5-氯-6-[(2-亞氨基-1-吡咯烷)甲基]-2,4(1h,3h)-嘧啶二酮或其鹽的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)合成領(lǐng)域，尤其涉及一種5-氯-6-[ (2-亞氨基-1-吡咯烷） 甲基]-2, 4 (1Η，3Η)-嘧啶二酮或其鹽的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] TIP鹽酸鹽，全名：5_氯-6-(2-亞氨基吡咯烷-1-基）甲基-2,4 (1Η，3Η)-嘧啶二 酮鹽酸鹽。由Taiho (日本大冢制藥的子公司）開發(fā)的TAS-102,是核苷類似物曲氟尿苷和 胸苷磷酸化酶抑制劑（TIP鹽酸鹽）Tipracilhydrochloride (MUP-98156)的復(fù)方，用于治療 包含結(jié)直腸癌在內(nèi)的癌癥。2013年2月，Taiho在日本提交TAS-102用于治療不可切除的 晚期復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌的申請(qǐng)。市場(chǎng)方面，目前本品尚未上市。
[0003] 據(jù)美國癌癥協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)，2005-2009年，美國結(jié)直腸癌的發(fā)病率為每年46. 3/10萬， 其中亞裔人群發(fā)病率約40/10萬。據(jù)中國衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì)，2004-2005年，我國結(jié)直腸癌的死亡 率位居惡性腫瘤死亡率的第四位，高達(dá)7. 25/10萬。
[0004] 目前，文獻(xiàn)公開的TIP鹽酸鹽的制備方法只有一種即由Taiho(日本大冢制藥的子 公司）申請(qǐng)的專利（W09630346)中的制備方法，其合成路線為：
[0006] 該合成路線中由6-甲基嘧啶-2, 4 (1H，3H)-二酮為起始原料得到化合物4文獻(xiàn)報(bào) 道的總收率僅為18%，且化合物5和化合物6溶解性極差，在多數(shù)有機(jī)溶劑中都幾乎不溶，純 化相當(dāng)困難，大大增加了其制備成本(化合物6的成本達(dá)十幾萬/kg)，并進(jìn)一步影響到目標(biāo) 產(chǎn)物的質(zhì)量和生產(chǎn)成本。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明目的在于解決上述技術(shù)問題，提供一種純度高、收率高的5-氯-6-(2-亞氨 基吡咯烷-1-基）甲基-2, 4 (1H，3H)-嘧啶二酮或其鹽的制備方法，該方法操作簡(jiǎn)單、適合 工業(yè)生產(chǎn)。
[0008] 本發(fā)明是通過下列技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[0009] 制備5-氯-6-(2-亞氨基吡咯烷-1-基）甲基-2, 4 (1H，3H)-嘧啶二酮或其鹽的 方法，包括以下步驟：
[0010] a.以6-甲基嘧啶-2, 4(1H，3H)-二酮為起始原料，在有機(jī)溶劑A中，加入氧化劑， 在合適溫度下反應(yīng)得到化合物1 ;
[0011] b.化合物1在有機(jī)溶劑B中，在合適溫度下通過氯代反應(yīng)得到化合物2 ;
[0012] c.化合物2在有機(jī)溶劑C中經(jīng)還原6位醛基得化合物3 ;
[0013] d.化合物3在有機(jī)溶劑D中使6位羥基發(fā)生鹵代反應(yīng)得化合物4;
[0014] e.化合物4與2-亞氨基吡咯烷或其對(duì)應(yīng)的鹽在有機(jī)溶劑E中，加入催化劑，發(fā)生 縮合反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物；
[0015] 任選的，步驟e所得產(chǎn)物還可以再與對(duì)應(yīng)的酸成鹽，更優(yōu)選的，步驟e所得產(chǎn)物再 與鹽酸成鹽得鹽酸鹽。
[0016] 優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑A選自冰乙酸或/和1，4-二氧六環(huán)，更優(yōu)選冰乙酸。
[0017] 優(yōu)選的，步驟a中的氧化劑選自二氧化硒，更優(yōu)選的，二氧化硒與6-甲基嘧 啶-2,4 (1H，3H)-二酮的重量比為1:1-2:1，更優(yōu)選1. 2:1。
[0018] 本發(fā)明尤為特別的是，6-甲基嘧啶-2, 4(1H，3H)-二酮經(jīng)氧化后，應(yīng)先進(jìn)行5位氯 代，再還原6位醛基。
[0019] 優(yōu)選的，步驟a中所述合適溫度范圍為80_130°C，更優(yōu)選120°C。
[0020] 優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑B選自甲酸或/和冰乙酸，更優(yōu)選冰乙酸。
[0021] 優(yōu)選的，步驟b中所述合適的溫度范圍是10-55°C，更優(yōu)選20-30°C。
[0022] 優(yōu)選的，步驟b中的氯代反應(yīng)是通過加入磺酰氯完成的，更優(yōu)選的，所述磺酰氯與 化合物1的摩爾比為1:1-3:1，特別優(yōu)選1. 5:1。
[0023] 優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑C選自甲醇或/和乙醇，更優(yōu)選甲醇。
[0024] 優(yōu)選的，步驟c中所述合適的溫度范圍是0_40°C，更優(yōu)選10_20°C。
[0025] 優(yōu)選的，步驟c所述還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鉀或/和正丁基鋰，更優(yōu)選硼氫 化鈉。
[0026] 優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑D選自二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃或/和甲苯，更優(yōu)選二氯甲 燒。
[0027] 優(yōu)選的，步驟d所述鹵代試劑選自氯化亞砜、三氯化磷、三氯氧磷或/和溴化氫，更 優(yōu)選氯化亞砜。
[0028] 特別優(yōu)選的，所述制備方法的反應(yīng)路線如下所示：
[0029]
[0030] 本發(fā)明的有益效果在于：
[0031] 1、本發(fā)明采用的路線中化合物1先發(fā)生了 5位的氯代反應(yīng)，然后再進(jìn)行6位醛基 的還原和氯代，使化合物2與化合物3的溶解性與化合物5和化合物6的溶解性相比有了很 大改善。另外，由6-甲基嘧啶-2, 4(1H，3H)-二酮制備化合物4的總收率大大提高（37%)， 是文獻(xiàn)報(bào)道總收率（18%)的兩倍；
[0032] 2、本發(fā)明工藝穩(wěn)定，避免了高價(jià)原料的使用，生產(chǎn)成本大大降低(化合物4的生產(chǎn) 成本降低了近10倍)，目標(biāo)產(chǎn)物的質(zhì)量高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0033] 以下將結(jié)合實(shí)施例來具體說明本發(fā)明，但本發(fā)明的內(nèi)容并非局限于具體實(shí)施例。
[0034] 步驟 a :
[0035]
[0036] 實(shí)施例1 :
[0037] 室溫下，依次將冰醋酸（1500ml)、二氧化硒（200g)加入到三口瓶中，攪拌下，將 6-甲基脲嘧啶（189g)加入到上述反應(yīng)混合物中。加畢，回流反應(yīng)7h。反應(yīng)完畢后抽濾，將 濾餅和適量純化水加入到三口瓶中，攪拌下升溫回流打漿至少半小時(shí)，抽濾，合并濾餅濃縮 至干。向餾分中加水室溫打漿。抽濾，濾餅依次用適量水和無水乙醇淋洗。所得濾餅鼓風(fēng) 干燥，得黃白色固體130g，即化合物1，收率65%。
[0038] 步驟 b :
[0039]
[0040] 實(shí)施例2 :
[0041] 水浴條件下，將化合物I(100g)、冰醋酸（500ml)加入到三口反應(yīng)瓶中，控溫在30 度以下，滴加磺酰氯（144. 5g)，滴加完畢后，繼續(xù)反應(yīng)至少2h。反應(yīng)完畢后，向反應(yīng)液中加 入適量的異丙醚，攪拌至少20min，抽濾，濾餅用異丙醚打漿，鼓風(fēng)干燥得黃色固體95g，即 化合物2,收率95%。
[0042] 步驟 c :
[0043]
[0044] 實(shí)施例3 :
[0045] 冰鹽浴下，依次將無水甲醇（850ml)、化合物2 (85g)加入到三口瓶中，攪拌下控溫 在0~20°C，將硼氫化鈉（45. 6g，）分批加入到上述反應(yīng)液中。加畢，轉(zhuǎn)至室溫繼續(xù)反應(yīng)至 少2h。反應(yīng)完畢后，在水浴條件下，向上述反應(yīng)混合物中滴加鹽酸調(diào)pH至2~3。然后減 壓濃縮蒸去甲醇。冷卻后，再向餾分中加入水打漿至少20min，抽濾，濾餅依次用水、乙醇淋 洗。鼓風(fēng)干燥得黃白色固體76. 5g，即化合物3,收率90%。