137] 在用于制備單層片劑的方法的情況下，混合步驟（i)包括非索非那定和/或其至 少一種藥用鹽和熱熔賦形劑以及任選組合的（一種或多種）活性成分。任選地，且如下文 所示，可向步驟（i)的混合物中添加一部分崩解劑，具體地為一部分超崩解劑。
[0138] 在用于制備多層片劑的方法的情況下，將非索非那定和/或其至少一種藥用鹽和 熱熔賦形劑任選地與一部分崩解劑混合。然后進(jìn)行本發(fā)明方法?？紤]到所得片劑尺寸小， 可添加材料進(jìn)行一個或多個其它壓縮步驟，從而在由本發(fā)明方法所得片劑周圍形成一個或 多個層。
[0139] 有利地，在本發(fā)明方法中，（一種或多種）其它賦形劑選自崩解劑、助流劑、潤滑劑 和/或稀釋劑?？稍谛?zhǔn)步驟（iv)和/或在均質(zhì)化步驟（v)期間添加所述（一種或多種） 其它賦形劑。
[0140] 有利地，所述崩解劑選自選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素、海藻酸、 海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、粉狀纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、預(yù) 膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、淀粉及其混合物。優(yōu)選地，所述崩解劑選自預(yù)膠化淀粉、微晶纖維 素、羧甲基淀粉鈉（優(yōu)選為A型或B型）及其混合物，更優(yōu)選地選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、 交聚維酮及其混合物。
[0141] 有利地，所述超崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮和羧甲基淀粉鈉（優(yōu) 選為A型或B型）。
[0142] 同樣地，所述助流劑選自二氧化硅（優(yōu)選為膠體二氧化硅）、三硅酸鎂、滑石及其 混合物。
[0143] 優(yōu)選地，所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、三山崳酸甘油酯、硬脂酰富馬酸鈉、硬 脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸、氫化植 物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、滑石及其混合物。更優(yōu)選地，所述潤滑劑選自硬脂酰富馬酸鈉、 硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、苯甲酸鈉、滑石及其混合物。所述潤滑劑優(yōu)選為硬脂酸鎂。
[0144] 有利地，所述稀釋劑選自乳糖、纖維素（優(yōu)選為微晶纖維素）、淀粉、預(yù)膠化淀粉、 熔點大于115°C的多元醇、蔗糖、海藻糖、磷酸鈣、碳酸鈣及其組合。
[0145] 由于本發(fā)明的目的是為了盡可能地減少固體單元的重量，所以應(yīng)當(dāng)理解的是，避 免出現(xiàn)稀釋劑。然而，可在一定程度上引入小于或等于40%含量的稀釋劑。所述稀釋劑含 量優(yōu)選等于0。
[0146] 優(yōu)選地，所述一種或多種其它賦形劑包括至少一種崩解劑，還可在步驟（i)期間 將所述至少一種崩解劑引入混合物中，這可促進(jìn)固體單元在攝取后的崩裂。有利地，所述崩 解劑以相對于所述組合物總重量的4重量％至15重量％且優(yōu)選為5重量％至12重量％的 含量引入所述組合物中。
[0147] 如上所述，該崩解劑可為簡單崩解劑或超崩解劑。
[0148] 更優(yōu)選地，所述組合物包含第二崩解劑，其為超崩解劑，以相對于所述組合物總重 量的0. 5重量％至15重量％且更優(yōu)選為0. 5重量％至12重量％的含量引入所述組合物中。
[0149] 有利地，所述組合物中（一種或多種）崩解劑的總含量為相對于所述組合物總重 量的4重量％至30重量％。
[0150] 優(yōu)選地，所述其它賦形劑為：
[0151] -至少一種崩解劑，其選自交聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或羧甲基纖維素淀 粉鈉、微晶纖維素，
[0152] _潤滑劑：硬脂酸鎂，
[0153] _助流劑：膠體二氧化硅，和/或
[0154] _稀釋劑，其選自乳糖和/或微晶纖維素。
[0155] 優(yōu)選地，所述其它賦形劑為：
[0156] -至少一種崩解劑，其選自交聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或微晶纖維素，
[0157] _潤滑劑：硬脂酸鎂，
[0158] _助流劑：膠體二氧化硅，和/或
[0159] _稀釋劑，其選自乳糖和/或微晶纖維素。
[0160] 更優(yōu)選地，所述其它賦形劑為：
[0161] -至少一種崩解劑，其選自交聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或微晶纖維素，
[0162] -潤滑劑：硬脂酸鎂，和/或
[0163] -助流劑：膠體二氧化硅。
[0164] 就熱熔賦形劑而言，可提及一水合枸櫞酸、硬脂酸、棕櫚酸、月桂酸、肉豆蔻酸、氫 化蓖麻油、氫化植物油、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇、鯨蠟醇、香草醛、非晶氯甲酚、十六烷基吡啶鑰 鹽酸鹽、山梨糖醇硬脂酸酯、山梨糖醇單棕櫚酸酯、木糖醇、右旋糖、乙基麥芽糖、丁基化羥 基茴香醚、苯扎氯銨、抗壞血酸棕櫚酸酯、山梨糖醇、無水棉籽糖、硼酸苯汞、聚乙二醇（縮 寫為 PEG)(諸如 PEG 3000、PEG 4000、PEG 6000、PEG 8000 和 PEG 20000)、聚環(huán)氧乙烷、 聚乙二醇/聚丙二醇共聚物（諸如泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙 姆407)、單硬脂酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯（例如compritol? 888AT0)、 蠟（例如巴西棕櫚蠟、微晶蠟、白蠟或黃蠟、蜂蠟）、三水合乙酸鈉、聚甲基丙烯酸酯（具體 為Eudragit? E)、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、卡波姆、聚卡波非、乙酸羥丙甲纖維素琥珀酸 酯、共聚維酮及其混合物。
[0165] 有利地，所述（一種或多種）熱熔賦形劑選自硬脂酸、棕櫚酸、氫化蓖麻油、氫化植 物油、硬脂醇、香草醛、非晶氯甲酸、十六烷基吡啶鑰鹽酸鹽、山梨糖醇單棕櫚酸酯、木糖醇、 右旋糖、乙基麥芽糖、抗壞血酸棕櫚酸酯、山梨糖醇、無水棉籽糖、硼酸苯汞、聚乙二醇（縮 寫為PEG)、聚環(huán)氧乙烷、聚乙二醇/聚丙二醇共聚物（諸如泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、 泊洛沙姆338或泊洛沙姆407)、單硬脂酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯、蠟 (例如巴西棕櫚蠟、微晶蠟、白蠟或黃蠟、蜂蠟）、三水合乙酸鈉、聚甲基丙烯酸酯（具體為 Eudragit? E)、卡波姆、聚卡波非、乙酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯及其混合物。
[0166] 優(yōu)選地，所述（一種或多種）熱熔賦形劑選自硬脂酸、棕櫚酸、氫化蓖麻油、木糖 醇、聚乙二醇（縮寫為PEG)(諸如PEG 4000、PEG 6000和PEG 8000)、聚環(huán)氧乙烷、聚乙二 醇/聚丙二醇共聚物（諸如泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407)、單 硬脂酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、微晶蠟、白蠟或黃蠟、蜂蠟、 聚甲基丙烯酸酯（具體為Eudmgitfi) E)及其混合物。
[0167] 更優(yōu)選地，所述（一種或多種）熱熔賦形劑選自聚乙二醇/聚丙二醇共聚物、聚乙 二醇、硬脂酸、聚環(huán)氧乙烷、棕櫚硬脂酸甘油酯及其混合物。
[0168] 應(yīng)當(dāng)注意的是，在所述方法的上下文中，某些其它賦形劑（諸如潤滑劑）也可用作 熱熔賦形劑。然而，這兩類賦形劑在方法的上下文中為完全可識別的，應(yīng)為用作熱熔賦形劑 的賦形劑在該方法中將呈軟化或熔化形式，而用作其它賦形劑（例如用作潤滑劑）的相同 賦形劑將呈粉末形式。
[0169] 有利地，所述（一種或多種）熱熔賦形劑在100 °C且0? Is 1剪切力粘度小于 3000mPa. s，優(yōu)選小于2000mPa. s或更優(yōu)選地小于lOOOmPa. s。
[0170] 粘度的測量方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的測量方法。在本申請中，其使用（Anton Paar型）流變儀進(jìn)行。對于本發(fā)明的測量，在測量之前使熱熔賦形劑達(dá)到所需工作溫度，即 l〇〇°C。隨后將其引入恒溫控制在所需工作溫度的圓柱體容器中，從而在其中經(jīng)受借助同軸 組件施加的剪切坡度（0.1 s 1至100s 4。
[0171] 優(yōu)選地，所述（一種或多種）熱熔賦形劑為水溶性的。
[0172] 根據(jù)一個有利的實施方案，非索非那定和/或其至少一種藥用鹽（諸如非索非那 定鹽酸鹽）與（一種或多種）熱熔賦形劑的比例為3. 5至15,優(yōu)選為5至12,更優(yōu)選為8 至10,或者根據(jù)另一優(yōu)選實施方案為7至10。
[0173] 優(yōu)選地，熔點或玻璃化轉(zhuǎn)變溫度大于或等于約35°C且小于或等于約115°C的（一 種或多種）熱熔賦形劑的重量％為4重量％至17重量％，更優(yōu)選為4重量％至15重量。因 此，重要的是，用作熱熔賦形劑的（一種或多種）賦形劑的總含量不超過20%，優(yōu)選不超過 17 %且更優(yōu)選不超過15%。
[0174] 根據(jù)優(yōu)選的實施方案，借助本發(fā)明方法制備的固體單元具有上文針對固體單元所 提及的具體組合物。
[0175] 本發(fā)明方法的目的具體是用于制備重量低于目前可得到的蓋倫形式的固體單元。 借助本發(fā)明方法得到的固體單元的重量和溶解特性如上文針對本發(fā)明固體單元所述。 實施例：
[0176] 下列實施例描述了本發(fā)明固體單元的制備。該實施例并非限制，而僅僅用于說明 本發(fā)明。
[0177] 除非另有說明，否則下文化合物的百分比以相對于組合物或適當(dāng)時包含它們的固 體單元的總重量的重量比表示。
[0178] 1.本發(fā)明的片劑的組合物
[0179] 舉例而言，下列表1中以說明方式顯示四種使用PEG 6000作為熱熔賦形劑且僅包 含非索非那定鹽酸鹽作為活性成分的本發(fā)明藥物組合物1A至1D。
[0180] 所述表中顯示這些組合物的成分的性質(zhì)，所述成分的含量以成分相對于組合物/ 固體單元的總重量的％重量為單位表示。
[0181]表 1
[0182]
[0183] 所述組合物包含"外部"相和"內(nèi)部"相。內(nèi)部相的成分用于制備包含非索非那定 鹽酸鹽的細(xì)粒。外部相的成分為其它賦形劑，其可例如改善制劑的可加工性。
[0184] 組合物1A至1D中非索非那定鹽酸鹽與熱熔賦形劑的比例分別等于9、9、8. 5和9。
[0185] 2.包含各種熱熔賦形劑的本發(fā)明內(nèi)部相的組合物
[0186] 使用非索非那定鹽酸