一種美托洛爾藥物中間體甲基苯乙基醚的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及一種美托洛爾藥物中間體甲基苯乙基醚的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 美托洛爾藥物為β受體阻滯劑，有較弱的膜穩(wěn)定作用，無內(nèi)源性擬交感活性。對心 臟的受體有較大的選擇性作用。較大劑量時對血管及支氣管平滑肌的β2受體也有作用。 具有減慢房室傳導(dǎo)，使竇性心率減慢的作用。并可減慢心率，減少心輸出量，降低收縮壓。臨 床可用于心律失常、心絞痛、高血壓、心肌梗塞等。為選擇性的m阻滯劑，有較弱的膜穩(wěn)定作 用，無內(nèi)在擬交感活性。對心臟有較大的選擇性作用，但較大劑量時對血管及支氣管平滑肌 也有作用。本品可減慢心率，減少心輸出量，降低收縮壓;立位及臥位均可降低血壓;可減慢 房室傳導(dǎo)，使竇性心率減少?？诜昭杆?、完全，首過效應(yīng)約50 %?？诜?.5小時血濃度 達峰值，由于肝代謝的關(guān)系，其血濃度的個體差異較大。在血漿中約12%與血漿蛋白結(jié)合。 能通過血腦屏障，腦脊液中的濃度約為血漿濃度的70%。本品主要以代謝物自尿排泄，tl/2 為3~4小時。服用后血壓的降低與其血濃度不呈線性關(guān)系，而心率的減少則與血濃度呈線 性關(guān)系。口服后約1小時生效，作用持續(xù)3~6小時。臨床用于治療各型高血壓(可與利尿藥和 血管擴張劑合用)及心絞痛。甲基苯乙基醚作為美托洛爾藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于 提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種美托洛爾藥物中間體甲基苯乙基醚的合成方法，包括 如下步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、溫度計、回來冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入苯乙醇 (2) 1.3mol，亞硫酸鈉1.5-1.7mol，控制攪拌速度130-160rpm，升高溶液溫度至80-85°C， 滴加甲基三甲胺磷酸1.3-1.5mol，加完后繼續(xù)反應(yīng)3-4h，加入氯化鉀溶液300ml，降低溶 液溫度至3-5°C，用環(huán)己烷提取3-5次，提取液用脫水劑脫水，蒸出環(huán)己烷，減壓蒸餾，收集 65-75°C的餾分，在丙睛中重結(jié)晶，得甲基苯乙基醚(1)。
[0005] 其中，步驟（i)所述的氯化鉀溶液質(zhì)量分數(shù)為15-20%，步驟（i)所述的環(huán)己烷質(zhì) 量分數(shù)為80-85%，步驟（i)所述的脫水劑為無水碳酸鉀、五氧化二磷中的任意一種，步驟 (i)所述的減壓蒸餾所處壓力為1 · 6-1 · 7kPa，步驟(i)所述的丙睛質(zhì)量分數(shù)為90-95%。
[0006] 整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0008] 本發(fā)明優(yōu)點在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實施方式】
[0009] 下面結(jié)合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：
[0010] 一種美托洛爾藥物中間體甲基苯乙基醚的合成方法
[0011] 實例 1:
[0012] 在安裝有攪拌器、溫度計、回來冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入苯乙醇（2) 1.3mol，亞硫酸鈉1.5mol，控制攪拌速度130rpm，升高溶液溫度至80°C，滴加甲基三甲胺磷 酸1.3mol，加完后繼續(xù)反應(yīng)3h，加入質(zhì)量分數(shù)為15%氯化鉀溶液300ml，降低溶液溫度至3 °C，用質(zhì)量分數(shù)為80%環(huán)己烷提取3次，提取液用無水碳酸鉀脫水，蒸出環(huán)己烷，1.6kPa減壓 蒸餾，收集65-75°C的餾分，在質(zhì)量分數(shù)為90%丙睛中重結(jié)晶，得甲基苯乙基醚150.28g，收 率 85 %。
[0013] 實例2:
[0014]在安裝有攪拌器、溫度計、回來冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入苯乙醇（2) 1.3mol，亞硫酸鈉1.6mol，控制攪拌速度150rpm，升高溶液溫度至82°C，滴加甲基三甲胺磷 酸1.4mol，加完后繼續(xù)反應(yīng)3h，加入質(zhì)量分數(shù)為17%氯化鉀溶液300ml，降低溶液溫度至4 °C，用質(zhì)量分數(shù)為82%環(huán)己烷提取4次，提取液用五氧化二磷脫水，蒸出環(huán)己烷，1.65kPa減 壓蒸餾，收集65-75°C的餾分，在質(zhì)量分數(shù)為92 %丙睛中重結(jié)晶，得甲基苯乙基醚160.89g， 收率91 %。
[0015]實例3:
[0016]在安裝有攪拌器、溫度計、回來冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入苯乙醇（2) 1.3mol，亞硫酸鈉1.7mol，控制攪拌速度160rpm，升高溶液溫度至85°C，滴加甲基三甲胺磷 酸1.5mol，加完后繼續(xù)反應(yīng)4h，加入質(zhì)量分數(shù)為20%氯化鉀溶液300ml，降低溶液溫度至5 °C，用質(zhì)量分數(shù)為85%環(huán)己烷提取5次，提取液用無水碳酸鉀脫水，蒸出環(huán)己烷，1.7kPa減壓 蒸餾，收集65-75°C的餾分，在質(zhì)量分數(shù)為95%丙睛中重結(jié)晶，得甲基苯乙基醚167.96g，收 率 95 %。
【主權(quán)項】
1. 一種美托洛爾藥物中間體甲基苯乙基醚的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： (i)在安裝有攪拌器、溫度計、回來冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入苯乙醇(2)1.3mol， 亞硫酸鈉1.5-1.7mol，控制攪拌速度130-160rpm，升高溶液溫度至80-85°C，滴加甲基三 甲胺磷酸1.3-1.5mol，加完后繼續(xù)反應(yīng)3-4h，加入氯化鉀溶液300ml，降低溶液溫度至3- 5°C，用環(huán)己烷提取3-5次，提取液用脫水劑脫水，蒸出環(huán)己烷，減壓蒸餾，收集65-75°C的 餾分，在丙睛中重結(jié)晶，得甲基苯乙基醚（1);其中，步驟(i)所述的氯化鉀溶液質(zhì)量分數(shù)為 15-20%，步驟(i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分數(shù)為80-85%。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種美托洛爾藥物中間體甲基苯乙基醚的合成方法，其特征在 于，步驟(i)所述的脫水劑為無水碳酸鉀、五氧化二磷中的任意一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種美托洛爾藥物中間體甲基苯乙基醚的合成方法，其特征在 于，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為1.6-1.7kPa。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種美托洛爾藥物中間體甲基苯乙基醚的合成方法，其特征在 于，步驟(i)所述的丙睛質(zhì)量分數(shù)為90-95%。
【專利摘要】一種美托洛爾藥物中間體甲基苯乙基醚的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、溫度計、回來冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入苯乙醇(2)1.3mol,亞硫酸鈉1.5—1.7mol,控制攪拌速度130—160rpm,升高溶液溫度至80--85℃，滴加甲基三甲胺磷酸1.3—1.5mol,加完后繼續(xù)反應(yīng)3—4h,加入氯化鉀溶液300ml,降低溶液溫度至3--5℃，用環(huán)己烷提取3—5次，提取液用脫水劑脫水，蒸出環(huán)己烷，減壓蒸餾，收集65--75℃的餾分，在丙睛中重結(jié)晶，得甲基苯乙基醚(1)；其中，步驟所述的氯化鉀溶液質(zhì)量分數(shù)為15—20％，步驟所述的環(huán)己烷質(zhì)量分數(shù)為80—85％。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C41/01, C07C43/164
【公開號】CN105503543
【申請?zhí)枴緾N201510990058
【發(fā)明人】廖如佴
【申請人】成都卡迪夫科技有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2015年12月24日