水分散性非晶質(zhì)粒子及其制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及粒徑為10nm～990nm、PDI為0.01～0.5的球形的水分散性非晶質(zhì)粒子及其制備方法，所述非晶質(zhì)粒子含有分子量為50～1500的有機(jī)化合物。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
水分散性非晶質(zhì)粒子及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明涉及水分散性非晶質(zhì)粒子及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 亞微米大小的粒子在藥品制造領(lǐng)域、印刷技術(shù)領(lǐng)域和有機(jī)電子器件領(lǐng)域等中具有 廣泛的可應(yīng)用性。
[0003] 亞微米大小的無(wú)機(jī)粒子、半導(dǎo)體粒子和聚合物粒子能夠容易地制備，已經(jīng)被廣泛 地研究(非專(zhuān)利文獻(xiàn)1~3)。
[0004] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0005] 非專(zhuān)利文獻(xiàn)
[0006] 非專(zhuān)利文獻(xiàn)l:Xu，L.G.等人，Chem Soc.Rev.2013,42,3114
[0007] 非專(zhuān)利文獻(xiàn) 2:Sakaino，H.等人，J.Am.Chem.Soc.2012，134，15684
[0008] 非專(zhuān)利文獻(xiàn) 3 :Kuehne，A · J · C ·等人，Nat · Commun · 2012，3，1088

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 發(fā)明要解決的課題
[0010] 但是，含有低分子有機(jī)化合物作為構(gòu)成成分的亞微米大小的球形非晶質(zhì)粒子的制 備，在實(shí)際中還沒(méi)有例子被報(bào)道。
[0011] 因此，本發(fā)明的課題是提供含有低分子有機(jī)化合物的亞微米大小的球形非晶質(zhì)粒 子及其制備方法。
[0012] 解決課題的手段
[0013] 本發(fā)明人等鑒于上述課題，進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過(guò)將溶解有有機(jī)化合物 的有機(jī)溶液和水中的一方液體引入另一方液體來(lái)混合有機(jī)溶液和水，能夠再現(xiàn)性良好地制 備含有有機(jī)化合物的亞微米大小的球形非晶質(zhì)粒子，至此完成了本發(fā)明。
[0014] 即，本發(fā)明具有以下實(shí)施方案。
[0015] [1]非晶質(zhì)粒子，其是粒徑為10nm~990nm、PDI為0.01~0.5的球形的水分散性非 晶質(zhì)粒子，其含有分子量50~1500的有機(jī)化合物。
[0016] [2]上述[1]所述的非晶質(zhì)粒子，其中，上述有機(jī)化合物的logP為2.0以上。
[0017] [3]上述[1]或[2]所述的非晶質(zhì)粒子，上述有機(jī)化合物在水中的溶解度在25°C時(shí) 為0.3mg/mL以下。
[0018] [4]上述[1]~[3]任一項(xiàng)所述的非晶質(zhì)粒子，其中，上述有機(jī)化合物選自福莫特 羅、蘭索拉唑、膽固醇、辛伐他汀和替米沙坦、及它們的藥學(xué)上可接受的鹽、以及它們的溶劑 合物。
[0019] [5]上述[1]~[4]任一項(xiàng)所述的非晶質(zhì)粒子，其為干燥體。
[0020] [6]上述[1]~[5]任一項(xiàng)所述的非晶質(zhì)粒子的制備方法，包括以下的步驟：
[0021 ] (1)在水混和性有機(jī)溶劑中溶解有機(jī)化合物，制備有機(jī)溶液；
[0022] (2)將上述有機(jī)溶液和水中的一方液體引入另一方液體來(lái)混合上述有機(jī)溶液和 水，制備上述非晶質(zhì)粒子的分散液。
[0023] [7]上述[6]所述的方法，其中，上述(1)制備的有機(jī)溶液中的有機(jī)化合物的濃度為 0 · ΙμΜ~1000mM〇
[0024] [8]上述[6]或[7]所述的方法，其中，上述(2)中的有機(jī)溶液和水的混合通過(guò)一邊 攪拌水一邊將上述有機(jī)溶液注入到水中來(lái)進(jìn)行。
[0025] [9]上述[8]所述的方法，其中，上述有機(jī)溶液的注入速度相對(duì)于X mL水為0.01X mL/分鐘~10X mL/分鐘。
[0026] [10]上述[6]或[7]所述的方法，其中，上述(2)中的有機(jī)溶液和水的混合通過(guò)一邊 攪拌上述有機(jī)溶液一邊將水注入到上述有機(jī)溶液中來(lái)進(jìn)行。
[0027] [ 11 ]上述[10]所述的方法，其中，水的注入速度相對(duì)于Y mL的有機(jī)溶液為0.01Y mL/分鐘~10Y mL/分鐘。
[0028] [12]上述[6]或[7]所述的方法，其中，上述(2)中的有機(jī)溶液和水的混合通過(guò)一邊 使上述有機(jī)溶液和水流動(dòng)、一邊使兩者接觸來(lái)進(jìn)行。
[0029] [13]上述[12]所述的方法，其中，上述(2)中的有機(jī)溶液和水的混合使用微型反應(yīng) 器進(jìn)行。
[0030] [14]上述[6]~[13]任一項(xiàng)所述的方法，其還包括在1~60°C攪拌上述(2)中制備 的非晶質(zhì)粒子的分散液，由此增大上述非晶質(zhì)粒子的粒徑。
[0031] [15]上述[6]~[14]任一項(xiàng)所述的方法，其還包括蒸餾除去上述(2)中制備的非晶 質(zhì)粒子的分散液中的有機(jī)溶劑，制備上述非晶質(zhì)粒子的水分散液。
[0032] [16]上述[6]~[15]任一項(xiàng)所述的方法，其還包括從非晶質(zhì)粒子的分散液制備上 述非晶質(zhì)粒子的干燥體。
[0033]發(fā)明效果
[0034]根據(jù)本發(fā)明的方法，可以簡(jiǎn)便且再現(xiàn)性良好地制備含有低分子有機(jī)化合物的亞微 米大小的球形非晶質(zhì)粒子。得到的粒子可廣泛應(yīng)用于藥品制造領(lǐng)域、印刷領(lǐng)域和有機(jī)電子 器件領(lǐng)域等中。
[0035]特別是在醫(yī)藥領(lǐng)域中，本發(fā)明的非晶質(zhì)粒子能夠在以下方面發(fā)揮優(yōu)異的效果。 [0036] (1)溶解性的提高效果
[0037]近年來(lái)，為了提高活性，藥品的活性成分趨向于結(jié)構(gòu)復(fù)雜化、脂溶性增高，其結(jié)果， 往往使得在水中的溶解性成為課題。由于本發(fā)明的粒子為非晶質(zhì)粒子，因此與相同化合物 的結(jié)晶粒子相比，可以提尚溶解性。
[0038] (2)作為亞微米大小所產(chǎn)生的效果
[0039] 本發(fā)明非晶質(zhì)粒子的粒徑小，因此能夠有助于改善活性成分的溶解性。另外，本發(fā) 明的非晶質(zhì)粒子能夠有效地用作吸入制劑。若舉出具體例，認(rèn)為可應(yīng)用于干燥粉末吸入制 劑(其是支氣管哮喘治療藥等所用的給藥方式）。為了發(fā)揮該制劑的藥效，有必要將活性成 分縮小至能夠到達(dá)肺深部的程度。作為將活性成分微細(xì)化的方法，通常使用錘式粉碎機(jī)或 氣流粉碎機(jī)等的粉碎，但該方法的微細(xì)化有限。本發(fā)明的非晶質(zhì)粒子能夠成為理想的吸入 制劑。
[0040] (3)作為球形粒子所產(chǎn)生的效果
[0041]從制造步驟的操作性的觀點(diǎn)考慮，活性成分的粒子形狀期望為均質(zhì)的球形，但難 以得到這樣的粒子。另外，作為應(yīng)對(duì)活性成分的苦味的苦味掩蔽技術(shù)、以及不通過(guò)胃而通過(guò) 腸來(lái)溶解和吸收的腸溶包衣技術(shù)等技術(shù)在制劑化中廣泛使用。此時(shí)，作為包衣粒子的粒子 形狀，期望盡量不為針狀、板狀，而是為均質(zhì)的球形。均質(zhì)的球形粒子與針狀粒子和板狀粒 子相比，比表面積小，能夠以少量的掩蔽基材均勾地包衣，從而可以提尚制劑本身的品質(zhì)和 生產(chǎn)率兩者。進(jìn)而，從壓片阻礙對(duì)策的觀點(diǎn)考慮，通過(guò)將活性成分設(shè)定為球形，可以減小比 表面積、抑制壓片時(shí)對(duì)杵表面的附著，由此可以抑制壓片阻礙的風(fēng)險(xiǎn)。由于本發(fā)明的非晶質(zhì) 粒子為球形，可期待如上所述的效果。
【附圖說(shuō)明】
[0042][圖1]示出在氧化銦錫(ΙΤ0)上旋轉(zhuǎn)涂布實(shí)施例1得到的非晶質(zhì)粒子的水分散液而 得到的物質(zhì)的掃描電子顯微鏡(SEM)圖像。
[0043][圖2]示出在氧化銦錫(ΙΤ0)上旋轉(zhuǎn)涂布實(shí)施例2得到的非晶質(zhì)粒子的水分散液而 得到的物質(zhì)的SEM圖像。
[0044][圖3 ]示出伴隨THF溶液濃度的變化的非晶質(zhì)粒子的粒徑的變化。
[0045][圖4]示出依賴(lài)于向水中注入PhH的THF溶液時(shí)的注入速度的變化的、非晶質(zhì)粒子 的粒徑的變化。
[0046] [圖5]示出分散液中的非晶質(zhì)粒子的粒徑的經(jīng)時(shí)變化。
[0047] [圖6]示出實(shí)施例9得到的非晶質(zhì)粒子的水分散液的通過(guò)動(dòng)態(tài)光散射(DLS)法的分 析結(jié)果。
[0048] [圖7]示出實(shí)施例9得到的非晶質(zhì)粒子的冷凍干燥體的SEM圖像。
[0049][圖8]示出實(shí)施例9得到的非晶質(zhì)粒子的冷凍干燥體的粉末X射線(xiàn)衍射結(jié)果。
[0050][圖9]示出在氧化銦錫（ΙΤ0)上旋轉(zhuǎn)涂布實(shí)施例10得到的非晶質(zhì)粒子的水分散液 而得到的物質(zhì)的SEM圖像。
[0051 ][圖10 ]示出實(shí)施例10得到的非晶質(zhì)粒子的冷凍干燥體的SEM圖像。
[0052][圖11]示出實(shí)施例10得到的非晶質(zhì)粒子的冷凍干燥體的粉末X射線(xiàn)衍射結(jié)果。 [0053][圖12]示出實(shí)施例11得到的非晶質(zhì)粒子的分散液的通過(guò)DLS法的分析結(jié)果。
[0054] [圖13 ]示出實(shí)施例11得到的非晶質(zhì)粒子的冷凍干燥體的SEM圖像。
[0055] [圖14]示出實(shí)施例12得到的非晶質(zhì)粒子的分散液的通過(guò)DLS法的分析結(jié)果。
[0056][圖15 ]示出實(shí)施例12得到的非晶質(zhì)粒子的冷凍干燥體的SEM圖像。
[0057][圖16]示出實(shí)施例12得到的非晶質(zhì)粒子的冷凍干燥體的粉末X射線(xiàn)衍射結(jié)果。 [0058][圖17]示出實(shí)施例13得到的非晶質(zhì)粒子的分散液的通過(guò)DLS法的分析結(jié)果。
[0059][圖18 ]示出實(shí)施例13得到的非晶質(zhì)粒子的冷凍干燥體的SEM圖像。
[0060][圖19]示出實(shí)施例13得到的非晶質(zhì)粒子的冷凍干燥體的粉末X射線(xiàn)衍射結(jié)果。
[00611 [圖20]是實(shí)施例1的反應(yīng)的模式圖。
[0062][圖21]是實(shí)施例11的反應(yīng)裝置的模式圖。示出具備2個(gè)液體供給流路和該2個(gè)液體 供給流路合流的合流流路的Y字型微型反應(yīng)器。
【具體實(shí)施方式】
[0063] 本發(fā)明的一個(gè)方式是粒徑為lOnm~990nm、roi為0.01~0.5的球形的水分散性非 晶質(zhì)粒子，其含有分子量50~1500的有機(jī)化合物。以下將該非晶質(zhì)粒子也稱(chēng)為"本發(fā)明的非 晶質(zhì)粒子"。
[0064]本說(shuō)明書(shū)中，"亞微米"是指lnm以上且小于Ιμπι。本說(shuō)明書(shū)中，具有亞微米大小的粒 徑的粒子也稱(chēng)為"亞微米粒子(Submicron Particles)"或"SMP"。另外，以下，本發(fā)明的非晶 質(zhì)粒子也稱(chēng)為"本發(fā)明的SMP"。
[0065] 本說(shuō)明書(shū)中，"非晶質(zhì)粒子"是非結(jié)晶狀態(tài)的無(wú)定形的粒子。是否為非晶質(zhì)粒子例 如通過(guò)如下方法確定:在粉末X射線(xiàn)衍射中不顯示衍射峰、或者通過(guò)掃描電子顯微鏡觀察、 或通過(guò)使用透射電子顯微鏡的有限視野電子衍射，沒(méi)有特殊限定。
[0066] 本說(shuō)明書(shū)中，"粒徑"是平均粒徑，作為使用動(dòng)態(tài)光散射（Dynami c Light Scattering :DLS)法測(cè)定的粒徑(z平均)來(lái)定義。由此測(cè)定的粒徑也稱(chēng)為流體力學(xué)直徑。
[0067] 本發(fā)明的非晶質(zhì)粒子的粒徑為10nm~990nm，優(yōu)選為30nm~500nm。
[0068] 本說(shuō)明書(shū)中，"多分散指數(shù)(Polydispersity Index:PDI)"是指用于評(píng)價(jià)粒徑分布 的寬度的指數(shù)，為〇至1的范圍。"〇"值表示沒(méi)有粒徑分布的理想的混懸液。將具有〇. 1以下的 PDI值的分布稱(chēng)為單分散，另一方面，具有0.1至0.3之間的值的分散體被認(rèn)為具有狹窄的粒 徑分布。具有大于0.5的PDI的分散體被認(rèn)為是多分散性的。多分散指數(shù)由使用動(dòng)態(tài)光散射 (Dynamic Light Scattering:DLS)法得到的值計(jì)算。
[0069] 本發(fā)明的非晶質(zhì)粒子的多分散指數(shù)(Polydispersity Index :Η)Ι)為0 · 01~0 · 5， 優(yōu)選為0.01~0.2。
[0070] 本發(fā)明的非晶質(zhì)粒子含有分子量50~1500、優(yōu)選分子量200~800的有機(jī)化合物， 或者基本上由該有機(jī)化合物組成，或者由該有機(jī)化合物組成。予以說(shuō)明，當(dāng)本發(fā)明的非晶質(zhì) 粒子由該有機(jī)化合物組成時(shí)，例如在本發(fā)明非晶質(zhì)粒子的制備時(shí)可混入的雜質(zhì)也可以包含 在該非晶質(zhì)粒子中。
[0071] 作為本發(fā)明非晶質(zhì)粒子的構(gòu)成成分的有機(jī)化合物可以為游離形式（即，不與其他 化合物形成復(fù)合物的形態(tài)）、其鹽（當(dāng)游離化合物為生物功能物質(zhì)或藥物時(shí)，優(yōu)選為其藥學(xué) 上可接受的鹽）、或者它們的溶劑合物的任一種形態(tài)，或者也可以為它們的混合物。
[0072] 本說(shuō)明書(shū)中，"鹽"沒(méi)有特殊限定，例如可舉出與硫酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸等 無(wú)機(jī)酸的鹽，與乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、富馬酸、馬來(lái)酸、檸檬酸、苯磺酸、甲磺酸、對(duì)甲苯 磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、乙磺酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基乙酸、蘋(píng)果酸、丙二酸、扁 桃酸、半乳糖二酸、萘-2-磺酸等有機(jī)酸的鹽，與鋰離子、鈉離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子、鋅 離子、鋁離子等1種或多種金屬離子的鹽、與氨、精氨酸、賴(lài)氨酸、哌嗪、膽堿、二乙胺、4-苯基 環(huán)己胺、2-氨基乙醇、芐星(benzathine)等胺的鹽。本說(shuō)明書(shū)中，"藥學(xué)上可接受的鹽"是指 藥學(xué)上可接受的、且具有期望的藥理學(xué)活性的、游離化合物的鹽。只要滿(mǎn)足這樣的條件，藥 學(xué)上可接受的鹽例如可以為上述的任一種鹽。
[0073] 本說(shuō)明書(shū)中，"溶劑合物"是指游離化合物或鹽化合物與1種或多種溶劑分子的分 子復(fù)合物。作為溶劑合物，沒(méi)有特殊限定，例如可舉出水合物、醇溶劑合物(例如，甲醇溶劑 合物、乙醇溶劑合物、丙醇溶劑合物、異丙醇溶劑合物)等。
[0074] 本發(fā)明的非晶質(zhì)粒子為球形。本說(shuō)明書(shū)中，"球形"是指平均球形度通常顯示為 0.80以上，優(yōu)選為0.85以上，更優(yōu)選0.90以上，特別優(yōu)選為0.95以上。在此，"球形度"是表示 粒子的球形程度的指標(biāo)之一，將圓球時(shí)的球形度設(shè)定為1.0,球形度越接近于1.0,粒子的形 狀越近似于圓球。作為具體的計(jì)測(cè)方法，拍攝粒子的二維圖像，進(jìn)行圖像分析處理，計(jì)算出 粒子的周度L和面積S，然后將用(i>=43iXS/L 2表示的Φ作為球形度來(lái)計(jì)算。例如，使用電子 顯微鏡拍攝粒子圖像，然后使用圖像分析軟件(例如WinROOF(三谷商事株式會(huì)社））進(jìn)行圖 像分析處理，由此可以計(jì)算出球形度。本說(shuō)明書(shū)中的"平均球形度"是對(duì)從樣品中隨機(jī)選出 的100個(gè)粒子求出球形度，將其平均值作為平均球形度。
[0075] 本發(fā)明的非晶質(zhì)粒子是水分散性的。本說(shuō)明書(shū)中，"水分散性"是指化合物在常溫 的水中形成乳液、微乳或混懸液。
[0076] 本說(shuō)明書(shū)中，分配系數(shù)"logP"是指：向1-辛醇和水的混合溶液中添加目標(biāo)物質(zhì)，將 系統(tǒng)達(dá)到平衡時(shí)的1-辛醇層和水層中的該目標(biāo)物質(zhì)的濃度比用常用對(duì)數(shù)表示，是表示物質(zhì) 的疏水性的通用參數(shù)。1 〇gP值高的化合物顯示更高的疏水性。另一方面，1 〇gP值低的化合物 顯示更高的親水性。予以說(shuō)明，本說(shuō)明書(shū)中的有機(jī)化合物的10gP是公知文獻(xiàn)中記載的實(shí)測(cè) 值，關(guān)于富勒稀衍生物和多環(huán)芳族經(jīng)的1?^?，則是使用4〇)/〇1611131^1:〇1114.01版(4(1￥311〇6(1 Chemistry Development，Inc ·)計(jì)算的計(jì)算值。
[0077] 本發(fā)明的非晶質(zhì)粒子中使用的有機(jī)化合物沒(méi)有特殊限定，優(yōu)選具有一定程度的疏 水性的有機(jī)化合物。例如，10gP優(yōu)選為2.0以上，更優(yōu)選為4.0以上。
[0078] 本發(fā)明的非晶質(zhì)粒子中使用的有機(jī)化合物相對(duì)于水的溶解度優(yōu)選在25°C下為 0.3mg/mL以下。
[0079] 本發(fā)明中使用的有機(jī)化合物沒(méi)有特殊限定，例如為以下的化合物。
[0080] (1)以下所示的08!1、0??卩、？〇6181、？〇7181、？〇8_、？沾、51]\^卩2、卩1!1等富勒烯衍生 物。
[0081] [化1]
[0082]
[0083] (2)并五苯、芘、芘羧酸(PyCOOH)等多環(huán)芳族烴。
[0084] [化2]
[0085]
[0086] (3)椎吳狩羅、三系揑唑、膽回脬、羊伐他Y」、苜術(shù)沙坦等化甘物、現(xiàn)它們的藥學(xué)上 可接受的鹽(例如福莫特羅富馬酸鹽）、或它們的溶劑合物(例如水合物或醇溶劑合物）。
[0087] [化3]
[0088]
[0089] 本發(fā)明的非晶質(zhì)粒子可以作為水和有機(jī)溶劑的混合液中的分散體存在，或者可以 作為水分散體存在。或者也可以作為干燥體(例如冷凍干燥體)存在。
[0090] 本發(fā)明的一個(gè)方式涉及本發(fā)明非晶質(zhì)粒子的制備方法，包括以下的步驟：
[0091 ] (1)在水混和性有機(jī)溶劑中溶解有機(jī)化合物，制備有機(jī)溶液；
[0092] (2)將上述有機(jī)溶液和水中的一方液體引入另一方液體來(lái)混合上述有機(jī)溶液和 水，制備上述非晶質(zhì)粒子的分散液。在此，以下將該制備方法也稱(chēng)為"本發(fā)明的方法"。
[0093] 在本發(fā)明方法的第一步驟中，在水混和性有機(jī)溶劑中溶解有機(jī)化合物，制備有機(jī) 化合物的有機(jī)溶液。該有機(jī)溶劑只要為水混和性，就沒(méi)有特殊限定，例如為低級(jí)醇類(lèi)(直鏈 或支鏈的碳數(shù)1~6的1元、2元或3元醇，例如為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁 醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、二甘醇、二甘醇單乙醚）、四氫呋喃、丙酮、N，N_二甲基甲酰胺、 二甲亞砜、或它們的混合溶劑。優(yōu)選其沸點(diǎn)比水低的有機(jī)溶劑，更優(yōu)選甲醇和四氫呋喃。有 機(jī)溶液中的有機(jī)化合物濃度沒(méi)有特殊限定，優(yōu)選為Ο.ΙμΜ~100mM，更優(yōu)選為O.lmM~100mM， 特別優(yōu)選為ImM~1 OmM。本步驟中使用的有機(jī)化合物也可以為構(gòu)成本發(fā)明方法制備的非晶 質(zhì)粒子的有機(jī)化合物的溶劑合物(例如水合物或醇溶劑合物）。
[0094] 在本發(fā)明方法的第二步驟中，混合有機(jī)化合物的有機(jī)溶液和水，制備非晶質(zhì)粒子 的分散液?；旌喜襟E通過(guò)將上述有機(jī)溶液和水中的一方液體引入另一方液體來(lái)進(jìn)行。
[0095] 上述混合步驟中的"引入"是最終將有機(jī)溶液和水混合的混合步驟的起始階段。本 說(shuō)明書(shū)中，將有機(jī)溶液和水中的一方液體引入另一方液中的情況特別地稱(chēng)為"注入"。"弓丨 入"也包括將一方液體與另一方液體在它們的界面接觸以混合有機(jī)溶液和水的情況。予以 說(shuō)明，"引入"不包括將有機(jī)溶液和水中的一方液體滴落到另一方液體的液面上的情況。
[0096] 在將有機(jī)溶液和水中的一方液體引入另一方液體的情況下，優(yōu)選一邊使另一方液 體流動(dòng)一邊進(jìn)行?；蛘?，也優(yōu)選一邊使兩者液體流動(dòng)一邊進(jìn)行。在此，"流動(dòng)"是指例如可以 通過(guò)在反應(yīng)容器中攪拌液體來(lái)使之流動(dòng)，或者可以通過(guò)向反應(yīng)管中輸送液體來(lái)使之流動(dòng)。
[0097] 本發(fā)明方法中使用的水的pH只要不損害作為底物的有機(jī)化合物的穩(wěn)定性，可以為 酸性、中性和堿性的任一種。
[0098] 本發(fā)明方法中使用的有機(jī)溶液與水的體積比（有機(jī)溶液:水)沒(méi)有特殊限定，優(yōu)選 為1:1~1:100,更優(yōu)選為1:2~1:10。
[0099] 上述混合步驟中的混合溫度可在所用溶劑的凝固點(diǎn)至沸點(diǎn)的范圍內(nèi)任意確定，優(yōu) 選為1~40°C，更優(yōu)選為15~30°C。
[0100] 上述混合步驟的一實(shí)施方式通過(guò)一邊攪拌水一邊將有機(jī)溶液注入到水中來(lái)進(jìn)行。 注入方法沒(méi)有特殊限定，例如通過(guò)使用注射器將注射針的針尖設(shè)置于溶液中來(lái)進(jìn)行。有機(jī) 溶液的注入速度優(yōu)選保持恒定。更優(yōu)選有機(jī)溶液以恒定的注入速度一次性注入。有機(jī)溶液 的注入速度相對(duì)于X mL水，優(yōu)選為0.01X~10X mL/分鐘，更優(yōu)選為0.1X~5X mL/分鐘。在 此，X的范圍沒(méi)有特殊限定，優(yōu)選為1.0彡X彡4.0\106。攪拌速度優(yōu)選為100印111~1000印111， 更優(yōu)選為300rpm~500rpm。
[0101] 上述混合步驟的另一實(shí)施方式通過(guò)一邊攪拌有機(jī)溶液一邊將水注入到有機(jī)溶液 中來(lái)進(jìn)行。注入方法沒(méi)有特殊限定，例如通過(guò)使用注射器將注射針的針尖設(shè)置于有機(jī)溶液 中來(lái)進(jìn)行。水的注入速度優(yōu)選保持恒定。更優(yōu)選水以恒定的注入速度一次性注入。水的注入 速度相對(duì)于Y mL有機(jī)溶液，優(yōu)選為0.01Y~10Y mL/分鐘，更優(yōu)選為0.1Y~5Y mL/分鐘。在 此，Y的范圍沒(méi)有特殊限定，優(yōu)選為1.0彡Y彡1.0X106。攪拌速度優(yōu)選為lOOrpm~lOOOrpm， 更優(yōu)選為300rpm~500rpm。
[0102] 上述混合步驟的另一實(shí)施方式通過(guò)一邊使有機(jī)溶液和水流動(dòng)，一邊使兩者在它們 的界面接觸來(lái)進(jìn)行。此時(shí)，有機(jī)溶液和水優(yōu)選形成層流。在此，層流是指雷諾數(shù)一般為2300 以下的層狀的流動(dòng)。本實(shí)施方式優(yōu)選使用微型反應(yīng)器進(jìn)行。
[0103] 在此，微型反應(yīng)器(micro flow reactor)被定義為:通常具有等價(jià)直徑為數(shù)mm以 下、優(yōu)選小于ΙΟΟΟμπι的微小流路(微通道），在其微小流路內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)的裝置。等價(jià)直徑是指 以流路截面為圓形換算時(shí)的直徑。在微小流路為微尺度的微型反應(yīng)器的世界中，尺寸和流 速均小，成為層流狀態(tài)的流動(dòng)。一邊使進(jìn)行反應(yīng)的流體之間在流路內(nèi)成為層流狀態(tài)而流動(dòng)， 一邊僅在自發(fā)擴(kuò)散的分子間進(jìn)行反應(yīng)。
[0104] 在微型反應(yīng)器中，不僅不具有特殊的混合設(shè)備而僅通過(guò)分子的自發(fā)舉動(dòng)進(jìn)行擴(kuò)散 來(lái)混合，而且使用小型流動(dòng)反應(yīng)器、或靜態(tài)微混合器在穩(wěn)態(tài)下實(shí)施反應(yīng)。在此，靜態(tài)微混合 器是指例如以W096/30113號(hào)中記載的那樣的、具有用于混合的微細(xì)流路的混合器所代表的 裝置，或者"《Microreactors》，第3章，W. EhrfelcUV. Hesse 1，H. Lowe著，Wiley-VCH 社刊"中 所述的混合設(shè)備。
[0105] 本發(fā)明中使用的微型反應(yīng)器本身可以使用選自已知的微型反應(yīng)器、市售的微型反 應(yīng)器、用于目標(biāo)反應(yīng)的新設(shè)計(jì)制作的微型反應(yīng)器中的微型反應(yīng)器。作為市售的微型反應(yīng)器， 例如可舉出具有交叉通道結(jié)構(gòu)體的微型反應(yīng)器、Institut fur Mikrotechnik Mainz(IMM) 公司制單個(gè)混合器和履帶式混合器(caterpillar mixer) ;Mikroglas Chemtech公司制玻 璃微反應(yīng)器;CPC系統(tǒng)公司制Cytos; YMC公司制KeyChem混合器；山武社制YM-1、YM-2型混合 器；島津GLC社制Mixing Tee和Tee(T字型連接器，Y字型連接器）；Microchemical Technology公司制IMT芯片反應(yīng)器；東麗工程公司開(kāi)發(fā)的Micro High Mixer混合器；中心碰 撞型混合器(K-M型)等，均可用于本發(fā)明。
[0106] 使用Y字型微型反應(yīng)器進(jìn)行上述混合步驟的一例如圖21所示。能夠從液體供給流 路la和lb通過(guò)將要混合的液體。在合流流路2中雙方液體的層流在它們的界面接觸而合流， 通過(guò)分子擴(kuò)散最終混合。
[0107] 使用微型反應(yīng)器進(jìn)行上述混合步驟時(shí)，有機(jī)溶液和水的輸送速度可任意確定，只 要不超過(guò)所使用的實(shí)驗(yàn)裝置的性能。另外，它們各自可以相同或不同。有機(jī)溶液和水的輸送 速度是各自相同或不同的速度，優(yōu)選為〇.〇1~50mL/分鐘。
[0108] 本發(fā)明的方法中，將制備的非晶質(zhì)粒子的有機(jī)溶劑/水分散液在1~60°C攪拌，隨 時(shí)間經(jīng)過(guò)，非晶質(zhì)粒子的粒徑增大。認(rèn)為這是因?yàn)?殘留的有機(jī)溶劑作為良溶劑，誘發(fā)來(lái)自 粒子的單體解離，由此進(jìn)行Ostwald熟化。有機(jī)溶劑可根據(jù)情況追加。分散液中含有的有機(jī) 溶劑的體積量相對(duì)于分散液全體的體積量，優(yōu)選為10%~40%。該非晶質(zhì)粒子的粒徑的增 大可通過(guò)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑來(lái)停止。這樣，可以容易地調(diào)節(jié)非晶質(zhì)粒子的粒徑。
[0109] 可以通過(guò)蒸餾除去本發(fā)明方法制備的非晶質(zhì)粒子的分散液中的有機(jī)溶劑，來(lái)制備 非晶質(zhì)粒子的水分散液。有機(jī)溶劑的蒸發(fā)除去例如通過(guò)在減壓下使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器來(lái)進(jìn)行。
[0110] 通過(guò)本發(fā)明方法制備的非晶質(zhì)粒子的分散液可以根據(jù)需要制備該非晶質(zhì)粒子的 干燥體。作為該方法，該非晶質(zhì)粒子只要能維持其非晶質(zhì)形態(tài)和球形，就沒(méi)有特殊限制，可 使用常壓或減壓的溶劑蒸餾除去、減壓干燥、冷凍干燥、旋涂法、滴落涂布(Drop cast)法等 一般使用的方法。優(yōu)選冷凍干燥。本發(fā)明方法制備的非晶質(zhì)粒子的干燥體是本發(fā)明的一個(gè) 方式，其干燥法例如如上所述。
[0111] 本發(fā)明方法制備的非晶質(zhì)粒子是非常穩(wěn)定的，例如可在水中維持它們的分散狀態(tài) 和它們的球形狀至少數(shù)月。
[0112] 另外，通過(guò)采用本發(fā)明的方法，即使是從結(jié)晶性高的有機(jī)化合物(例如，并五苯）， 也能制備非晶質(zhì)形態(tài)的有機(jī)粒子。
[0113]實(shí)施例
[0114] 參照以下所示的實(shí)施例和比較例，更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍并不限 定于這些實(shí)施例，這是毋庸置疑的。
[0115] 實(shí)施例中使用的各種試劑只要沒(méi)有特別說(shuō)明，使用市售品。作為富勒烯衍生物的 ?沾、08!1、0??卩、51]^卩2和卩1!1根據(jù)文獻(xiàn)（]\1.53￥31111^3等人，了』111.(：116111.5〇(3.，1996，118， 12850-12851 ;H. Isobe 等人，Org.Lett.，2005,7，5633_5635;T.Homma 等人， J · Am· Chem· Soc ·，2011，133，6364-6370;Η· Tanaka等人，Adv ·Mater · 2012，24，3521-3525)制 備。
[0116] 使用DLS法的測(cè)定使用激光散射裝置(Malvern公司制的Zetasizer Nano ZS)進(jìn) 行。掃描電子顯微鏡（SEM)圖像使用FEI公司制的Mage 1 lan 400L獲得。粉末X射線(xiàn)衍射使用 Rigaku公司制的SmartLab。冷凍干燥機(jī)使用EYELA公司制的FDU-1200。
[0117][實(shí)施例1]
[0118]含有PhH(富勒烯的五苯基加成物(Ph5C6QH))作為構(gòu)成成分的水分散性非晶質(zhì)粒子 的制造
[0119] 在室溫下，將PhH 28mg溶解在50mL的THF中，制備PhH的500μΜ溶液。向玻璃制平底 小瓶中裝入5mL超純水和磁力攪拌器，在400rpm的速度下攪拌。在氣密性注射器中取5mL的 THF溶液，將注射器安裝到注射栗上，以使得注射針的尖端位于溶液中央的方式設(shè)置。一邊 持續(xù)攪拌一邊用1分鐘注入1.2mL的PhH的THF溶液。停止攪拌后，將得到的溶液轉(zhuǎn)移到茄形 瓶中，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(減壓度:70T〇rr)快速地蒸餾除去THF，由此得到非晶質(zhì)粒子的水分 散液。予以說(shuō)明，該實(shí)施例的模式圖如圖20所示。
[0120]得到的水分散液加水至5mL定量，使用激光散射裝置測(cè)定的粒徑(流體力學(xué)直徑） 為d^nuPDI為0.09。將分散液旋轉(zhuǎn)涂布在氧化銦錫（ΙΤ0)上，用SEM觀察，得到圖1所示的球 形非晶質(zhì)粒子的圖像。將分散液轉(zhuǎn)移到茄形瓶中冷凍，在冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥(減壓 度：l〇Pa)，由此得到0.67mg紅色固體。通過(guò)對(duì)得到的固體進(jìn)行粉末X射線(xiàn)衍射，確認(rèn)顯示為 非晶質(zhì)性。
[0121] [實(shí)施例2]
[0122] 在實(shí)施例1中，將向超純水中注入PhH的THF溶液的操作變更為向PhH的THF溶液中 注入超純水的操作，除此以外，與實(shí)施例1同樣進(jìn)行。即，向玻璃制平底小瓶中裝入1.2mL的 PhH的THF溶液和磁力攪拌器，以400rpm的速度攪拌。在氣密性注射器中采集10mL超純水，將 注射器安裝到注射栗上，以使得注射針的尖端位于溶液中央的方式設(shè)置。一邊持續(xù)攪拌一 邊用1分鐘注入5mL超純水。
[0123] 與實(shí)施例1同樣地，測(cè)定得到的非晶質(zhì)粒子的粒徑(流體力學(xué)直徑），為96MUPDI為 0.04。另外，將得到的水分散液旋轉(zhuǎn)涂布到氧化銦錫(IT0)上，用SEM觀察，得到圖2所示的球 形非晶質(zhì)粒子的圖像。另外，通過(guò)冷凍干燥水分散液，得到固體。通過(guò)對(duì)得到的固體進(jìn)行粉 末X射線(xiàn)衍射，確認(rèn)顯示為非晶質(zhì)性。
[0124] [實(shí)施例3]
[0125] 將實(shí)施例1中的PhH的THF溶液的濃度設(shè)定為100μΜ、20μΜ、4μΜ、0.8μΜ，除此以外，與 實(shí)施例1同樣地進(jìn)行。伴隨THF溶液濃度變化的非晶質(zhì)粒子的粒徑的變化如圖3所示。確認(rèn)隨 著THF溶液濃度增大，非晶質(zhì)粒子的粒徑增大。
[0126] [實(shí)施例4]
[0127] 將實(shí)施例2中的PhH的THF溶液的濃度設(shè)定為10(^11、2(^1、4以1、0.8以1，除此以外，與 實(shí)施例2同樣地進(jìn)行。伴隨THF溶液濃度變化的非晶質(zhì)粒子的粒徑的變化如圖3所示。確認(rèn)隨 著THF溶液濃度增大，非晶質(zhì)粒子的粒徑增大。
[0128] [實(shí)施例5]
[0129] 將實(shí)施例1中的THF溶液的注入速度設(shè)定為0.5mL/分鐘、lmL/分鐘、2.5mL/分鐘、 4mL/分鐘、5mL/分鐘、10mL/分鐘，除此以外，與實(shí)施例1同樣進(jìn)行。伴隨注入速度變化的非晶 質(zhì)粒子的粒徑的變化如圖4所示。確認(rèn)隨著THF溶液濃度增大，非晶質(zhì)粒子的粒徑縮小。
[0130] [實(shí)施例6]
[0131] 代替實(shí)施例1中的PhH，使用以下表1所列的化合物，將該化合物的THF溶液的濃度 設(shè)定為?〇〇μΜ，除此以外，與實(shí)施例1同樣進(jìn)行。在任一種情況下，均能良好地制備水分散性 的球形非晶質(zhì)粒子。得到的非晶質(zhì)粒子的粒徑和ro I的值如表1所示。
[0132] [表 1]
[0133]

[0134] [實(shí)施例7]
[0135] 代替實(shí)施例2中的PhH，使用以下表2中所列的化合物，將該化合物的THF溶液的濃 度設(shè)定為?〇〇μΜ，除此以外，與實(shí)施例2同樣地進(jìn)行。在任一種情況下，均能良好地制備水分 散性非晶質(zhì)粒子。得到的非晶質(zhì)粒子的粒徑和ro I的值如表2所示。
[0136] [表 2]
[0137]
[0138] 有趣的是，即使在使用已知是容易結(jié)晶化的化合物并五苯的情況下，通過(guò)采用本 發(fā)明的方法，也可以得到非晶質(zhì)粒子。
[0139] [實(shí)施例8]
[0140] 通過(guò)追加 THF來(lái)調(diào)節(jié)水分散性非晶質(zhì)粒子的粒徑
[0141 ]向?qū)嵤├?制備的含有PhH作為構(gòu)成成分的非晶質(zhì)粒子的水分散液中，注入相對(duì)于 水的體積量為30%的THF。注入THF后，隨時(shí)間經(jīng)過(guò)，非晶質(zhì)粒子的粒徑增大（圖5)。
[0142] [實(shí)施例9]
[0143] 含有福莫特羅富馬酸鹽作為構(gòu)成成分的非晶質(zhì)粒子的制備
[0144] 將福莫特羅富馬酸鹽水合物（分子量840.9，logP = 2.0，在水中的溶解度:在25°C 下為0.17mg/mL)溶解在THF中制備ImM溶液，將該溶液10mL裝入容量50mL的玻璃瓶中。一邊 用磁力攪拌器劇烈攪拌(400rpm)玻璃瓶中的溶液，一邊在室溫下用1分鐘向該玻璃瓶中連 續(xù)注入精制水40mL。停止攪拌，將混合液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓濃縮，將得到的液體用DLS法分 析，結(jié)果，得到圖6的粒徑分布。將該濃縮液冷凍干燥，作為白色粉體，得到含有福莫特羅富 馬酸鹽作為構(gòu)成成分的非晶質(zhì)粒子。將得到的粉體的一部分使用碳制雙面膠固定在鋁制釘 形短管(pin stub)上，由此制備樣品，用SEM觀察，得到圖7所示的球狀粒子的圖像。進(jìn)而，測(cè) 定該粉體的粉末X射線(xiàn)衍射，結(jié)果，通過(guò)圖8所示的衍射圖，顯示為非晶質(zhì)。
[0145][實(shí)施例10]
[0146] 含有蘭索拉唑作為構(gòu)成成分的非晶質(zhì)粒子的制備
[0147] 將蘭索拉唑（分子量369.3，logP = 2.58，在水中的溶解度：在25°C下小于0. lmg/ mL)溶解在THF中，制備ImM的溶液，將該溶液1.25mL裝入容量1 OmL的玻璃瓶中。一邊用磁力 攪拌器劇烈攪拌(400rpm)玻璃瓶中的溶液，一邊在室溫下用1分鐘向該玻璃瓶中連續(xù)注入 精制水10mL。停止攪拌，將混合液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓濃縮，將得到的液體用DLS法分析。另 外，將該濃縮液旋轉(zhuǎn)涂布到氧化銦錫（ΙΤ0)上，用SEM觀察，得到圖9所示的球形非晶質(zhì)粒子 的圖像。將該液體冷凍干燥，作為白色粉體，得到含有蘭索拉唑作為構(gòu)成成分的非晶質(zhì)粒 子。將得到的粉體的一部分使用碳制雙面膠固定在鋁制釘形短管上，由此制備樣品，用SEM 觀察，得到圖10所示的球狀粒子的圖像。進(jìn)而，測(cè)定該粉體的粉末X射線(xiàn)衍射，結(jié)果，通過(guò)圖 11所示的衍射圖，顯示為非晶質(zhì)。
[0148] 由實(shí)施例9和實(shí)施例10得到的非晶質(zhì)粒子粉體的通過(guò)DLS法得到的分析結(jié)果如表3 所示。
[0149] [表 3]
[0150] _ L0151」[實(shí)施例11]
[0152] 使用微型反應(yīng)器的含有福莫特羅富馬酸鹽作為構(gòu)成成分的非晶質(zhì)粒子的制備
[0153] 將福莫特羅富馬酸鹽水合物溶解在THF中，制備0.5mM溶液(A液）。另一方面，準(zhǔn)備 精制水，將其作為B液。使用2臺(tái)注射栗，在室溫下，將A液以流速0.0 lmL/分鐘、B液以流速 0 · 04mL/分鐘，用1分鐘通入到通道直徑為0 · 5mm(寬）X 0 · 1mm(深度）、混合部的容量為1 · 4yL 的不銹鋼制微型混合器(Y字型）（YMC公司制的KeyChem混合器，型號(hào):KC-M-Y-SUS)中來(lái)混 合。予以說(shuō)明，本實(shí)施例中的反應(yīng)裝置的模式圖如圖21所示。從液體供給流路la通入A液，從 液體供給流路lb通入B液，在合流流路2中，兩者液體的層流在界面接觸而合并，通過(guò)分子擴(kuò) 散最終混合。將該混合液用DLS法分析，結(jié)果，得到圖12的粒度分布（粒徑141nm，PDI 0.124)。接著，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓濃縮，將濃縮液冷凍干燥，得到作為白色粉體的含有福莫 特羅富馬酸鹽作為構(gòu)成成分的非晶質(zhì)粒子。將得到的粉體的一部分使用碳制雙面膠固定在 錯(cuò)制釘形短管(aluminum pin stub)上，由此制備樣品，用SEM觀察，得到圖13所示的球狀粒 子的圖像。
[0154][實(shí)施例12]
[0155]含有福莫特羅富馬酸鹽作為構(gòu)成成分的非晶質(zhì)粒子的制備
[0156] 將福莫特羅富馬酸鹽水合物溶解在THF-甲醇9:1 (v/v)中，制備2.5mM溶液，將該溶 液1 OmL裝入到容量50mL玻璃瓶中。一邊用磁力攪拌器劇烈攪拌(400rpm)玻璃瓶中的溶液， 一邊在室溫下用1分鐘向該玻璃瓶中連續(xù)注入精制水40mL以進(jìn)行混合。停止攪拌，用DLS法 分析，結(jié)果，得到圖14的粒徑分布(粒徑145nm，PDI 0.052)。將該液體用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓濃 縮，將得到的濃縮液冷凍干燥，得到作為白色粉體的含有福莫特羅富馬酸鹽作為構(gòu)成成分 的非晶質(zhì)粒子。將該粉體的一部分使用碳制雙面膠固定在錯(cuò)制釘形短管（aluminum pin stub)上，由此制備樣品，用SEM觀察，得到圖15所示的球狀粒子的圖像。進(jìn)而，測(cè)定該粉體的 粉末X射線(xiàn)衍射，結(jié)果，通過(guò)圖16所示的衍射圖，顯示為非晶質(zhì)。
[0157][實(shí)施例13]
[0158] 含有福莫特羅富馬酸鹽作為構(gòu)成成分的非晶質(zhì)粒子的制備
[0159] 將福莫特羅富馬酸鹽溶解在甲醇中，制備5mM溶液，將該液體lmL裝入容量5mL的玻 璃瓶中。一邊用磁力攪拌器劇烈攪拌(400rpm)，一邊在室溫下用10分鐘將精制水4mL連續(xù)注 入到該玻璃瓶中。停止攪拌，用DLS法分析，結(jié)果，得到圖17的粒徑分布（粒徑120nm， PDI0.183)。將該液體用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓濃縮，將得到的濃縮液冷凍干燥，得到作為白色粉 體的含有福莫特羅富馬酸鹽作為構(gòu)成成分的非晶質(zhì)粒子。將該粉體的一部分使用碳制雙面 膠固定在錯(cuò)制釘形短管(a 1 uminum p in stub)上，由此制備樣品，用SEM觀察，得到圖18所示 的球狀粒子的圖像。進(jìn)而，測(cè)定該粉體的粉末X射線(xiàn)衍射，結(jié)果，通過(guò)圖19所示的衍射圖，顯 不為非晶質(zhì)。
[0160][比較例1]
[0161 ]有機(jī)化合物的THF溶液向水中的注入方法的變更所帶來(lái)的效果
[0162] 在實(shí)施例1中，在水表面上滴落PhH的THF溶液時(shí)，形成PhH的結(jié)晶粒子。是否結(jié)晶通 過(guò)進(jìn)行粉末X射線(xiàn)衍射來(lái)確定。
[0163] 產(chǎn)業(yè)實(shí)用性
[0164] 根據(jù)本發(fā)明，可以簡(jiǎn)便且再現(xiàn)性良好地制備含有低分子有機(jī)化合物的亞微米大小 的球形非晶質(zhì)粒子。得到的粒子可廣泛應(yīng)用于藥品制造領(lǐng)域、印刷領(lǐng)域和有機(jī)電子器件領(lǐng) 域等中。
[0165] 符號(hào)說(shuō)明
[0166] la液體供給流路
[0167] lb液體供給流路
[0168] 2 合流流路
[0169] 3 微型反應(yīng)器
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 非晶質(zhì)粒子，其是粒徑為lOnm~990nm、PDI為0.01~0.5的球形的水分散性非晶質(zhì)粒 子，含有分子量為50~1500的有機(jī)化合物。2. 權(quán)利要求1所述的非晶質(zhì)粒子，其中，上述有機(jī)化合物的1 ogP為2.0以上。3. 權(quán)利要求1或2所述的非晶質(zhì)粒子，其中，上述有機(jī)化合物在水中的溶解度在25°C為 0.3mg/mL以下。4. 權(quán)利要求1~3任一項(xiàng)所述的非晶質(zhì)粒子，其中，上述有機(jī)化合物選自福莫特羅、蘭索 拉唑、膽固醇、辛伐他汀和替米沙坦、及它們的藥學(xué)上可接受的鹽、以及它們的溶劑合物。5. 權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述的非晶質(zhì)粒子，其為干燥體。6. 權(quán)利要求1~5任一項(xiàng)所述的非晶質(zhì)粒子的制備方法，其包括以下步驟： (1) 在水混和性有機(jī)溶劑中溶解有機(jī)化合物，制備有機(jī)溶液， (2) 將上述有機(jī)溶液和水中的一方液體引入另一方液體，以混合上述有機(jī)溶液和水，制 備上述非晶質(zhì)粒子的分散液。7. 權(quán)利要求6所述的方法，其中，上述（1)中制備的有機(jī)溶液中的有機(jī)化合物的濃度為 0 · ΙμΜ~1000mM〇8. 權(quán)利要求6或7所述的方法，其中，上述(2)中的有機(jī)溶液和水的混合通過(guò)一邊攪拌水 一邊將上述有機(jī)溶液注入到水中來(lái)進(jìn)行。9. 權(quán)利要求8所述的方法，其中，上述有機(jī)溶液的注入速度相對(duì)于X mL水為0.01X mL/ 分鐘~10X mL/分鐘。10. 權(quán)利要求6或7所述的方法，其中，上述(2)中的有機(jī)溶液和水的混合通過(guò)一邊攪拌 上述有機(jī)溶液一邊將水注入到上述有機(jī)溶液中來(lái)進(jìn)行。11. 權(quán)利要求10所述的方法，其中，水的注入速度相對(duì)于Y mL有機(jī)溶液為0.01Y mL/分 鐘~10Y mL/分鐘。12. 權(quán)利要求6或7所述的方法，其中，上述(2)中的有機(jī)溶液和水的混合通過(guò)一邊使上 述有機(jī)溶液和水流動(dòng)、一邊使兩者在它們的界面接觸來(lái)進(jìn)行。13. 權(quán)利要求12所述的方法，其中，上述(2)中的有機(jī)溶液和水的混合使用微型反應(yīng)器 進(jìn)行。14. 權(quán)利要求6~13任一項(xiàng)所述的方法，其還包括以下步驟:將上述(2)中制備的非晶質(zhì) 粒子的分散液在1~60°C攪拌，由此增大上述非晶質(zhì)粒子的粒徑。15. 權(quán)利要求6~14任一項(xiàng)所述的方法，其還包括以下步驟:蒸餾除去上述(2)中制備的 非晶質(zhì)粒子的分散液中的有機(jī)溶劑，以制備上述非晶質(zhì)粒子的水分散液。16. 權(quán)利要求6~15任一項(xiàng)所述的方法，其還包括以下步驟:從非晶質(zhì)粒子的分散液制 備上述非晶質(zhì)粒子的干燥體。
【文檔編號(hào)】C07C13/62GK106068319SQ201580012908
【公開(kāi)日】2016年11月2日
【申請(qǐng)日】2015年3月9日 公開(kāi)號(hào)201580012908.7, CN 106068319 A, CN 106068319A, CN 201580012908, CN-A-106068319, CN106068319 A, CN106068319A, CN201580012908, CN201580012908.7, PCT/2015/56879, PCT/JP/15/056879, PCT/JP/15/56879, PCT/JP/2015/056879, PCT/JP/2015/56879, PCT/JP15/056879, PCT/JP15/56879, PCT/JP15056879, PCT/JP1556879, PCT/JP2015/056879, PCT/JP2015/56879, PCT/JP2015056879, PCT/JP201556879
【發(fā)明人】中村榮一, 原野幸治, 稻越直人, 劉超
【申請(qǐng)人】國(guó)立大學(xué)法人東京大學(xué), 東和藥品株式會(huì)社