一種4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的合成方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 4-甲氧基乙酰乙酸甲酯為無(wú)色透明液體，具有芳香氣味，是重要的醫(yī)藥中間體化 合物，目前該類化合物主要用于新型抗艾滋病藥物Dolutegravir的合成，Dolutegravir是 GSK公司于2013年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的抗艾滋病的整合酶抑制劑，商品名為Tivicay。 Dolutegravir作為FDA優(yōu)先審評(píng)藥物，是GSK公司2013年上市的第4個(gè)新藥，預(yù)計(jì)2020年銷售 額將達(dá)16.2億美元。與現(xiàn)有的HIV整合酶抑制劑雷特格韋（raltegraVir)、埃替格韋 (slvitegravir)相比，該藥物的安全性更高。4-甲氧基乙酰乙酸甲酯作為合成 Dolutegravir的起始原料，其品質(zhì)的好壞以及價(jià)格的高低對(duì)于進(jìn)一步合成Dolutegravir有 著很大的影響。因此，對(duì)4-甲氧基乙酰乙酸甲酯合成的研究具有一定意義。
[0003] 目前，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的合成路線有以下三種： 1、專利US4564696所報(bào)道的以4-氯乙酰乙酸甲酯與甲醇作為原料，乙腈作為溶劑，在甲 醇鈉的作用下反應(yīng)制得4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，其中4-氯乙酰乙酸甲酯與甲醇鈉的摩爾比 為1:2.2。該工藝文獻(xiàn)報(bào)道收率很高，能達(dá)到91.7%，但是該路線需要在相對(duì)較高的溫度(70 °C)下進(jìn)行，而且最后需要在90°C的條件下減壓蒸餾蒸出產(chǎn)品，該反應(yīng)過(guò)程不僅比較難控 制，操作較為復(fù)雜，而且由于溫度較高，在堿性條件下會(huì)導(dǎo)致酯水解，出現(xiàn)乙酰乙酸鹽副產(chǎn) 物(如虛線框所示）。
[0004] 2、專利US6403804所報(bào)道的以4-氯乙酰乙酸甲酯與甲醇作為原料，甲苯作為溶劑， 在氫化鈉(60%含量）的作用下反應(yīng)制得4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，其中4-氯乙酰乙酸甲酯與 氫化鈉的摩爾比為1:2.2。因?yàn)闅浠c與甲醇能夠生成甲醇鈉，實(shí)驗(yàn)中新制甲醇鈉催化活性 很高，因此該路線在室溫(25°C)下就能進(jìn)行反應(yīng)。但是收率較低，最后也需要在90°C的條件 下減壓蒸餾蒸出產(chǎn)品，并且工業(yè)上所使用的氫化鈉包含40%_50%的礦物油，礦物油沸點(diǎn)比較 高，不易除去，造成產(chǎn)品雜質(zhì)含量上升。另外氫化鈉使用非常危險(xiǎn)，在潮濕空氣中能自燃，不 但不容易保存，而且對(duì)反應(yīng)所用的溶劑含水量有嚴(yán)格要求，并且該路線在反應(yīng)過(guò)程中會(huì)產(chǎn) 生氫氣，放出大量氣泡，對(duì)反應(yīng)操作具有不利影響，這對(duì)于工業(yè)化生產(chǎn)很不方便，而且在高 溫蒸餾過(guò)程中也會(huì)出現(xiàn)酯水解副產(chǎn)物。
[0005] 3、專利CN201510033422.3所報(bào)道的以4-氯乙酰乙酸甲酯與甲醇作為原料，四氫呋 喃為溶劑，在甲醇鉀和氫化鈉的共同作用下反應(yīng)得到4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，最后經(jīng)分子 蒸餾純化產(chǎn)品。該方法能夠有效降低氫化鈉的使用量，減少礦物油的干擾，避免酯水解副產(chǎn) 物的出現(xiàn)，但是分子蒸餾設(shè)備比較昂貴，一般小企業(yè)負(fù)擔(dān)不起。
[0006] 本專利綜合以上工藝路線發(fā)現(xiàn)了一條適合所有企業(yè)都能工業(yè)化生產(chǎn)合成4-甲氧 基乙酰乙酸甲酯的路線，該方法能夠在室溫下進(jìn)行反應(yīng)，并且能夠在較低溫度下蒸出產(chǎn)品， 直接有效的減少生產(chǎn)過(guò)程的危險(xiǎn)性以及降低產(chǎn)品雜質(zhì)含量。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有4-甲氧基乙酰乙酸甲酯工業(yè)生產(chǎn)中的不足而提供了 一種適合工業(yè)化生產(chǎn)且簡(jiǎn)單安全的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的合成方法。
[0008] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：一種4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的合成 方法，其特征在于具體步驟為： (1) 在反應(yīng)釜中預(yù)先加入四氫呋喃，通入惰性氣體，控制反應(yīng)釜內(nèi)溫度為15-25°c，攪拌 條件下加入氫化鈉和甲醇鉀，加完后繼續(xù)加入四氫呋喃，控制體系溫度20°C滴加甲醇和4-氯乙酰乙酸甲酯的混合液反應(yīng)4-6h，然后升溫至20-25°C繼續(xù)反應(yīng)3-5h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢， 此時(shí)反應(yīng)體系中出現(xiàn)大量固體； (2) 將反應(yīng)體系降溫至-5-0 °C，攪拌條件下加入摩爾濃度為2mol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)反 應(yīng)體系的pH=l0-12，反應(yīng)體系中的固體明顯增多，抽濾反應(yīng)液得到白色固體； (3) 將得到的白色固體加入到乙酸乙酯中，于0°C滴加摩爾濃度為6mol/L的鹽酸溶液， 固體逐漸溶解，調(diào)節(jié)體系的pH=3-5,然后抽濾反應(yīng)液，濾液分出有機(jī)層，有機(jī)相經(jīng)脫色劑脫 色后蒸除溶劑得到純品4-甲氧基乙酰乙酸甲酯。
[0009] 進(jìn)一步限定，步驟（1)中所述的4-氯乙酰乙酸甲酯、氫化鈉和甲醇鉀的摩爾比為1: 1-1.5:1-1.5,優(yōu)選為
[0010] 進(jìn)一步限定，步驟(2)中反應(yīng)體系降溫優(yōu)選為-2°C，調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH優(yōu)選為11。
[0011] 進(jìn)一步限定，步驟(3)中調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH優(yōu)選為4,脫色劑為活性炭或娃藻土。
[0012] 本發(fā)明對(duì)4-甲氧基乙酰乙酸甲酯工藝進(jìn)行了改進(jìn)，與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu) 點(diǎn)：1、該反應(yīng)能在較低溫度下進(jìn)行，不需要加熱；2、減少了氫化鈉的使用量，進(jìn)而減少了雜 質(zhì)的引入;3、甲醇鉀使用安全，雖然具有一定的吸潮性，但是遇水不會(huì)燃燒，保存及使用簡(jiǎn) 單;4、由于4-甲氧基乙酰乙酸甲酯帶有活潑亞甲基顯酸性，在堿性環(huán)境下與相應(yīng)金屬離子 結(jié)合生成相應(yīng)的鹽(如虛線框中所示），鹽在有機(jī)溶劑中溶解性很小，可以抽濾得到很純的 白色鹽固體，再把鹽加入到乙酸乙酯中調(diào)節(jié)pH到酸性，鹽解離后得到的酯類化合物根據(jù)相 似相溶原理易溶于乙酸乙酯，分出有機(jī)相再經(jīng)脫色劑脫色后蒸除溶劑即可得到純品4-甲氧 基乙酰乙酸甲酯;該方法能夠簡(jiǎn)單有效的脫除礦物油以及一些帶有顏色的雜質(zhì)。
[0013] 兩個(gè)羰基間的活潑亞甲基具有很明顯的酸性，極易與堿結(jié)合成鹽。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容做進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但不應(yīng)該將此理解為本 發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā) 明的范圍。
[0015] 實(shí)施例1 在2L反應(yīng)瓶中預(yù)先加入250mL四氫呋喃，氬氣保護(hù)下，開動(dòng)攪拌，此時(shí)內(nèi)溫為25°C，于內(nèi) 溫15-25°C的條件下分批加入30g(0.74mol)氫化鈉(含40wt%礦物油）和50g(0.74mol)甲醇 鉀，加完后繼續(xù)加入四氫呋喃450mL;在內(nèi)溫20°C的條件下緩慢滴加30g甲醇與100g (0.67mo1 )4-氯乙酰乙酸甲酯的混合溶液，調(diào)節(jié)攪拌速率在310轉(zhuǎn)/min左右，約4h加完；內(nèi)溫 升至20-25°C攪拌5h，TLC檢測(cè)原料反應(yīng)完全，體系開始降溫，可見(jiàn)溶液顏色為淺黃色并有大 量固體懸浮，在內(nèi)溫11°C的條件下補(bǔ)加200mL四氫呋喃，待內(nèi)溫降至-2°C時(shí)，緩慢加入100mL 摩爾濃度為2mol/L的鹽酸溶液(預(yù)先冷卻到0-5°C)，保持內(nèi)溫在0°C以下，約20min加完，此 時(shí)反應(yīng)體系的pH=l1，滴加過(guò)程中反應(yīng)瓶中的固體大量增多，加完后立刻抽濾，濾餅為白色 固體，烘干濾餅得到ll〇g固體;把所得固體加入到770g乙酸乙酯中，反應(yīng)體系降溫至0°C，緩 慢滴加摩爾濃度為6mol/L的鹽酸溶液，保持反應(yīng)體系溫度不變，滴加過(guò)程中白色固體逐漸 消失，調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH=4,反應(yīng)液中含有少量的無(wú)機(jī)鹽白色固體，抽濾反應(yīng)液，濾液分層， 分出有機(jī)相，往有機(jī)相中加入5g活性炭，在30°C的條件下攪拌lh，抽濾，濾液在35°C的條件 下真空蒸除乙酸乙酯后得到無(wú)色液體89g，HPLC檢查純度為99.1%。
[0016] 實(shí)施例2 在2L反應(yīng)瓶中預(yù)先加入250mL四氫呋喃，氬氣保護(hù)下，開動(dòng)攪拌，此時(shí)內(nèi)溫25°C，于內(nèi)溫 15-25°C的條件下分批加入30g(0.74mol)氫化鈉(含40wt%礦物油）和50g(0.74mol)甲醇鉀， 加完后繼續(xù)加入四氫呋喃450mL;在內(nèi)溫20°C的條件下緩慢滴加30g甲醇與100g(0.67mol) 4-氯乙酰乙酸甲酯的混合溶液，調(diào)節(jié)攪拌速率在310轉(zhuǎn)/min左右，約4h加完；內(nèi)溫升至20-25 °C攪拌5h，TLC檢測(cè)原料反應(yīng)完全;體系開始降溫，可見(jiàn)溶液顏色為淺黃色并有大量固體懸 浮，在內(nèi)溫11 °C的條件下補(bǔ)加200mL四氫呋喃，待內(nèi)溫降至-2°C時(shí)，緩慢加入100mL摩爾濃度 為2mol/L的鹽酸溶液(預(yù)先冷卻到0-5°C)，保持內(nèi)溫在0°C以下，約20min加完，此時(shí)反應(yīng)體 系的pH=ll，滴加過(guò)程中反應(yīng)瓶中的固體大量增多，加完后立刻抽濾，濾餅為白色固體，烘干 濾餅得到ll〇g固體;把所得固體加入到770g乙酸乙酯中，反應(yīng)體系降溫至0°C，緩慢滴加摩 爾濃度為6mol/L的鹽酸溶液，保持反應(yīng)體系溫度不變，滴加過(guò)程中白色固體逐漸消失，調(diào)節(jié) 反應(yīng)體系的pH=3，反應(yīng)液中含有少量的無(wú)機(jī)鹽白色固體，抽濾反應(yīng)液，濾液分層，分出有機(jī) 相，往有機(jī)相中加入5g硅藻土，在30°C的條件下攪拌lh，抽濾，濾液在35°C的條件下真空蒸 除乙酸乙酯后得到無(wú)色液體81g，HPLC檢查純度為99.3%。
[0017] 實(shí)施例3 在2L反應(yīng)瓶中預(yù)先加入250mL四氫呋喃，氬氣保護(hù)下，開動(dòng)攪拌，此時(shí)內(nèi)溫25°C，于內(nèi)溫 15-25°C的條件下分批加入30g(0.74mol)氫化鈉(含40wt%礦物油）和50g(0.74mol)甲醇鉀， 加完后繼續(xù)加入四氫呋喃450mL，在內(nèi)溫20°C的條件下緩慢滴加30g甲醇與100g(0.67mol) 4-氯乙酰乙酸甲酯的混合溶液，調(diào)節(jié)攪拌速率在310轉(zhuǎn)/min左右，約4h加完；內(nèi)溫升至20-25 °C攪拌5h，TLC檢測(cè)原料反應(yīng)完全;體系開始降溫，可見(jiàn)溶液顏色為淺黃色并有大量固體懸 浮，在內(nèi)溫11°C的條件下補(bǔ)加200mL四氫呋喃，待內(nèi)溫降至-2°c時(shí)，緩慢加入lOOmL摩爾濃 度為2mol/L的鹽酸溶液(預(yù)先冷卻到0-5°C)，保持內(nèi)溫在0°C以下，約20min加完，此時(shí)反應(yīng) 體系的pH=12,滴加過(guò)程中反應(yīng)瓶中的固體大量增多，加完后立刻抽濾，濾餅為白色固體，烘 干濾餅得到l〇lg固體;把所得固體加入到770g乙酸乙酯中，反應(yīng)體系降溫至0°C，緩慢滴加 摩爾濃度為6mol/L的鹽酸溶液，保持反應(yīng)體系溫度不變，滴加過(guò)程中白色固體逐漸消失，調(diào) 節(jié)反應(yīng)體系的pH=4，反應(yīng)液中含有少量的無(wú)機(jī)鹽白色固體，抽濾反應(yīng)液，濾液分層，分出有 機(jī)相，往有機(jī)相中加入5g活性炭，在30°C的條件下攪拌lh，抽濾，濾液在35°C的條件下真空 蒸除乙酸乙酯后得到無(wú)色液體77g，HPLC檢查純度為99.4%。
[0018] 實(shí)施例4 在2L反應(yīng)瓶中預(yù)先加入250mL四氫呋喃，氬氣保護(hù)下，開動(dòng)攪拌，此時(shí)內(nèi)溫25°C，于內(nèi)溫 15-25°C的條件下分批加入30g(0.74mol)氫化鈉(含40wt%礦物油）和50g(0.74mol)甲醇鉀， 加完后繼續(xù)加入四氫呋喃450mL;在內(nèi)溫20°C的條件下緩慢滴加30g甲醇與100g(0.67mol) 4-氯乙酰乙酸甲酯的混合溶液，調(diào)節(jié)攪拌速率在310轉(zhuǎn)/min左右，約4h加完；內(nèi)溫升至20-25 °C攪拌5h，TLC檢測(cè)原料反應(yīng)完全:體系開始降溫，可見(jiàn)溶液顏色為淺黃色并有大量固體懸 浮，在內(nèi)溫11°C的條件下補(bǔ)加200mL四氫呋喃，待內(nèi)溫降至-2°C時(shí)，緩慢加入lOOmL摩爾濃 度為2mol/L的鹽酸溶液(預(yù)先冷卻到0-