一種3，4-二氫嘧啶酮/硫酮類雜環(huán)化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種3,4-二氫嘧啶酮/硫酮類雜環(huán)化合 物的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 3,4-二氫嘧啶酮/硫酮類雜環(huán)化合物是一類極其重要的含氮雜環(huán)生物活性分子， 目前發(fā)現(xiàn)此類化合物具有鈣拮抗活性，抗高血壓，抑制脂肪酸的轉(zhuǎn)變，抑制有絲分裂等藥理 活性；特別地，近期有文獻(xiàn)報(bào)道了幾個(gè)包含二氫嘧啶酮骨架的生物堿表現(xiàn)出了很好的抑制 HIVgp-120_CD4作用，因而二氫嘧啶酮類化合物的合成備受研究者關(guān)注。目前，最經(jīng)典的合 成該類化合物的方法則是Biginelli反應(yīng)，該反應(yīng)采用三組分"一鍋法"合成，具有操作簡(jiǎn) 單，高原子經(jīng)濟(jì)性以及反應(yīng)底物多樣性等優(yōu)點(diǎn)，成為有機(jī)雜環(huán)化合物合成中的研究熱點(diǎn)。但 是目前大部分的實(shí)驗(yàn)都有一些缺陷，如：苛刻的反應(yīng)條件、使用有毒的有機(jī)溶劑、強(qiáng)酸條件、 產(chǎn)率低或者催化劑污染環(huán)境等。
[0003] 在綠色化學(xué)中，糖酸類衍生物越來(lái)越受到人們的關(guān)注。它可以用于生產(chǎn)共聚酰胺 類化合物也可以作為1，2, 4- 丁三醇合成的前體物質(zhì)。但是隨著葡萄糖的市場(chǎng)價(jià)格越來(lái)越 高，木糖酸具有代替葡萄糖酸的潛能。目前，通過(guò)木糖、木聚糖類半纖維素氧化降解大規(guī)模 生產(chǎn)制備木糖酸的產(chǎn)業(yè)還沒(méi)有發(fā)展起來(lái)，這也反映了木糖酸的市場(chǎng)限制與廣闊的發(fā)展空 間。因而，木糖酸作為弱酸催化劑催化Biginelli反應(yīng)，合成二氫啼啶酮類化合物在工業(yè)生 產(chǎn)方面具有廣闊的前景，同時(shí)研究的開(kāi)展也為生物質(zhì)資源木糖類半纖維素的高值利用提供 了新的思路與途徑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為了解決以上現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)和不足之處，本發(fā)明的目的在于提供一種3,4_二 氫嘧啶酮/硫酮類雜環(huán)化合物的合成方法。
[0005] 本發(fā)明目的通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：
[0006] -種3,4-二氫嘧啶酮/硫酮類雜環(huán)化合物的合成方法，所述合成方法是以木糖酸 為催化劑，催化芳香醛、0 _羰基化合物和脲或硫脲反應(yīng)，生成3,4-二氫嘧啶酮/硫酮類雜 環(huán)化合物，其反應(yīng)方程式如下：
[0007]
[0008] 所述R1為11、卩、(：1、8^011、勵(lì)2或013基團(tuán)；所述1? 2為013或013012;所述父為0或 So
[0009] 所述的反應(yīng)優(yōu)選在無(wú)添加額外溶劑的條件下進(jìn)行；
[0010] 所述的反應(yīng)優(yōu)選在60~120°C溫度下反應(yīng)2~6小時(shí)。
[0011] 所述芳香醛、羰基化合物和脲或硫脲的物質(zhì)的量之比優(yōu)選為1:1.2:1.5。
[0012] 所述催化劑木糖酸的用量?jī)?yōu)選為2. 85wt%~28. 5wt%。
[0013]所述的3,4-二氫嘧啶酮/硫酮類雜環(huán)化合物通過(guò)以下方法分離提純：
[0014] 將反應(yīng)完成后的產(chǎn)物分散到冷水體系中，過(guò)濾后所得固體用超純水多次洗滌，得 到粗產(chǎn)物，然后對(duì)所得粗產(chǎn)品進(jìn)行重結(jié)晶純化，即得到純的目標(biāo)化合物。
[0015] 本發(fā)明的制備方法及所得到的產(chǎn)物具有如下優(yōu)點(diǎn)及有益效果：
[0016] (1)本發(fā)明的合成方法采用木糖酸作為催化劑，并在無(wú)溶劑的條件下進(jìn)行，具有原 料易得、工藝簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)率高和綠色環(huán)保的優(yōu)點(diǎn)；
[0017] (2)本發(fā)明的合成方法底物適用性廣，可用不同的底物合成多種3,4_二氫嘧啶酮 /硫酮類雜環(huán)化合物。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。
[0019] 實(shí)施例1
[0020] 在35mL的耐壓瓶中加入苯甲醛5mmol，乙酰乙酸乙酯6mmol，脲7. 5mmol，木糖 酸0. 20g，100°C下常壓油浴加熱反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)畢，混和液冷卻，倒入25mL冷水，析出的 固體過(guò)濾，用超純水洗滌數(shù)次，干燥得粗產(chǎn)品；粗產(chǎn)品用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得到5-乙氧羰 基-6-甲基-4-苯基_3,4_二氫嘧啶-2-酮（I)，收率為87%，Mp208~210°C。苯甲 醛，乙酰乙酸乙酯和脲的反應(yīng)方程式如下：
[0021]
[0022]產(chǎn)物（I )的波譜數(shù)據(jù)為NMR(DMS0-d6,600MHz，Me4Si，25°C ):8 ppm = 9.17 (br s, 1H, NH) , 7. 72 (br s, 1H, NH) , 7. 39-7. 1 2 (m, 5H, Ar-H),5. 14(d, J = 3. 3Hz, 1H, CH) , 3. 98 (q, J = 7. 2Hz, 2H,°CH2CH3) , 2. 25 (s, 3H, CH3) , 1. 08 (t, J = 7. 2Hz, 3H,°CH2CH3) ；13C NMR (15 1MHz, DMS〇-d6, 8p pm) : 165. 8, 152. 6, 148. 8, 145. 3, 128. 9, 127. 7, 126. 7, 99. 7, 59. 6, 54. 4, 18. 2, 14. 6；IR(KBr ):v(cm 1)3245, 3115, 2979, 1725, 1702, 1649〇
[0023] 實(shí)施例2
[0024] 用對(duì)羥基苯甲醛（5mmol)代替苯甲醛，其他同實(shí)施例1。得到目標(biāo)化合物（II)， 產(chǎn)率87%，Mp232~234°C。對(duì)羥基苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和脲的反應(yīng)方程式如下：
[00251
[0026]產(chǎn)物（II)的波譜數(shù)據(jù)為NMR(DMS0-d6, 600MHz, Me4 Si, 25°C)：8ppm = 9.32(s,lH,0H),9.10(br s, 1 H, NH) , 7 . 6 1 (b r s,1H, NH), 7. 03(d, J = 9.0Hz,2H,Ar-H),6.69(d,J = 9. 0Hz, 2H, Ar-H), 5. 04(d, J = 3. 6Hz, 1H, CH), 3. 98 (q, J = 7. 2Hz, 2H, 0CH2CH3), 2. 23 (s, 3H, CH3), 1. 08 (t, J = 7. 2Hz, 3H, 0CH2CH3) ；13C NMR (151MHz, DMS〇-d6, 8p pm) : 165. 5, 152. 5, 152. 2, 149. 9, 147. 2, 128. 1, 124. 3, 98. 7, 59. 9, 54. 2, 18. 3, 14. 5；IR(KBr ):v(cm 1)3284, 3111, 2973, 1691, 1652, 1606〇
[0027] 實(shí)施例3
[0028] 用對(duì)甲氧基苯甲醛（5mmol)代替苯甲醛，其他同實(shí)施例1。得到目標(biāo)化合物（III)， 產(chǎn)率81%，Mp203~205°C。對(duì)甲氧基苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和脲的反應(yīng)方程式如下：
[0029]
[0030]產(chǎn)物（III)的波譜數(shù)據(jù)為NMR(DMS0-d6,600MHz，Me4Si，25 °C ) : Sp pm = 9.13 (s，lH，NH)，7.65 (s，lH，NH)，7.14 (d，J = 8. 4Hz，2H，Ar-H)，6.87 (d，J = 8. 4Hz, 2H,Ar-H), 5. 09 (d,J= 3. 0Hz, 1H,CH), 3. 98 (q,J= 7. 2Hz, 2H, 0CH2CH3), 3. 72 (s, 3H，CH3)，2.24(s，3H，CH3)，1.10(t，J= 7.2Hz，3H，0CH2CH3);13CNMR(151MHz，DMS0-d6,Sp pm) : 165. 8, 158. 9, 152. 6, 148. 5, 137. 5, 127. 9, 114. 2, 100. 0, 59. 6, 55. 5, 53. 8, 18. 2, 14. 6 ； IR(KBr) :v(cm:) 3244, 3111, 2956, 1706, 1650, 1614〇
[0031] 實(shí)施例4
[0032] 用3-硝基苯甲醛（5mmol)代替苯甲醛，其他同實(shí)施例1。得到目標(biāo)化合物（IV)， 產(chǎn)率84%，Mp210~212°C。3-硝基苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和脲的反應(yīng)方程式如下：
[00331
[0034]產(chǎn)物（IV)的波譜數(shù)據(jù)為NMR(DMS0-d6, 600MHz，Me4Si, 25°C) :Sppm =9. 34(s, 1H,NH), 8. 22(d,J= 9. 0Hz, 2H,Ar-H), 7. 88(brs, 1H,NH), 7. 50 (d,J =9. 0Hz, 2H,Ar-H), 5. 27 (d,J= 3. 6Hz, 1H,CH), 3. 99 (q,J= 7. 2Hz, 2H, 0CH2CH3) ,2. 27(s, 3H,CH3), 1. 08(t,J= 7. 2Hz, 3H, 0CH2CH3)；13CNMR(151MHz,DMS〇-d6, 8p pm) : 164. 5, 151. 4, 151. 1, 148. 8, 146. 1, 127. 1, 123. 3, 97. 6, 58. 8, 53. 1, 17. 3, 13. 5 ；IR(KBr ):v(cm1)3225, 3118, 2981, 1705, 1641, 1522〇
[0035] 實(shí)施例5
[0036] 用對(duì)氯苯甲醛（5mmol)代替苯甲醛，其他同實(shí)施例1。得到目標(biāo)化合物（V)，產(chǎn) 率89%，Mp215~217°C。對(duì)氯苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和脲的反應(yīng)方程式如下：
[0037]
[0038]產(chǎn)物（V)的波譜數(shù)據(jù)為"HNMR(DMS0-d6,600MHz，Me4Si，25°C) :Sp pm=