r>[0046] 步驟 d :
[0047]
[0048] 實(shí)施例4 :
[0049] 室溫下，依次將二氯甲烷（570ml )、化合物3 (57g)加入到反應(yīng)瓶中，攪拌下將吡啶 (12. 8g)滴加到上述反應(yīng)液中，然后將氯化亞砜（387. 5g)滴加到上述反應(yīng)混合物中，加畢， 升溫至回流溫度反應(yīng)至少2h。反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，抽濾，濾餅用二氯甲烷打漿、過濾收 集濾餅，鼓風(fēng)干燥后得土黃色固體52g，及化合物4,收率91%。
[0050] 1H NMR (DMS0-d6) : δ 4. 69 (s，2H)，11. 46 (s，1H)，11. 73 (s，1H) ·
[0051] 13C NMR (DMS0-d6) : δ 161. 9, 151. 2, 144. 4, 108. 8, 52. 9.
[0052] MS (m/z ) : 194. 96 (Μ+Η) +
[0053] 步驟 e :
[0054]
[0055] 實(shí)施例5 :
[0056] 室溫下，依次將無水甲醇（500ml)、2_亞氨基吡咯烷鹽酸鹽（45g)、DBU (100g)加 入到反應(yīng)瓶中，攪拌至全部溶解后，將化合物4 (50g)加入到上述反應(yīng)液中，加畢，升溫回流 溫度反應(yīng)至少3小時(shí)。
[0057] 趁熱抽濾、濾餅用少量甲醇淋洗，抽濾，將濾餅用純化水打漿，抽濾、濾餅用 少量乙醇淋洗，鼓風(fēng)干燥得白色固體42g，即5-氯-6-[(2-亞氨基-1-吡咯烷）甲 基]-2, 4 (1H，3H)-嘧啶二酮，收率 84%。
[0058] 室溫下，將3N鹽酸（210ml)、上述白色固體42g加入到反應(yīng)瓶中，攪拌至少20min 后，向該反應(yīng)混合液中加入無水乙醇繼續(xù)攪拌，抽濾，濾餅用少量乙醇淋洗，鼓風(fēng)干燥得白 色固體37g，即5-氯-6-[ (2-亞氨基-1-吡咯烷）甲基]-2, 4 (1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽收 率 88%。
[0059] 1H NMR (DMS〇-d6) : δ 2. 04 (quintet, 2H, J=7. 6Hz), 2. 87 (t, 2H, J=7. 6Hz), 3. 59 (t, 2 H, J=7. 6Hz)，4. 69 (s, 2H)，9. 40 (s, 1H)，9. 75 (s, 1H)，11. 46 (s, 1H)，11. 73 (s, 1H) ·
[0060] 13C NMR (DMS0-d6) : δ 170. 6, 161. 9, 151. 2, 144. 4, 108. 8, 53. 2, 44. 6, 31. 4, 18. 3.
[0061] MS (m/z) ：243. 06 (M+H-HC1)+〇
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種5-氯-6-[(2-亞氨基-1-吡咯烷）甲基]-2, 4 (1H，3H)_嘧啶二酮或其鹽的制 備方法， 包括以下步驟： a. 以6-甲基嘧啶-2, 4 (1H，3H)-二酮為起始原料，在有機(jī)溶劑A中，加入氧化劑，在合 適溫度下反應(yīng)得到化合物1 ; b. 化合物1在有機(jī)溶劑B中，在合適溫度下通過氯代反應(yīng)得到化合物2 ; c. 化合物2在有機(jī)溶劑C中經(jīng)還原6位醛基得化合物3 ; d. 化合物3在有機(jī)溶劑D中使6位羥基發(fā)生鹵代反應(yīng)得化合物4 ; e. 化合物4與2-亞氨基吡咯烷或相應(yīng)的鹽在有機(jī)溶劑E中，加入催化劑，發(fā)生縮合反 應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物； 任選的，步驟e所得產(chǎn)物還可以再與對(duì)應(yīng)的酸成鹽，優(yōu)選的，步驟e所得產(chǎn)物再與鹽酸 成鹽得鹽酸鹽。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氯-6-[(2-亞氨基-1-吡咯烷）甲基]-2, 4 (1H，3H)-嘧 啶二酮或其鹽的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑A選自冰乙酸或/和1，4-二氧六環(huán)， 優(yōu)選冰乙酸。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氯-6-[(2-亞氨基-1-吡咯烷）甲基]-2, 4 (1H，3H)-嘧 啶二酮或其鹽的制備方法，其特征在于，步驟a中的氧化劑選自二氧化硒，優(yōu)選的，二氧化 硒與6-甲基嘧啶-2, 4 (1H，3H)-二酮的重量比為1:1-2:1，更優(yōu)選1. 2:1。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氯-6-[(2-亞氨基-1-批咯烷）甲基]-2, 4 (1H，3H)_嘧啶 二酮或其鹽的制備方法，其特征在于，步驟a中所述合適溫度范圍為80-130°C，優(yōu)選120°C。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氯-6-[(2-亞氨基-1-吡咯烷）甲基]-2, 4 (1H，3H)-嘧 啶二酮或其鹽的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑B選自甲酸或/和冰乙酸，優(yōu)選冰乙 酸。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氯-6-[(2-亞氨基-1-吡咯烷）甲基]-2, 4 (1H，3H)-嘧 啶二酮或其鹽的制備方法，其特征在于，步驟b中所述合適的溫度范圍是10-55°C，優(yōu)選 20-30。。。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氯-6-[(2-亞氨基-1-吡咯烷）甲基]-2, 4 (1H，3H)-嘧 啶二酮或其鹽的制備方法，其特征在于，步驟b中的氯代反應(yīng)是通過加入磺酰氯完成的，優(yōu) 選的，所述磺酰氯與化合物1的摩爾比為1:1-3:1，更優(yōu)選1. 5:1。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氯-6-[(2-亞氨基-1-吡咯烷）甲基]-2, 4 (1H，3H)-嘧 啶二酮或其鹽的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑C選自甲醇或/和乙醇，優(yōu)選甲醇。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氯-6-[(2-亞氨基-1-吡咯烷）甲基]-2, 4 (1H，3H)-嘧 啶二酮或其鹽的制備方法，其特征在于，步驟c中所述合適的溫度范圍是0-40°C，優(yōu)選 10-20。。。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氯-6-[(2-亞氨基-1-批咯烷）甲基]-2, 4 (1H，3H)_嘧 啶二酮或其鹽的制備方法，其特征在于，步驟c所述還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鉀或/和 正丁基鋰，優(yōu)選硼氫化鈉。11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氯-6-[(2-亞氨基-1-吡咯烷）甲基]-2, 4 (1H，3H)_嘧 啶二酮或其鹽的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑D選自二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃或/ 和甲苯，優(yōu)選二氯甲烷。12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氯-6-[(2-亞氨基-1-吡咯烷）甲基]-2, 4 (1H，3H)-嘧 啶二酮或其鹽的制備方法，其特征在于，步驟d所述鹵代試劑選自氯化亞砜、三氯化磷、三 氯氧磷或/和溴化氫，優(yōu)選氯化亞砜。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種5-氯-6-[(2-亞氨基-1-吡咯烷)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮或其鹽的制備方法，以6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮為起始原料，通過6位甲基氧化，5位氫發(fā)生氯代，再還原6位醛基，與2-氨基吡咯烷或相應(yīng)的鹽縮合后得到目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明操作簡(jiǎn)單，工藝穩(wěn)定，適合工業(yè)化生產(chǎn)，且產(chǎn)率高，純度高，成本低。
【IPC分類】C07D403/06
【公開號(hào)】CN104945384
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410113627
【發(fā)明人】孫平, 李賽, 杜祖銀, 趙軍軍, 李孝壁
【申請(qǐng)人】江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司, 江蘇豪森醫(yī)藥集團(tuán)連云港宏創(chuàng)醫(yī)藥有限公司
【公開日】2015年9月30日
【申請(qǐng)日】2014年3月25日