重量％為4重量％至17重量％，更優(yōu)選為4重量％至15重量％ 且更優(yōu)選地為4重量％至10重量％。由于容許使用少量（一種或多種）其它賦形劑壓制 非索非那定和/或其至少一種藥用鹽而同時(shí)保持固體單元的可接受溶解度，所以該熱熔賦 形劑百分比范圍是特別有利的。因此，重要的是，用作熱熔賦形劑的（一種或多種）賦形劑 的總含量不超過20%，優(yōu)選不超過17%且更優(yōu)選不超過15%。
[0034] 此外，（一種或多種）其它賦形劑的重量％優(yōu)選為4重量％至15重量％。根據(jù)另 一優(yōu)選的實(shí)施方案，（一種或多種）其它賦形劑的重量％優(yōu)選為4重量％至35重量％且更 優(yōu)選為4重量％至30重量％。
[0035] 根據(jù)第一優(yōu)選的實(shí)施方案，所述固體單元具有下列具體組成：
[0036] -65重量％至92重量％非索非那定和/或其至少一種藥用鹽以及任選地組合有至 少一種其它活性成分，
[0037] -4重量％至20重量％熱熔賦形劑或熱熔賦形劑的混合物，所述（一種或多種）熱 熔賦形劑的熔點(diǎn)或玻璃化轉(zhuǎn)變溫度大于或等于約35°C且小于或等于約115°C，和
[0038] -4重量％至15重量％其它賦形劑或多種其它賦形劑，
[0039] 重量％以相對(duì)于組合物的總重量來表示，各成分的重量％的總和必須到達(dá)100%。
[0040] 根據(jù)第二優(yōu)選的實(shí)施方案，所述固體單元具有下列具體組成：
[0041] -68重量％至92重量％非索非那定和/或其至少一種藥用鹽以及任選地組合有至 少一種其它活性成分，
[0042] -4重量％至17重量％熱熔賦形劑或熱熔賦形劑的混合物，所述（一種或多種）熱 熔賦形劑的熔點(diǎn)或玻璃化轉(zhuǎn)變溫度大于或等于約35°C且小于或等于約115°C，和
[0043] -4重量％至15重量％其它賦形劑或多種其它賦形劑，
[0044] 重量％以相對(duì)于組合物的總重量來表示，各成分的重量％的總和必須到達(dá)100%。
[0045] 根據(jù)第三優(yōu)選的實(shí)施方案，所述固體單元具有下列具體組成：
[0046] -70重量％至92重量％非索非那定和/或其至少一種藥用鹽以及任選地組合有至 少一種其它活性成分，
[0047] -4重量％至15重量％熱熔賦形劑或熱熔賦形劑的混合物，所述（一種或多種）熱 熔賦形劑的熔點(diǎn)或玻璃化轉(zhuǎn)變溫度大于或等于約35°C且小于或等于約115°C，和
[0048] -4重量％至15重量％其它賦形劑或多種其它賦形劑，
[0049] 重量％以相對(duì)于組合物的總重量來表示，各成分的重量％的總和必須到達(dá)100%。
[0050] 根據(jù)第四優(yōu)選的實(shí)施方案，所述固體單元具有下列具體組成：
[0051] -50重量％至92重量％非索非那定和/或其至少一種藥用鹽以及任選地組合有至 少一種其它活性成分，
[0052] _4重量％至15重量％熱熔賦形劑或熱熔賦形劑的混合物，所述（一種或多種）熱 熔賦形劑的熔點(diǎn)或玻璃化轉(zhuǎn)變溫度大于或等于約35°C且小于或等于約115°C，和
[0053] -4重量％至35重