阿普斯特的新晶型及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及阿普斯特的新晶型及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 藥物多晶型是藥物研發(fā)中的常見現(xiàn)象，是影響藥品質(zhì)量的重要因素。同一藥物分 子的不同晶型在外觀、溶解度、熔點、溶出度、生物有效性等性質(zhì)方面可能會有顯著差異，從 而直接影響藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效。因此，在藥品研發(fā)中，應(yīng)全面考慮藥品的多 晶型問題，全面系統(tǒng)地進行晶型篩選，對晶型進行深入研宄，從而找到最合適開發(fā)的晶型。
[0003] 阿普斯特，英文名為Apremilast，化學(xué)名稱為（S)-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯 基）-2-甲磺?；一鵠-4-乙酰基氨基異吲哚啉-1，3-二酮，CAS號為608141-41-9,其是 由Celgene公司研發(fā)的TOE-4抑制劑，用于治療有活動性銀肩病關(guān)節(jié)炎的成年患者以及能 用光學(xué)或系統(tǒng)療法治療的中重度斑塊狀銀肩病患者，結(jié)構(gòu)如式（I )所示：
[0004]
[0005] 中國專利CN102046167A公開了阿普斯特的A、B、C、D、E、F和G 7種晶型，其中阿 普斯特B晶型比較穩(wěn)定。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0006] 本發(fā)明解決的技術(shù)問題在于提供一種阿普斯特的新晶型B+及其制備方法，與現(xiàn)有 技術(shù)相比，本發(fā)明提供的阿普斯特晶型B +粒度大，流動性好，并且穩(wěn)定性、引濕性和溶解度 均較好。
[0007] 本發(fā)明解決的再一技術(shù)問題在于提供所述阿普斯特晶型B+的制備方法。
[0008] 本發(fā)明解決的另一技術(shù)問題在于提供一種具有阿普斯特晶型B+的藥物組合物。
[0009] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種式（I )所示阿普斯特新晶型B+。
[0010]
[0011] 其X-射線粉末衍射圖中在2 θ ±0. 2具如下特征吸收峰：11. 03、12. 97、13. 31、 13. 65、14. 52、16. 01、17. 74、18. 54、22. 55、26. 75。
[0012] 其X-射線粉末衍射圖中在2 Θ ±0. 2具如下特征吸收峰：11. 03、12. 97、13. 31、 13. 65、14. 52、16. 01、17. 74、18. 54、21. 30、21. 75、22. 55、22. 88、25. 46、26. 34、26. 75。
[0013] 其X-射線粉末衍射圖具有以下特征：
[0014]
[0015] 在一些實施例中，其X-射線粉末衍射圖基本上如圖1所示。
[0016] 其差示掃描熱量法測定阿普斯特新晶型B+大約在144. 3°C~152. 6°C具有吸熱 峰，其吸熱峰峰頂值大約在147. 9°C。在一些實施例中，其差示掃描量熱圖基本上如圖2所 不O
[0017] 所述阿普斯特新晶型B+從約40°C加熱到約300°C時，其熱重分析圖包含低于約 1%的質(zhì)量損失。在一些實施例中，其熱重分析圖基本上如圖3所示。
[0018] 在一些實施例中，晶型B+可以通過粒度分布來表征，在一些實施例中，晶型B +的特 征為白色粉末，在一些實施例中，晶型B+的樣品粒度分布均勻，粒度分布曲線呈正態(tài)分布， D (90)值約為 120 μ m。
[0019] 值得注意的是，對于以上所述晶型的X-射線粉末衍射峰，在一臺機器和另一臺機 器之間以及一個樣品和另一個樣品之間，X-射線粉末衍射圖譜的2 Θ可能會略有變化，其 數(shù)值可能相差大約1個單位，或者相差大約〇. 8個單位，或者相差大約0. 5個單位，或者相 差大約0. 3個單位，或者相差大約0. 2個單位，或者相差大約0. 1個單位，因此所給出的數(shù) 值不能視為絕對的。
[0020] 對于以上所述晶型的DSC的值，在一臺機器和另一臺機器之間以及一個樣品和另 一個樣品之間，熔點可能會略有變化，其數(shù)值可能相差大約小于等于5°C，或者相差大約小 于等于4°C，或者相差大約小于等于:TC，或者相差大約小于等于2°C，因此所給出的數(shù)值不 能視為絕對的。
[0021] 針對本發(fā)明的第二個技術(shù)問題，本發(fā)明提供上述阿普斯特新晶型B+的制備方法， 制備方法為：將阿普斯特溶解在溶劑中，待完全溶解后，降低體系溫度，析晶，過濾，固體在 烘箱中干燥至恒重，得到阿普斯特的新晶型。
[0022] 本發(fā)明所述的阿普斯特新晶型的制備方法包括用適當?shù)娜軇┤芙獍⑵账固?，以?定的降溫速率降低反應(yīng)體系溫度，在以一定轉(zhuǎn)速攪拌或靜止的條件下析出晶體。所述制備 方法獲得的阿普斯特新晶型是基本上純凈的晶型B+，晶型B +是穩(wěn)定的，非吸濕的，是一種有 利于藥物制劑開發(fā)的晶型。
[0023] 本發(fā)明所述制備方法可以把任何存在形式的阿普斯特包括原研專利中所述的阿 普斯特晶型A、B、C、D、E、F、G轉(zhuǎn)變?yōu)榘⑵账固鼐虰+。
[0024] 在一些實施例中，將阿普斯特溶于適當?shù)娜軇┲?，此溶劑可以是單一的溶劑，也?以是兩種溶劑的混合溶劑或至少兩種溶劑的混合溶劑。優(yōu)選的，所述溶劑為乙醇、乙腈、甲 醇、異丙醇、正丁醇、丙酮單一溶劑，或乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮、乙腈、正丁醇、水中的兩種 或以上的混合溶劑，溶劑的用量為阿普斯特粗品的1~20倍量（ml/g)，優(yōu)選10倍量（ml/ g)。
[0025] 優(yōu)選的，所述混合溶劑各組分的體積比為乙醇/水=1:9~9:1，優(yōu)選1:1 ;或甲醇 /水=1:9~9:1，優(yōu)選1:1 ;乙腈/水=1:9~9:1，優(yōu)選1:2 ;丙酮/水=1:9~9:1，優(yōu)選 1:2〇
[0026] 優(yōu)選的，溶解阿普斯特的溫度為25°C~100°C，優(yōu)選85°C。
[0027] 優(yōu)選的，待粗品完全溶解后，降低體系溫度時的降溫速率為每小時降低5°C~ 90°C，優(yōu)選每小時降低8-12°C，進一步優(yōu)選10°C。
[0028] 具體制備方法為：稱取阿普斯特粗品，加入到10倍量（ml/g)的乙醇：水=1:1的 混合溶劑中，攪拌，加熱至回流，全部溶解，回流10分鐘，然后以每小時約l〇°C的降溫速度 降低反應(yīng)液溫度至約30°C，在此溫度下以30轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌速度攪拌3小時，過濾，所得到 的固體于約60°C下干燥過夜，X-射線粉末衍射結(jié)果如圖1所示，為阿普斯特晶型B+。
[0029] 針對本發(fā)明的第三個技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述組合物包含如 權(quán)利要求1所述的阿普斯特新晶型B +及藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。
[0030] 相關(guān)術(shù)語定義：
[0031] 術(shù)語"晶型"是指因分子內(nèi)或分子間鍵合方式不同，致使分子在晶格空間排列不 同，形成不同的晶體結(jié)構(gòu)。
[0032] 本發(fā)明獲得的阿普斯特新晶型B+是基本上純凈的，術(shù)語"基本上純凈的"是指一種 晶型基本上不含有一種或多種其他晶型，其晶型純度至少60%，或至少70%，或至少80%， 或至少85 %，或至少90 %，或至少93 %，或至少95 %，或至少98 %，或至少99 %，除此主要 晶型，還可以混合少量的其他晶型，其他晶型的重量百分比少于20%，或少于10%，或少于 5%，或少于3%，或少于1%，或少于0. 5%，或少于0. 1%，或少于0. 01%。
[0033] 術(shù)語"相對強度"是指X-射線粉末衍射圖的所有衍射峰中第一強峰的強度為 100%時，其他峰的強度與第一強峰的強度的比值。
[0034] 術(shù)語"阿普斯特"是指（S)-2-[l_(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2_甲磺?；?基]-4-乙?；被愡胚徇?1,3-二酮，其 1H-NMR譜基本上如下：δ (⑶Cl3) :1. 47 (t，3H); 2. 26 (s，3H) ;2· 87 (s，3H) ;3· 71 ~3. 75 (dd，1H) ;3· 85 (s，3H) ;4· 09 ~4. 13 (q，2H) ;4· 54 ~ 4.58(dd，lH) ;5·86 ~5.89(dd，lH) ;6.83(d，lH) ;7.1(d，2H) ;7.48(d，lH) ;7.65(t，lH); 9.46(8，1!1)，其熔點基本上為144.5°〇~147.5°〇。
[0035] 在本發(fā)明的上下文中，X-射線粉末衍射圖中的2 Θ值均以度（° )為單位。
[0036] 本發(fā)明所述的阿普斯特可以按照已公開的專利或者文獻中報道的方法進行制備， 比如非限制性的可以根據(jù)美國專利號US 7893101公開的方法制備。