一種嘧啶酮類化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種雜環(huán)類化合物的合成方法，更特別地涉及一種嘧啶酮類化合物的 合成方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域尤其是醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 嘧啶酮類結(jié)構(gòu)是構(gòu)筑多種生物活性分子、藥物和功能材料的結(jié)構(gòu)骨架，例如抗精 神類藥物利培酮、如下結(jié)構(gòu)的外排栗抑制劑類等中都含有嘧啶酮類化學(xué)結(jié)構(gòu)。
[0003]
[0004]目前，現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)存在多種用來(lái)構(gòu)建合成嘧啶酮類衍生物的方法，例如：
[0005] Yoshida Ken-ichi 等（"MexAB-OprM specific efflux pump inhibitors in Pseudomonas aeruginosa. Part 5:Carbon-substituted analogues at theC~2 position"，Bioorganic&Medicinal Chemistry, 2006, 14, 1993-2004)報(bào)道了 一 種 3-稀 基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮類化合物的合成反應(yīng)，其反應(yīng)式如下：
[0006]
[0007] Annamaria Molnar 等（"Suzuki - Miyaura cross-coupling reactions of halo derivatives of 4H_pyrido [ 1，2_a] pyrimidin_4-〇nes'，，Org. Biomol. Chem.，2011，9, 6559-6565)報(bào)道了一種嘧啶酮化合物的合成方法，其反應(yīng)式如下：
[0008]
[0009] 如上所述，現(xiàn)有技術(shù)中公開了多種嘧啶酮類化合物的合成方法，但這些方法仍存 在一定的缺陷，尤其是廣物廣率仍有待提尚等。
[0010] 因此，如何簡(jiǎn)單、高產(chǎn)率地合成嘧啶酮類化合物，仍是目前該領(lǐng)域中的研究熱點(diǎn)和 重點(diǎn)，這也是本發(fā)明得以完成的動(dòng)力所在和基礎(chǔ)所倚。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 為了克服上述所指出的缺陷和尋求合成嘧啶酮類化合物的新型合成方法，本發(fā)明 人進(jìn)行了深入的研究和探索，在付出了足夠的創(chuàng)造性勞動(dòng)后，從而完成了本發(fā)明。
[0012] 具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種下式（III)所示嘧啶酮類化合物的 合成方法，所述方法包括：室溫下，向有機(jī)溶劑中加入下式（I)化合物、下式（II)化合物、催 化劑、堿、促進(jìn)劑和助劑，在氧氣氛圍下升溫至60-80°C，并攪拌反應(yīng)6-10小時(shí)，然后經(jīng)后處 理，從而得到所述式（III)化合物，
[0013]
[0014] 其中，&為11、(：「(：6烷基或鹵素；
[0015] 私為C fC6烷基或芐基；
[0016] X為鹵素，優(yōu)選為Br。
[0017] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述烷基的含義是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈 或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔 丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0018] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素為氟、氯、溴、碘原子。
[0019] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為Pd (OAc) 2 (乙酸鈀）、Pd (TFA) 2 (三氟 乙酸鈀）、1，2_雙二苯基膦乙烷氯化鈀（dppePdCl2)、Pd(dpbpf)Cl2(l，1'-雙（二-叔丁 基膦）二茂鐵二氯合鈀）或PdCl 2(cod)(l，5-環(huán)辛二烯氯化鈀）中的任意一種，最優(yōu)選為 Pd (dpbpf) Cl2〇
[0020] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為NaOH、吡啶、碳酸鈉、哌嗪、叔丁醇鉀、乙醇 鈉、1，4-二氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛烷（DABC0)、三異丙醇胺、二甲氨基吡啶（DMPA)、二乙醇胺、 四甲基乙二胺、三乙胺等中的任意一種，最優(yōu)選為DABC0。
[0021] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述促進(jìn)劑為Cu(0Tf)2(三氟甲磺酸銅）、 Cu(acac) 2(乙酰丙酮銅）、三苯基膦溴化亞銅（Cu(PPh3)Br)或三氟乙酰丙酮銅中的任意一 種，最優(yōu)選為三氟乙酰丙酮銅。
[0022] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述助劑為N-磺酸丁基吡啶對(duì)甲苯磺酸鹽。
[0023] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)溶劑為DMF (N，N-二甲基甲酰胺）與選自己 甲苯、苯、乙醇、乙腈、NMP(N-甲基吡略燒酮）、氯苯中的任意一種的混合物，最優(yōu)選為DMF與 乙腈的混合物，其中DMF與乙腈的體積比為2:1。
[0024] 其中，所述有機(jī)溶劑的用量并沒有嚴(yán)格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實(shí)際情況 進(jìn)行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應(yīng)進(jìn)行和后處理即可，在此不再進(jìn)行詳 細(xì)描述。
[0025] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為 1:1. 5-1. 9,例如可為 1:1. 5、1:L 7 或 1:1. 9。
[0026] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式⑴化合物與催化劑的摩爾比為 1:0. 06-0. 1，例如可為 1:0. 06、1:0. 08 或 1:1。
[0027] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與堿的摩爾比為1:2-3,例如可為 1:2、1:2. 5 或 1:3〇
[0028] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與促進(jìn)劑的摩爾比為1:0. 1-0. 2， 例如可為 1:0. 1、1:0. 15 或 1:0. 2。
[0029] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與助劑的摩爾比為1:0. 15-0. 25， 例如可為 1:0. 15、1:0. 2 或 1:0. 25。
[0030] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理例如可如下：反應(yīng)結(jié)束后，將所 得混合物進(jìn)行過(guò)濾，濾液中加入去離子水，充分振蕩洗滌，然后加入乙酸乙酯萃取2-3次， 分層，合并有機(jī)相，然后減壓蒸餾，將所得殘留物過(guò)硅膠柱色譜分離，以等體積比的乙酸乙 酯和丙酮混合液作為洗脫液，從而得到所述式（III)化合物。
[0031] 綜上所述，本發(fā)明提供了一種嘧啶酮類化合物的合成方法，該方法通過(guò)催化劑、 堿、促進(jìn)劑、助劑和有機(jī)溶劑的合適選擇與組合，從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，在有機(jī)合 成領(lǐng)域尤其是醫(yī)藥中間體具有良好的應(yīng)用前景和工業(yè)生產(chǎn)潛力。
【具體實(shí)施方式】
[0032] 下面通過(guò)具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，但這些例舉性實(shí)施方式的用途和 目的僅用來(lái)例舉本發(fā)明，并非對(duì)本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。
[0033] 實(shí)施例1
[0034]
[0035] 室溫下，向適量有機(jī)溶劑（為體積比2:1的DMF與乙腈的混合物）中，加入lOOmmol 上式⑴化合物、150mmol上式（II)化合物、6mmol催化劑Pd(dpbpf)Cl 2、200mmol堿DABC0、 lOmmol促進(jìn)劑三氟乙酰丙酮銅和15mmol助劑N-磺酸丁基吡啶對(duì)甲苯磺酸鹽，然后向所得 體系中持續(xù)通入氧氣以形成氧氣氛圍，并升溫至60°C，攪拌反應(yīng)10小時(shí)；
[0036] 反應(yīng)結(jié)束后，將所得混合物進(jìn)行過(guò)濾，濾液中加入去離子水，充分振蕩洗滌，然后 加入乙酸乙酯萃取2-3次，分層，合并有機(jī)相，然后減壓蒸餾，將所得殘留物過(guò)硅膠柱色譜 分離，以等體積比的乙酸乙酯和丙酮混合液作為洗脫液，從而得到上式（III)化合物（其 中，Bn為芐基），產(chǎn)率為96. 5%。
[0037] 蟲 NMR(CDC13, 400MHz) : S 9. 12 (d，J = 6. 8Hz，1H)，7. 87 (d，J = 15. 6Hz，1H)，7. 76 (m，1H)，7. 62 (m，1H)，7. 47-7. 33 (m，6H)，7. 18 (t，J = 7. 0Hz，1H)，5. 28 (s，2H)，2. 69 (s，3H)。
[0038] 實(shí)施例2
[0039]
[0040] 室溫下，向適量有機(jī)溶劑（為體積比2:1的DMF與乙腈的混合物）中，加入lOOmmol 上式⑴化合物、170mm〇l上式（II)化合物、8mmol催化劑Pd(dpbpf)Cl 2、250mmol堿DABC0、 15mmol促進(jìn)劑三氟乙酰丙酮銅和20mmol助劑N-磺酸丁基吡啶對(duì)甲苯磺酸鹽，然后向所得 體系中持續(xù)通入氧氣以形成氧氣氛圍，并升溫至70°C，攪拌反應(yīng)8小時(shí)；
[0041] 反應(yīng)結(jié)束后，將所得混合物進(jìn)行過(guò)濾，濾液中加入去離子水，充分振蕩洗滌，然后 加入乙酸乙酯萃取2-3次，分層，合并有機(jī)相，然后減壓蒸餾，將所得殘留物過(guò)硅膠柱色譜 分離，以等體積比的乙酸乙酯和丙酮混合液作為洗脫液，從而得到上式（III)化合物，產(chǎn)率 為 96. 3%。
[0042]4 NMR(CDC13, 400MHz):S9.13 (d，J=7. 2Hz，1H)，7. 88-7. 76 (m，J=15. 6Hz，J= 6. 8Hz, 2H), 7. 64 (d, J = 9. 2Hz, 1H), 7. 40 (d, J = 15. 6Hz, 1H), 7. 22 (d, J = 6. 8Hz, 1H), 3. 81 (s, 3H), 2. 72(s, 3H) 〇
[0043]MS (EI)m/z:245[M+]〇
[0044] 實(shí)施例3
[0045]
[0046] 室溫下，向適量有機(jī)溶劑（為體積比2:1的DMF與乙腈的混合物）中，加入lOOmmol 上式⑴化合物、190mmol上式（II)化合物、lOmmol催化劑Pd(dpbpf)Cl 2、300mmol堿 DABC0、20mmol促進(jìn)劑三氟乙酰丙酮銅和25mmol助劑N-磺酸丁基吡啶對(duì)甲苯磺酸鹽，然后 向所得體系中持續(xù)通入氧氣以形成氧氣氛圍，并升溫至80°C，攪拌反應(yīng)6小時(shí)；
[0047] 反應(yīng)結(jié)束后，將所得混合物進(jìn)行過(guò)濾，濾液中加入去離子水，充分振蕩洗滌，然后 加入乙酸乙酯萃取2-3次，分層，合并有機(jī)相，然后減壓蒸餾，將所得殘留物過(guò)硅膠柱色譜 分離，以等體積比的乙酸乙酯和丙酮混合液作為洗脫液，從而得到上式（III)化合物（其中 n-Bu為正丁基），產(chǎn)率為96. 6 %。
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