一種4-苯基-2,7-萘啶-1（2h）-酮的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種4-苯基-2, 7-萘啶-1 (2H)-酮的制備方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng) 域。
【背景技術(shù)】
[0002] 4-苯基-2, 7-萘啶-1 (2H)-酮，簡(jiǎn)稱Lophocladine A (LA)，最早從斐濟(jì)海域采集 的紅藻中提取得到，細(xì)胞毒研究顯示，化合物對(duì)NMDA受體有親和力，而且是個(gè)S -阿片受體 拮抗劑，可作為潛在的天然鎮(zhèn)痛藥物，具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值，但是從紅藻等生物中提取相對(duì) 來說較難且產(chǎn)量也有限。因此，目前大多是通過采用人工合成的方式進(jìn)行?，F(xiàn)有的人工合 成4-苯基-2, 7-萘啶-1 (2H)-酮的工藝主要有以下方法：
[0003]如現(xiàn)有的一種新穎的Lophoc ladine A(LA)的合成方法（Wannaporn Di sadee et al.，Tetrahedron Letters, 2011，52, 6142 - 6144)是以4-氯煙酸和苯乙腈為原料，經(jīng)過取 代、甲酯化、環(huán)化和氧化四步反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)品LA。雖然，該方法的總體收率較高，能夠達(dá)到 49. 5%左右，但是，該方法用到大量的試劑，且部分毒性較大（如苯），因而不環(huán)保且成本較 高。又如現(xiàn)有一種全合成 Lophoc ladine A (LA)的方法（Matthias Lotter et al. Arch.， Pharm. Chem. Life Sc i.，2006, 339, 677-679)，該方法是以 4-芐基-吡啶-3-甲腈為原料， 通過腙化、酸環(huán)化二步得到目標(biāo)產(chǎn)品LA。該總收率為72%，且路線短，然而，該工藝的原 料難得且昂貴，因而成本相對(duì)太高，不利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。又如現(xiàn)有公開的另外一種Lophoc ladine A(LA)的合成方法（Ao Zhang et al. J. Comb. Chem.，2007, 9, 916-919)，該方法以乙 酰乙酸乙酯和氰代乙酰胺為原料，通過環(huán)合、氯化、脫氯、腙化、環(huán)合、溴代、Suzuki反應(yīng)七步 得到目標(biāo)產(chǎn)物L(fēng)A。此工藝原料易得，但是路線步驟太多，總收率太低（〈20%)。因此，我們 希望研究一種新的Lophoc ladine A的合成方法，使更有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明針對(duì)以上現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，提出一種4-苯基-2, 7-萘啶-1 (2H)-酮 的制備方法，該方法解決的問題是如何實(shí)現(xiàn)既能夠簡(jiǎn)化工藝，又能夠具有高收率的效果。
[0005] 本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)的，一種4-苯基-2, 7-萘 啶-1 (2H)-酮的制備方法，該方法包括以下步驟：
[0006] A、以式II化合物3-氨基-4-苯基-1H-吡喃[3, 4-c]吡啶-1-酮為原料，使式II化 合物與氨水進(jìn)行schiff堿反應(yīng)使得到式III化合物3-氨基-4-苯-2, 7-萘啶-1 (2H)-酮；
[0007]
[0008] B、在酸性條件下，使式III化合物與亞硝酸鹽進(jìn)行重氮化反應(yīng)，使得到重氮化后 的中間產(chǎn)物，反應(yīng)結(jié)束后，升溫使重氮化后的中間產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成最終產(chǎn)物式I化合物4-苯 基 _2,7_ 萘啶-1(2H)_ 酮；
[0009]
[0010] 本發(fā)明4-苯基-2, 7-萘啶-1 (2H)-酮的制備方法，以式II化合物3-氨基-4-苯 基-1H-啦喃[3, 4-c]吡啶-1-酮為原料，使其與氨水通過schiff堿反應(yīng)得到式III化合物 3-氨基-4-苯-2, 7-萘啶-1 (2H)-酮；式III化合物再通過重氮化反應(yīng)消去氨基得到目標(biāo)產(chǎn) 物L(fēng)A，使本發(fā)明的方法能夠采用較短的反應(yīng)步驟，同時(shí)，所用到的試劑都是常見的、毒性較 低的試劑，從而實(shí)現(xiàn)了既簡(jiǎn)化工藝，易操作，又能夠?qū)崿F(xiàn)收率高，成本低的效果，實(shí)現(xiàn)了更有 利于工業(yè)化生產(chǎn)的要求。另外，本發(fā)明的起始原料可以通過以4-氯煙酸為原料，按照現(xiàn)有 的工藝方法來合成式II化合物3-氨基-4-苯基-1H- P比喃[3, 4-c] P比啶-1-酮即可（Feng Xu, et al. Journal of Chemical Research，2014,38,317-321. )〇
[0011] 在上述的4-苯基-2, 7-萘啶-1 (2H)_酮的制備方法中，所述schiff堿反應(yīng)直接 在氨水中即可反應(yīng)，為了能夠使反應(yīng)更溫和的進(jìn)行，使反應(yīng)更有利于操作。作為優(yōu)選，步驟A 中所述schiff堿反應(yīng)在能夠與水互溶的溶劑中進(jìn)行。該類溶劑能夠使反應(yīng)在均相體系中 進(jìn)行，且能夠溶解部分有機(jī)雜質(zhì)，使得析出的產(chǎn)品純度較高。作為進(jìn)一步的優(yōu)選，所述能夠 與水互溶的溶劑選自酰胺類溶劑（如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺等、醇溶劑、 醚類溶劑（乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)等）等，作為更優(yōu)選，所述能夠與水互溶的溶劑選自 N，N-二甲基甲酰胺、(；-(： 4的醇溶劑、四氫呋喃和二氧六環(huán)中的一種或幾種。溶劑的用量按 照本領(lǐng)域化學(xué)反應(yīng)過程中常規(guī)的用量即可，并沒有特殊的限定。
[0012] 在上述的4-苯基-2, 7-萘啶-1 (2H)-酮的制備方法中，作為優(yōu)選，步驟A所述 schiff堿反應(yīng)具體為：
[0013] 使式II化合物與氨水先在0~30°C的條件下進(jìn)行反應(yīng)，然后，再升溫至60~ l〇〇°C的條件下進(jìn)行反應(yīng)，得到式III化合物3-氨基-4-苯-2, 7-萘啶-1 (2H)-酮。反應(yīng)條 件溫和，易于操作。
[0014] 在上述的4-苯基-2,7-萘啶-1(2H)_酮的制備方法中，作為優(yōu)選，步驟B中所述 酸性條件選自在硫酸溶液、鹽酸或冰醋酸存在的酸性條件。在酸性條件下有利于重氮化反 應(yīng)的進(jìn)行，能夠有效的形成重氮化后中間產(chǎn)物。作為進(jìn)一步的優(yōu)選，所述硫酸溶液的質(zhì)量百 分?jǐn)?shù)為20%~40% ;所述鹽酸的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為10%~35%。
[0015] 在上述的4-苯基-2,7-萘啶-1(2H)_酮的制備方法中，作為優(yōu)選，步驟B中所述 亞硝酸鹽選自亞硝酸鈉或亞硝酸鉀。通過加入亞硝酸鹽目的是為了提供亞硝酸根離子使實(shí) 現(xiàn)重氮化反應(yīng)，且所用的原料易得，成本低，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0016] 在上述的4-苯基-2, 7-萘啶-1 (2H)-酮的制備方法中，重氮化反應(yīng)一般在低溫條 件下反應(yīng)即可，且低溫條件下也有利于重氮化遺中間產(chǎn)物的存在。作為優(yōu)選，步驟B中所述 重氮化反應(yīng)的溫度為-10°C~10°C。目的是為了使重氮化合物較穩(wěn)定的存在，且使反應(yīng)有 利于向正方向進(jìn)行，提高轉(zhuǎn)化率。
[0017] 在上述的4-苯基-2,7-萘啶-1(2H)_酮的制備方法中，作為優(yōu)選，步驟B中所述 重氮化反應(yīng)在醇溶劑存在的條件下進(jìn)行。目的是為了有利于產(chǎn)物的溶解，相當(dāng)于使反應(yīng)在 非均相體系中進(jìn)行，更有利于反應(yīng)的進(jìn)行，且同時(shí)還能夠有效提高產(chǎn)物的純度效果。作為進(jìn) 一步的優(yōu)選，所述醇溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇和正丁醇中的一種或幾種。
[0018] 在上述的4-苯基-2, 7-萘啶-1 (2H)-酮的制備方法中，所述各原料的用量比例 按照本領(lǐng)域常規(guī)的用量即可，并沒有具體的限定，但為了使原料更有效的利用且減少成本， 作為優(yōu)選，步驟A中所述式II化合物與氨水中氨的摩爾比是1 :2~10,氨水的濃度一般在 25wt%~28wt%，當(dāng)然可以根據(jù)實(shí)際需要將氨水的濃度進(jìn)行稀釋成不同的濃度，如使氨水 的濃度在15wt%以上同樣可以用于本發(fā)明的反應(yīng)過程，上述所述氨水中的氨是指根據(jù)氨水 的濃度換算為純氨的量后與式II化合物之間的摩爾比；步驟B中所述式III化合物與亞硝酸 鹽的摩爾比是1 :1. 1~5. 0。
[0019] 本發(fā)明的4-苯基-2, 7-萘啶-1 (2H)-酮的制備方法的反應(yīng)方程式可以采用如下 合成路線進(jìn)行表示：
[0020]
[0021] 綜上所述，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)：
[0022] 本發(fā)明的4_苯基_2, 7_萘啶_1 (2H)-酮的制備方法，米用了的原料基本上只是氨 水、亞硝酸鹽、醋酸等常見溶劑，且反應(yīng)條件要求低，易操作且工業(yè)化，因而成本較低，且只 需兩步反應(yīng)即可合成本發(fā)明的產(chǎn)物，大大的簡(jiǎn)化了工藝，且最終得到的產(chǎn)物總體收率也較 高，單步收率能夠達(dá)到90 %以上，總收率也能夠達(dá)到80 %以上。
【具體實(shí)施方式】
[0023] 下面通過具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步具體的說明，但是本發(fā)明并 不限于這些實(shí)施例。
[0024] 實(shí)施例1
[0025] 在lOOmL的三口瓶中，加入2. 8g (12mmol)的原料式II化合物3-氨基-4-苯 基-1H-吡喃[3, 4-c]吡啶-1-酮，然后，再加入30mL的N，N-二甲基甲酰胺和60mL濃氨水 (相