一種改進的苯磺貝他斯汀的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體地設(shè)及采用化學(xué)拆分法和"一鍋煮"法的改進 的苯橫貝他斯汀的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 貝他斯汀，化學(xué)名稱(+ )-4-[ [(S)-對氯-a-2-化晚芐基]氧基]-1-贓晚下酸，英文 名稱B邱Otastine，英文化學(xué)名（+ )-4-[ [ (S)p-化loro-alpha-S-pyridy化enz;yl]oxy]-l -piperidine butyric acid,臨床上貝他斯汀是W苯橫貝他斯汀作為活性成分上市銷售的， 苯橫貝他斯汀是日本化nabe Seiyaku公司和日本化e Industries公司聯(lián)合開發(fā)的組胺化 受體括抗劑，1998年首次在日本上市，臨床上用于治療過敏性鼻炎，結(jié)膜炎等，苯橫貝他斯 汀的結(jié)構(gòu)式如下：
貝他斯汀最早在專利肝1990025465中W-對對映異構(gòu)體的外消旋體公開報道，后來研 究發(fā)現(xiàn)S-構(gòu)型的貝他斯汀比財勾型藥效高毒性小。目前公布的多條合成路線，大多收率偏 低，成本局。
[0003] 肝1998237070和肝2000198784報道了貝他斯汀的制備路線，該路線先拆分消旋體 化合物得到4-[(S)-(4-氯苯基)-2-化晚基甲氧基]-1-贓晚，然后再與漠下酸乙醋進行縮合 反應(yīng)得到貝他斯汀乙醋，再水解后得到貝他斯汀化合物。
[0004] 該路線由于需先制備結(jié)構(gòu)復(fù)雜的中間體化合物，其制備方法復(fù)雜且成本高，嚴重 限制了該方法的應(yīng)用。
[0005] CN1242013A所公開的工藝路線為，采用拆分劑對2-[(4-氯苯基）（4-贓晚基氧基） 甲基]郵晚進行拆分得到S-2-[(4-氯苯基K4-贓晚基氧基）甲基M晚N-乙酷基苯丙氨 酸鹽，然后通過與4-漠代下酸乙醋反應(yīng)得到S-4-[(4-氯苯基）（2-化晚基甲氧基)贓晚子基] 下酸乙醋，再經(jīng)水解和成鹽反應(yīng)得到苯橫酸貝他斯汀，其中，最后=步連續(xù)的禪合反應(yīng)、水 解反應(yīng)和成鹽反應(yīng)分別采用不同的溶劑，分別需析晶干燥，整體工藝時間長，操作繁瑣，收 率也低。
[0006] 期刊文獻《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》，趙志全等，2006，37(11)，726公開了新的工藝路 線，該路線用（S)-[Ru(BINAP)C12]2(Net3)為手性催化劑，不對稱氨化還原(4-氯苯基)-(化 晚-2-基)-甲酬(3)，高收率、高光學(xué)純度得到(S)-( + )-(4-氯苯基)-川比晚-2-基)-甲醇(4)， 4與4-(4-漠贓晚-1-基)下酸乙醋巧)縮合，產(chǎn)物再經(jīng)水解、成鹽得到苯橫貝他斯汀。
[0007] 該反應(yīng)路線特點是:使用了過量的N址強堿，不可避免的發(fā)生了消旋和贓晚環(huán)的漠 消除反應(yīng)，致使縮合步驟收率低下。同時，使用了昂貴的手性釘催化劑，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。 [000引 CN101679369A報道路線為使用4-氯下酷氯(或4-漠下酷氯)和（13,25,510-2-異丙 基-5-甲基環(huán)己醇先反應(yīng)成醋，使用該手性醋代替前面方法中的漠下酸乙醋，與4-[(4-氯苯 基)-2-化晚基甲氧基]-1-贓晚進行堿性條件下的縮合反應(yīng)，得到帶有上述手性基團的貝他 斯汀醋，再經(jīng)過手性拆分和水解脫除手性醋保護基，得到絕對立體構(gòu)型的貝他斯汀。由于引 入了手性醋保護基，拆分的收率得到了較大的提高，但是該方法的原料4-[(4-氯苯基)-2-化晚基甲氧基]-1-贓晚在合成時還是沿用了老方法，成酸工藝復(fù)雜，同時由于使用了昂貴 的手性醇試劑，成本大幅增加，不利于工業(yè)化。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于開發(fā)一種改進的苯橫貝他斯汀的制備方法，采用廉價易得的拆 分劑，制備得到高光學(xué)純度的苯橫貝他斯汀，同時通過采用合適的溶劑，使最后3步反應(yīng)的 不需分離出中間體，一鍋法操作直接得到苯橫貝他斯汀，簡化工藝操作，提高了收率，減少 了S廢的生成。
[0010] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下： 一種改進的苯橫貝他斯汀的制備方法，其特征在于:包括如下步驟:第一步，將起始底 物2-[ (4-氯苯基）（4-贓晚基氧基）甲基]郵晚與拆分劑N-乙酷基苯丙氨酸在有機溶劑A 中反應(yīng)，得到S-2-[(4-氯苯基）（4-贓晚基氧基）甲基]化晚N-乙酷基苯丙氨酸鹽，第二 步，將S-2-[(4-氯苯基）（4-贓晚基氧基）甲基]郵晚N-乙酷基A-苯丙氨酸鹽溶于水后加酸 和有機溶劑B萃取，分離水相，加堿和有機溶劑B萃取，分離有機相，除去溶劑得S-2-[ (4-氯 苯基）（4-贓晚基氧基）甲基]化晚，第立步，在乙臘體系中一鍋法完成S-2-[(4-氯苯基）（4-贓晚基氧基）甲基]郵晚與4-漠代下酸乙醋的偶聯(lián)反應(yīng)，S-4-[4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲 氧基]贓晚子基]下酸乙醋的水解反應(yīng)和S-4-[4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]贓晚子 基]下酸與苯橫酸的成鹽反應(yīng)，得到苯橫貝他斯汀，其中，所述有機溶劑A選自乙酸乙醋或異 丙酸;所述有機溶劑B選自乙酸乙醋、四氨巧喃或二氯甲燒。
[0011] 進一步的，本發(fā)明提供的改進的苯橫貝他斯汀的制備方法，其包括如下步驟： 第一步，將起始底物2-[(4-氯苯基K4-贓晚基氧基）甲基]郵晚加入有機溶劑A中，再加 入拆分劑N-乙酷基A-苯丙氨酸，攬拌升溫至反應(yīng)溫度50~80°C，攬拌反應(yīng)0.5~化，冷卻至10 ~30°C，析晶，過濾，濾餅溶于50~80°C下的40~60倍量的有機溶劑A中，冷卻至10~30°C析晶， 過濾，干燥，得到S-2-[(4-氯苯基）（4-贓晚基氧基）甲基]化晚N-乙酷基苯丙氨酸鹽，其 中，所述2-[ (4-氯苯基）（4-贓晚基氧基）甲基M晚與N-乙酷基-心苯丙氨酸的摩爾比例為 1: (0.5~1)，所述有機溶劑A選自乙酸乙醋或異丙酸； 第二步，將第一步所得的S-2-[(4-氯苯基）（4-贓晚基氧基）甲基]化晚N-乙酷基A-苯 丙氨酸鹽溶解于水中，加鹽酸攬拌充分反應(yīng)，再加入有機溶劑B萃取，分離水相，加入NaOH溶 液攬拌充分反應(yīng)，再加入有機溶劑B萃取，分離有機相，干燥，過濾，濾液濃縮至干，即得S-2-[(4-氯苯基K4-贓晚基氧基）甲基]郵晚，其中，所述有機溶劑B選自乙酸乙醋、四氨巧喃、二 氯甲燒或異丙酸，所述S-2-[(4-氯苯基）（4-贓晚基氧基）甲基M晚N-乙酷基-心苯丙氨酸 鹽與鹽酸的摩爾比為1: (1~2)，所述鹽酸與NaOH的摩爾比為1: (1~2); 第=步，包含如下步驟： (1) 將S-2-[(4-氯苯基）（4-贓晚基氧基）甲基]化晚與4-漠代下酸乙醋溶解乙臘中，再 加入碳酸鐘粉末，升溫至50~80°C，攬拌反應(yīng)4~IOh; (2) 步驟（1)的反應(yīng)體系溫度降至15~35°C，再加入NaO田容液，攬拌^地； (3) 向步驟(2)所得的反應(yīng)體系中第一次加入苯橫酸，攬拌，過濾； (4) 向步驟(3)所得的濾液中第二次加入苯橫酸，升溫至50~80°C，熱濾，濾液冷卻至-10 ~5°C析晶，過濾，干燥，得到苯橫貝他斯汀； 其中，所述S-2-[ (4-氯苯基K4-贓晚基氧基）甲基]化晚、4-漠代下酸乙醋和碳酸鐘的 摩爾比例為1:1:1，所述S-2-[ (4-氯苯基）（4-贓晚基氧基）甲基]化晚與化OH的摩爾比例為 1: (1~2)，所述化OH與第一次加入的苯橫酸的摩爾比例為1:1，所述S-2-[ (4-氯苯基）（4-贓 晚基氧基）甲基]化晚與第二次加入的苯橫酸的摩爾比例為1:1。
[0012] 上述技術(shù)方案中，本發(fā)明所述的改進的苯橫貝他斯汀的制備方法，其中，第一步所 述有機溶劑A的體積是2-[(4-氯苯基K4-贓晚基氧基）甲基]郵晚的質(zhì)量的40~60倍，單位為 L/Kgo
[0013] 上述技術(shù)方案中，本發(fā)明所述的改進的苯橫貝他斯汀的制備方法，其中，第二步所 述水的體積是S-2-[ (4-氯苯基）（4-贓晚基氧基）甲基]化晚N-乙酷基-L-苯丙氨酸鹽的質(zhì)量 的4~10倍，單位為L/Kg，所述有機溶劑B體積是S-2-[(4-氯苯基K4-贓晚基氧基）甲基]郵晚 N-乙酷基A-苯丙氨酸鹽的質(zhì)量的2~5倍，單位為L/Kg。
[0014] 上述技術(shù)方案中，本發(fā)明所述的改進的苯橫貝他斯汀的制備方法，其中，第=步所 述乙臘的體積是S-2-[(4-氯苯基）（4-贓晚基氧基）甲基]化晚的質(zhì)量的8~15倍，單位為L/ Kgo
[0015] 作為本發(fā)明的優(yōu)選方案，本發(fā)明所述的改進的苯橫貝他斯汀的制備方法，其中，第 一步中所述反應(yīng)溫度為65~80°C。
[0016] 作為本發(fā)明的優(yōu)選方案，本發(fā)明所述的改進的苯橫貝他斯汀的制備方法，其中，第 一步中所述有機溶劑A為乙酸乙醋，第二步中所述有機溶劑B為乙酸乙醋。
[0017] 作為本發(fā)明的優(yōu)選方案，本發(fā)明所述的改進的苯橫貝他斯汀的制備方法，其中，第 一步中所述2-[ (4-氯苯基）（4-贓晚基氧基）甲基]郵晚與N-乙酷基A-苯丙氨酸的摩爾比例 為1:(0.5~0.6)。
[0018] 作為本發(fā)明的優(yōu)選方案，本發(fā)明所述的改進的苯橫貝他斯汀的制備方法，其中，第 一步中所述析晶溫度為10~20°C，所述析晶時間為5~lOh。
[0019] 作為本發(fā)明的優(yōu)選方案，本發(fā)明所述的改進的苯橫貝他斯汀的制備方法，其中，第 二步中所述干燥為采用無水硫酸鋼干燥。
[0020] 作為本發(fā)明的優(yōu)選方案，本發(fā)明所述的改進的苯橫貝他斯汀的制備方法，其中，第 二步中所述鹽酸濃度為3~10 N，所述NaO田容液濃度為3~10N。
[0021] 作為本發(fā)明的優(yōu)選方案，本發(fā)明所述的改進的苯橫貝他斯汀的制備方法，其中，第 S步（1)中回流反應(yīng)時間為化。
[0022] 作為本發(fā)明的優(yōu)選方案，本發(fā)明所述的改進的苯橫貝他斯汀的制備方法，其中，第 =步(4)中所述析晶溫度為-5~5°C，所述析晶時間為6~1地