專利名稱：三唑并嘧啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的三唑并嘧啶，它們的制備方法及其防治有害微生物的用途。此外，本發(fā)明還涉及新的中間產(chǎn)物及其制備方法。
已知某些三唑并嘧啶化合物具有殺真菌活性(參見WO99-41255，WO 02-02 563，JP-A 2002-308 878，WO 03-04 465和WO 03-08417)。盡管這些化合物具有良好的活性，但在某些情況下，當(dāng)以低用量施用時(shí)，其某些方面不能令人滿意。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)新的下式的三唑并嘧啶化合物 其中R1代表任選取代的烷基，任選取代的鏈烯基，任選取代的炔基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的環(huán)烯基，或代表任選取代的雜環(huán)基，該雜環(huán)基是通過碳連接，R2代表氫，鹵素，任選取代的烷基或任選取代的環(huán)烷基，R3代表任選取代的雜環(huán)基，X代表鹵素，氰基，任選取代的烷基，任選取代的烷氧基，任選取代的烷硫基，任選取代的烷基亞磺酰基或任選取代的烷基磺?；?。
再有，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式(I)的三唑并嘧啶化合物可通過下述方法制備(a)任選地存在稀釋劑，任選地存在酸接受體，以及任選地存在催化劑的條件下，將下式的二鹵代三唑并嘧啶
其中R2和R3具有如上所述定義，X1代表鹵素以及Y1代表鹵素，與下式的金屬化合物反應(yīng)R1-Me(III)其中R1具有如上所述定義Me代表鋰，二羥基硼烷基或下式的殘基 或MgHal其中Hal代表氯或溴，以及可選擇地采用下列兩種方法之一將下式的三唑并嘧啶化合物 其中R1，R2，R3和X1具有如上所述定義，α)任選地存在稀釋劑的條件下，與下式化合物反應(yīng)R4-Me1(IV)其中R4代表任選取代的烷氧基，任選取代的烷硫基，任選取代的烷基亞磺?；芜x取代的烷基磺?；?，或代表氰基以及Me1代表鈉或鉀，或者β)存在稀釋劑條件下，與下式的格利雅(Grignard)化合物反應(yīng)R5-Mg Hal1(V)其中R5代表任選取代的烷基以及Hal1代表氯或溴。
最后，已發(fā)現(xiàn)式(I)的三唑并嘧啶化合物非常適用于防治有害微生物。尤其是，這些化合物表現(xiàn)出很強(qiáng)的殺真菌活性，既可以用于植物保護(hù)還可以用于材料的保護(hù)。
令人驚奇的是，式(I)的三唑并嘧啶化合物與現(xiàn)有技術(shù)中具有相同活性譜的結(jié)構(gòu)上最接近的已知化合物相比表現(xiàn)出顯著的更高的殺微生物活性。
本發(fā)明式(I)化合物可任選以不同可能異構(gòu)體混合物的形式存在，所述可能異構(gòu)體特別是立體異構(gòu)體，例如E和Z型，蘇型和赤型異構(gòu)體以及旋光異構(gòu)體，如R和S異構(gòu)體或阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，以及任選還包括互變異構(gòu)體。
盡管申請(qǐng)中通常僅涉及式(I)化合物，但是本發(fā)明的目的是包括純的立體異構(gòu)體以及這些異構(gòu)體的任意混合物。
根據(jù)上述定義的取代基的類型，式(I)化合物呈酸性或堿性并可以形成鹽。如果式(I)化合物帶有羥基，羧基，或引致酸性的其它基團(tuán)，則這些化合物可與堿反應(yīng)形成鹽。適合的堿是，例如，堿金屬和堿土金屬，特別是鈉，鉀，鎂和鈣的氫氧化物，碳酸鹽，碳酸氫鹽，以及氨，帶有(C1-C4)烷基的伯胺，仲胺和叔胺，還包括(C1-C4)鏈烷醇的一-，二-和三鏈烷醇胺。如果式(I)化合物帶有氨基，烷基氨基，或引致堿性的其它基團(tuán)，則這些化合物可與酸反應(yīng)形成鹽。適合的酸是，例如，無機(jī)酸，如鹽酸，硫酸以及磷酸，有機(jī)酸，如乙酸或草酸，以及酸式鹽，如NaHSO4和KHSO4。由此獲得的鹽同樣具有殺真菌和殺微生物活性。
本發(fā)明目的還涉及由式(I)化合物通過與堿性和/或酸性化合物反應(yīng)形成的鹽類衍生物以及根據(jù)通常的氧合作用獲得的N氧化物。
本發(fā)明中，雜環(huán)基代表具有3-8個(gè)環(huán)原子的飽和或不飽和的，芳族或非芳族環(huán)狀化合物，其中至少一個(gè)環(huán)原子代表雜原子，即非碳原子。如果環(huán)中含有多個(gè)雜原子，它們可以相同或不同。雜原子優(yōu)選氧，氮或硫。如果環(huán)中含有多個(gè)氧原子，它們不直接相鄰。環(huán)狀化合物還任選與其它碳環(huán)或雜環(huán)的稠合或橋連的環(huán)連接形成多環(huán)體系。優(yōu)選單環(huán)或二環(huán)體系，特別是單環(huán)或二環(huán)的芳環(huán)或非芳環(huán)體系。
本發(fā)明的三唑并嘧啶是由式(I)作通式定義。優(yōu)選下述的式(I)化合物，其中R1代表具有1-6個(gè)碳原子的烷基，該烷基可被選自鹵素、氰基、具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，三(C1-C4烷基)甲硅烷基和/或具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基的相同或不同取代基一至五取代，其中上述環(huán)烷基可被選自鹵素，具有1或2個(gè)碳原子和1-5個(gè)鹵素原子的鹵代烷基和/或具有1-4個(gè)碳原子的烷基的相同或不同取代基一至三取代，或R1代表具有2-6個(gè)碳原子的鏈烯基，該鏈烯基可被選自鹵素、氰基、羥基、具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，三(C1-C4烷基)甲硅烷基和/或具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基的相同或不同取代基一至三取代，其中上述環(huán)烷基可被選自鹵素，具有1或2個(gè)碳原子和1-5個(gè)鹵素原子的鹵代烷基和/或具有1-4個(gè)碳原子的烷基的相同或不同取代基一至三取代，或R1代表具有3-6個(gè)碳原子的炔基，該炔基可被選自鹵素、氰基、具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，三(C1-C4烷基)甲硅烷基和/或具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基的相同或不同取代基一至三取代，其中上述環(huán)烷基可被選自鹵素，具有1或2個(gè)碳原子和1-5個(gè)鹵素原子的鹵代烷基和/或具有1-4個(gè)碳原子的烷基的相同或不同取代基一至三取代，或R1代表具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，該環(huán)烷基可被選自鹵素、具有1或2個(gè)碳原子和1-5個(gè)鹵素原子的鹵代烷基和/或具有1-4個(gè)碳原子的烷基的相同或不同取代基一至三取代，或R1代表具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烯基，該環(huán)烯基可被選自鹵素和/或具有1-4個(gè)碳原子的烷基的相同或不同取代基一至三取代，或R1代表通過碳連接的具有5或6個(gè)環(huán)原子以及1-3個(gè)雜原子的飽和或不飽和的雜環(huán)基，所述雜原子如氮，氧和/或硫，該雜環(huán)基可被鹵素，具有1-4個(gè)碳原子的烷基，氰基，硝基，具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，具有1-4個(gè)碳原子和1-9個(gè)鹵素原子的鹵代烷基和/或具有1-4個(gè)碳原子和1-9個(gè)鹵素原子的鹵代烷氧基一或二取代，
R2代表氫，氟，氯，溴，碘，具有1-4個(gè)碳原子的烷基，具有1-4個(gè)碳原子和1-9個(gè)鹵素原子的鹵代烷基，或代表具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，R3代表具有5或6個(gè)環(huán)原子及1-4個(gè)雜原子的飽和或不飽和雜環(huán)基，雜原子如氧，氮和/或硫，該雜環(huán)基可被選自下列的相同或不同取代基一至四取代氟、氯、溴、氰基、硝基，每個(gè)烷基部分分別地具有1-3個(gè)碳原子的烷基，烷氧基，羥基亞氨基烷基或烷氧亞氨基烷基，各自具有1-3個(gè)碳原子以及1-7個(gè)鹵素原子的鹵代烷基或鹵代烷氧基，以及X代表氟，氯，溴，氰基，具有1-4個(gè)碳原子的烷基，具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，具有1-4個(gè)碳原子的烷硫基，具有1-4個(gè)碳原子的烷基亞磺?；蚓哂?-4個(gè)碳原子的烷基磺?；?。
特別優(yōu)選下述的那些式(I)三唑并嘧啶化合物，其中R1代表下列結(jié)構(gòu)式的殘基

或 或R1代表下式的殘基
或R1代表下式的殘基 或 #各自標(biāo)記連接點(diǎn)R2代表氫，氟，氯，溴，碘，甲基，乙基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，三氟甲基，1-三氟甲基-2，2，2-三氟乙基或七氟異丙基，R3代表吡啶基，在其2或4位鍵合以及可被選自下列的相同或不同取代基一至四取代氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，甲氧基，甲硫基，羥基亞氨基甲基，羥基亞氨基乙基，甲氧亞氨基甲基，甲氧亞氨基乙基和/或三氟甲基，或R3代表嘧啶基，在其2或4位鍵合以及可被選自下列的相同或不同取代基一至三取代氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，甲氧基，甲硫基，羥基亞氨基甲基，羥基亞氨基乙基，甲氧亞氨基甲基，甲氧亞氨基乙基和/或三氟甲基，或R3代表噻吩基，在其2或3位鍵合以及可被選自下列的相同或不同取代基一至三取代氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，甲氧基，甲硫基，羥基亞氨基甲基，羥基亞氨基乙基，甲氧亞氨基甲基，甲氧亞氨基乙基和/或三氟甲基，或R3代表噻唑基，在其2，4或5位鍵合以及可被選自下列的相同或不同取代基一或二取代氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，甲氧基，甲硫基，羥基亞氨基甲基，羥基亞氨基乙基，甲氧亞氨基甲基，甲氧亞氨基乙基和/或三氟甲基，
以及X代表氟，氯，溴，氰基，甲基，甲氧基或甲硫基。
上述殘基的定義還可以相互任意組合。此外，還可以省卻個(gè)別的定義。
如果使用5，7-二氯-6-(5-氯嘧啶-4-基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶和4-甲基環(huán)己基溴化鎂作為起始物，本發(fā)明方法(a)的反應(yīng)過程可通過下面的反應(yīng)路線圖進(jìn)行解釋。
如果使用由本發(fā)明方法(a)第一步制備的上述化合物作為起始物以及甲醇鈉作為反應(yīng)物，則本發(fā)明方法(a)第二步反應(yīng)過程的第一種情況α可通過下面的反應(yīng)路線圖進(jìn)行解釋。
如果使用由本發(fā)明方法(a)第一步制備的上述化合物作為起始物以及甲基鎂溴化物作為反應(yīng)物，則本發(fā)明方法(a)第二步反應(yīng)過程的另一種情況β可通過下面的反應(yīng)路線圖進(jìn)行解釋。
式(II)給出了用作本發(fā)明方法(a)的必要起始物的二鹵代三唑并嘧啶的通式定義。在該式中，R2和R3優(yōu)選具有前面對(duì)這些殘基作為優(yōu)選已給出的那些定義并結(jié)合本發(fā)明式(I)中對(duì)這些基團(tuán)的描述。X1優(yōu)選代表氟，氯或溴。
Y1優(yōu)選代表氟，氯或溴，特別優(yōu)選氟或氯。
式(II)的二鹵代三唑并嘧啶是新的。這些化合物也適用于防治有害微生物。
式(II)的二鹵代三唑并嘧啶可通過下述方法制備即(b)任選地存在稀釋劑的條件下，將下式的二羥基三唑并嘧啶與鹵化劑反應(yīng) 其中R2和R3如上所述定義。
如果使用6-(5-氯嘧啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇作為起始物以及磷酰氯與五氯化磷混合作為鹵化劑，則本發(fā)明方法(b)的反應(yīng)過程可通過下面的反應(yīng)路線圖進(jìn)行解釋。
式(VI)給出了用作本發(fā)明方法(b)的必要起始物的二羥基三唑并嘧啶的通式定義。在該式中，R2和R3優(yōu)選具有前面對(duì)這些殘基作為優(yōu)選已給出的那些定義并結(jié)合本發(fā)明式(I)中對(duì)這些基團(tuán)的描述。
式(VI)的二羥基三唑并嘧啶也是迄今尚未公開的。它們可通過下述方法制備(c)任選地存在稀釋劑以及任選地存在酸結(jié)合劑，將下式的雜環(huán)基丙二酸酯 其中R3如上所述定義以及R6代表具有1-4個(gè)碳原子的烷基，與下式的氨基三唑反應(yīng) 其中R2如上所述定義。
如果使用2-(5-氯嘧啶-4-基)-丙二酸二甲酯和3-氨基三唑作為起始物，則本發(fā)明方法(c)的反應(yīng)過程可通過下面的反應(yīng)路線圖進(jìn)行解釋。
式(VII)給出了用作本發(fā)明方法(c)的必要起始物的雜環(huán)基丙二酸酯的通式定義。在該式中，R3優(yōu)選具有前面對(duì)這些殘基作為優(yōu)選已給出的那些定義并結(jié)合本發(fā)明式(I)中對(duì)這些基團(tuán)的描述。R6優(yōu)選代表甲基或乙基。
式(VII)的雜環(huán)基丙二酸酯中的部分化合物是已知的(參見DE-A3820538-A，WO 01-11965和WO99-32464)。
下式的吡啶基丙二酸酯是新的 其中R6如上所述定義以及R7代表鹵素或鹵代烷基。
下式的嘧啶基丙二酸酯也是新的 其中R6如上所述定義，R8代表鹵素或鹵代烷基，以及R9和R10各自獨(dú)立地代表氫，氟，氯，溴，甲基，乙基或甲氧基。
式(VII-a)的吡啶基丙二酸酯可通過下述方法制備
(d)任選地存在稀釋劑，任選地存在銅鹽，以及任選地存在酸性接受體的條件下，將下式的鹵代吡啶 其中R7如上所述定義以及Y2代表鹵素，與下式的丙二酸酯反應(yīng) 其中R6如上所述定義。
如果使用2-氯-3-三氟甲基吡啶和丙二酸二甲酯作為起始物，則本發(fā)明方法(d)的反應(yīng)過程可通過下面的反應(yīng)路線圖進(jìn)行解釋。
式(IX)給出了用作本發(fā)明方法(d)的必要起始物的鹵代吡啶的通式定義。在該式中，R7優(yōu)選代表氟，氯或三氟甲基。Y2優(yōu)選代表氯或溴。
式(IX)的鹵代吡啶是已知合成化合物。
用作本發(fā)明方法(d)的必要起始物的式(X)丙二酸酯也是已知合成化合物。
式(VII-b)的嘧啶基丙二酸酯可通過下述方法制備
(e)任選地存在稀釋劑，任選地存在銅鹽，以及任選地存在酸性接受體的條件下，將下式的鹵代嘧啶 其中R8，R9和R10如上所述定義以及Y3代表鹵素，與下式的丙二酸酯反應(yīng) 其中R6如上所述定義。
如果使用4，5-二氯嘧啶和丙二酸二甲酯作為起始物，則本發(fā)明方法(e)的反應(yīng)過程可通過下面的反應(yīng)路線圖進(jìn)行解釋。
式(XI)給出了用作本發(fā)明方法(e)的必要起始物的鹵代嘧啶的通式定義。在該式中，R8優(yōu)選代表氟，氯或三氟甲基。R9和R10還各自獨(dú)立地優(yōu)選代表氫，氟，氯，溴，甲基，乙基或甲氧基。Y3優(yōu)選代表氯或溴。
式(XI)的鹵代嘧啶是已知的或可以根據(jù)已知方法制備(參見J.Chem.Soc.1955，3478-3481)。
式(VIII)給出了用作本發(fā)明方法(c)的必要反應(yīng)物的氨基三唑的通式定義。在該式中，R2優(yōu)選具有前面對(duì)這些殘基作為優(yōu)選已給出的那些定義并結(jié)合本發(fā)明式(I)中對(duì)這些基團(tuán)的描述。
式(VIII)的氨基三唑是已知的或可根據(jù)已知方法制備(參見DE-A10121162)。
在進(jìn)行本發(fā)明方法(b)時(shí)，通常能用鹵素置換羥基的所有物質(zhì)都考慮用作鹵化劑。優(yōu)選可使用三氯化磷，三溴化磷，五氯化磷，磷酰氯，亞硫酰氯，亞硫酰溴或它們的混合物。式(II)相應(yīng)的氟化合物可由其氯或溴化合物通過與氟化鉀反應(yīng)而制得。
前面列舉的鹵化劑是已知的。
式(III)給出了進(jìn)行本發(fā)明方法(a)時(shí)作為反應(yīng)組分所需的化合物的通式定義。在該式中，R1優(yōu)選具有前面對(duì)該殘基作為優(yōu)選已給出的那些定義并結(jié)合本發(fā)明式(I)化合物中的相應(yīng)描述。Me還優(yōu)選代表鋰，二羥基硼烷基，下式的殘基 其中Hal代表氯或溴。
式(III)的金屬化合物是已知的或可根據(jù)已知方法制備。
式(Ia)給出了用作本發(fā)明方法(a)的第二步的起始物的三唑并嘧啶的通式定義。該式中，R1，R2和R3優(yōu)選具有前面已給出的那些定義并結(jié)合本發(fā)明式(I)化合物中優(yōu)選對(duì)這些基團(tuán)的相應(yīng)描述。X1優(yōu)選代表氟，氯或溴。
式(IV)給出了在進(jìn)行本發(fā)明方法(a，方法α)第二步所需的作為反應(yīng)組分的化合物的通式定義。在該式中，R4優(yōu)選代表氰基，具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，具有1-4個(gè)碳原子的烷硫基，具有1-4個(gè)碳原子的烷基亞磺酰基或具有1-4個(gè)碳原子的烷基磺?；?。Me1還優(yōu)選代表鈉或鉀。
在式(IV)中，R4特別優(yōu)選代表氰基，甲氧基或甲硫基。Me1還特別優(yōu)選代表鈉或鉀。
式(IV)化合物是已知的。
式(V)給出了在進(jìn)行本發(fā)明方法(a，方法β)第二步所需的作為反應(yīng)組分的格利雅化合物的通式定義。在該式中，R5優(yōu)選代表具有1-4個(gè)碳原子的烷基，特別優(yōu)選甲基。Hal1優(yōu)選并特別優(yōu)選代表氯或溴。
式(V)的格利雅化合物是已知的或可通過已知方法制備，優(yōu)選就在其用于下一步合成前緊接著制備。
進(jìn)行本發(fā)明方法(a)的第一步時(shí)，所有常用于這類反應(yīng)的惰性有機(jī)溶劑都考慮用作稀釋劑。優(yōu)選可使用醚，如乙醚、二異丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷或茴香醚；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺。
進(jìn)行本發(fā)明方法(a)的第一步時(shí)，所有常用于這類反應(yīng)的無機(jī)或有機(jī)堿都考慮用作酸接受體。優(yōu)選可使用堿土金屬或堿金屬的氫氧化物，乙酸鹽，碳酸鹽，碳酸氫鹽或磷酸鹽，例如氫氧化鈉，氫氧化鉀，乙酸鈉，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鉀，碳酸氫鈉，碳酸銫，或磷酸銀。
進(jìn)行本發(fā)明方法(a)的第一步時(shí)，所有常用于這類反應(yīng)的反應(yīng)加速劑都考慮用作催化劑。優(yōu)選可使用鈀，鎳，銅，或鐵鹽和/或絡(luò)合物。其實(shí)例是氯化銅(I)，溴化銅(I)，碘化銅(I)，氰化銅(I)，乙酸鐵(III)，四(三苯膦)鈀，二氯雙(三苯膦)化鈀和氯化1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵鈀(II)。
還優(yōu)選使用鈀或鎳的絡(luò)合物，它們是通過分別向反應(yīng)混合物中加入鈀或鎳鹽以及作為絡(luò)合配體的物質(zhì)而在反應(yīng)混合物中制備獲得的。作為配體形成物的實(shí)例如下三乙基膦(phosphane)，三叔丁基膦，三環(huán)己基膦，2-(二環(huán)己基膦)聯(lián)苯，2-(二叔丁基膦)聯(lián)苯，2-(二環(huán)己基膦)-2’-(N，N-二甲基氨基)-聯(lián)苯，三苯膦，三-(鄰甲苯基)膦，3-(二苯膦基)苯磺酸鈉，三-2-(甲氧基苯基)膦，2，2’-雙-(二苯膦)-1，1’-聯(lián)萘，1，4-雙-(二苯膦)-丁烷，1，2-雙-(二苯膦)-乙烷，1，4-雙-(二環(huán)己基膦)-丁烷，1，2-雙-(二環(huán)己基膦)-乙烷，2-(二環(huán)己基膦)-2’-(N，N-二甲基氨基)-聯(lián)苯，雙(二苯膦基)二茂鐵和三-(2，4-叔丁基苯基)-亞磷酸鹽(phsophit)。
進(jìn)行本發(fā)明方法(a)的第一步時(shí)，反應(yīng)溫度可在寬范圍內(nèi)變化。通常，反應(yīng)是在0℃至150℃，優(yōu)選0℃至80℃的溫度下進(jìn)行。
進(jìn)行本發(fā)明方法(a)的第一步時(shí)，通常每1摩爾式(II)的二鹵代三唑并嘧啶使用1-10摩爾，優(yōu)選1-3摩爾的式(III)的金屬化合物。根據(jù)常規(guī)方法進(jìn)行處理。
進(jìn)行本發(fā)明方法(a，方法α)的第二步時(shí)，所有通常惰性的有機(jī)溶劑都考慮用作稀釋劑。優(yōu)選使用鹵代烴，如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；醚，如乙醚、二異丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷或茴香醚；腈，如乙腈、丙腈、正或異丁腈或芐腈；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺；酯，如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亞砜，如二甲基亞砜；砜，如環(huán)丁砜。
進(jìn)行本發(fā)明方法(a，方法α)的第二步時(shí)，反應(yīng)溫度也可在寬范圍內(nèi)變化。通常，反應(yīng)是在0℃至150℃，優(yōu)選20℃至100℃的溫度下進(jìn)行。
進(jìn)行本發(fā)明方法(a，方法α)的第二步時(shí)，通常將式(Ia)的三唑并嘧啶與等當(dāng)量或與過量的式(IV)化合物反應(yīng)。根據(jù)常規(guī)方法進(jìn)行處理。
進(jìn)行本發(fā)明方法(a，方法β)的第二步時(shí)，常用于格利雅反應(yīng)的所有溶劑都考慮用作稀釋劑。優(yōu)選使用醚，如乙醚。
進(jìn)行本發(fā)明方法(a，方法β)的第二步時(shí)，反應(yīng)溫度可在一定范圍內(nèi)變化。通常，反應(yīng)是在-20℃至80℃，優(yōu)選0℃至60℃的溫度下進(jìn)行。
進(jìn)行本發(fā)明方法(a，方法β)的第二步時(shí)，將式(Ia)的三唑并嘧啶與等當(dāng)量或過量的式(V)的格利雅化合物反應(yīng)。再根據(jù)常規(guī)方法進(jìn)行處理。
進(jìn)行本發(fā)明方法(b)時(shí)，常用于這類鹵化反應(yīng)的所有溶劑考慮作為稀釋劑。優(yōu)選使用鹵代脂族或芳族烴，如氯苯。然而，鹵化劑本身，例如磷酰氯，或鹵化劑混合物也可以作為稀釋劑使用。
進(jìn)行本發(fā)明方法(b)時(shí)，溫度也可在寬范圍內(nèi)變化。通常，反應(yīng)是在0℃至150℃，優(yōu)選10℃至120℃之間的溫度下進(jìn)行。
進(jìn)行本發(fā)明方法(b)時(shí)，通常式(VI)的二羥基三唑并嘧啶與過量的鹵化劑反應(yīng)。根據(jù)常規(guī)方法進(jìn)行處理。
進(jìn)行本發(fā)明方法(c)時(shí)，常用于這類反應(yīng)的所有惰性有機(jī)溶劑都考慮作為稀釋劑。優(yōu)選使用醇，如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇和叔丁醇。
進(jìn)行本發(fā)明方法(c)時(shí)，常用于這類反應(yīng)的所有無機(jī)和有機(jī)堿都考慮作為酸結(jié)合劑。優(yōu)選使用叔胺，如三丁胺或吡啶。還可以過量使用胺作為稀釋劑。
進(jìn)行本發(fā)明方法(c)時(shí)，溫度可在寬范圍內(nèi)變化。通常，反應(yīng)是在20℃至200℃，優(yōu)選50℃至180℃之間的溫度下進(jìn)行。
進(jìn)行本發(fā)明方法(c)時(shí)，通常式(VII)的雜環(huán)基丙二酸酯和式(VIII)的氨基三唑是以等當(dāng)量反應(yīng)。然而，也可以過量使用其中一種或另一種組分。根據(jù)常規(guī)方法進(jìn)行處理。
進(jìn)行本發(fā)明方法(d)和(e)時(shí)，每種情況下所有常用惰性有機(jī)溶劑都考慮作為稀釋劑使用。優(yōu)選使用鹵代烴，如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；醚，如乙醚、二異丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷或茴香醚；腈，如乙腈、丙腈、正或異丁腈或芐腈；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺；亞砜，如二甲基亞砜；砜，如環(huán)丁砜；醇如甲醇、乙醇、正或異丙醇、正-，異-，仲-或叔丁醇，乙二醇，丙-1，2-二醇，乙氧基乙醇，甲氧基乙醇，二乙二醇單甲醚、二乙二醇單乙醚，它們與水的混合物或純水。
進(jìn)行本發(fā)明方法(d)和(e)時(shí)，每種情況下常用的銅鹽可以考慮作為銅鹽使用。優(yōu)選使用氯化銅(I)或溴化銅(I)進(jìn)行本發(fā)明方法(d)和(e)時(shí)，每種情況下常用的所有無機(jī)或有機(jī)堿都考慮用作酸接受體。優(yōu)選使用堿土金屬或堿金屬的氫化物，氫氧化物，氨化物，醇鹽，乙酸鹽，碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如氫化鈉，氨基化鈉，二異丙基氨基化鋰，甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀，乙酸鈉，乙酸鉀，乙酸鈣，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鉀和碳酸氫鈉，以及銨化合物，如氫氧化銨，乙酸銨和碳酸銨，還有叔胺，如三甲胺，三乙胺，三丁胺，N，N-二甲基苯胺，N，N-二甲基芐胺，吡啶，N-甲基哌啶，N-甲基嗎啉，N，N-二甲基氨基吡啶，二氮雜二環(huán)辛烷(DABCO)，二氮雜二環(huán)壬烯(DBN)或二氮雜二環(huán)十一碳烯(DBU)。
進(jìn)行本發(fā)明方法(d)和(e)時(shí)，反應(yīng)溫度可在寬范圍內(nèi)變化。通常，反應(yīng)是在0℃至150℃，優(yōu)選0℃至80℃的溫度下進(jìn)行。
進(jìn)行本發(fā)明方法(d)時(shí)，通常每1摩爾式(IX)的鹵代吡啶使用1-15摩爾，優(yōu)選1.3-8摩爾的式(X)的丙二酸酯。根據(jù)常規(guī)方法進(jìn)行處理。
進(jìn)行本發(fā)明方法(e)時(shí)，通常每1摩爾式(XI)的鹵代嘧啶使用1-15摩爾，優(yōu)選1.3-8摩爾的式(X)的丙二酸酯。再根據(jù)常規(guī)方法進(jìn)行處理。
通常，本發(fā)明方法都是在大氣壓條件下進(jìn)行。然而，也可以在升壓條件下進(jìn)行。
本發(fā)明化合物具有很強(qiáng)的殺微生物活性并可在植物保護(hù)和材料保護(hù)方面用于防治有害微生物，如真菌和細(xì)菌。
在植物保護(hù)方面，殺真菌劑可用于防治根腫菌綱、卵菌綱、壺菌綱、接合菌綱、子囊菌綱、擔(dān)子菌綱和半知菌綱真菌。
在植物保護(hù)方面，殺細(xì)菌劑可用于防治假單胞菌科、根瘤菌科、腸桿菌科、棒桿菌科和鏈霉菌科的細(xì)菌。
可歸入上述通用名的引起真菌和細(xì)菌病害的某些病原物將以實(shí)例列于下面，但并不限于此黃單胞菌屬，例如，野油菜黃單胞菌水稻致病變種；假單胞菌屬，例如，丁香假單胞菌黃瓜致病變種；歐文氏菌屬，例如，梨火疫病歐文氏菌；腐霉屬，例如終極腐霉；疫霉屬，例如蔓延疫霉；假霜霉屬，例如葎草假霜霉或古巴假霜霉；單軸霉屬，例如葡萄生單軸霉；盤梗霉屬，例如萵苣盤梗霉；霜霉屬，例如豌豆霜霉或蕓苔霜霉；白粉菌屬，例如禾白粉菌；單絲殼菌屬，例如蒼耳單絲殼菌；柄球菌屬，例如蘋果白粉病柄球菌；黑星菌屬，例如蘋果黑星菌；核腔菌屬，例如圓核腔菌或麥類核腔菌(分生孢子型德斯霉，異名長蠕孢屬)；旋孢霉屬，例如禾旋孢霉(小麥根腐病菌)(分生孢子型德斯霉，異名長蠕孢屬)；單胞銹菌屬，例如疣頂單胞銹菌(菜豆單胞銹菌)；柄銹菌屬，例如隱匿柄銹菌；
核盤菌屬，例如油菜核盤菌；腥黑粉菌屬，例如小麥網(wǎng)腥黑粉菌；黑粉菌屬，例如裸黑粉菌(麥散黑粉菌)或燕麥黑粉菌；薄膜革菌屬，例如佐佐木氏薄膜革菌；梨孢霉屬，例如稻梨孢(稻瘟病菌)；鐮孢屬，例如大刀鐮孢；葡萄孢屬，例如灰色葡萄孢；殼針孢屬，例如潁枯殼針孢(小麥潁枯病菌)；小球腔菌屬，例如冰草潁枯病菌的有性階段；尾孢屬，例如Cerospora canescens；鏈格孢屬，例如甘藍(lán)黑斑病鏈格孢；以及假尾孢屬，例如小麥眼斑(基腐病)菌。
本發(fā)明活性化合物還對(duì)植物具有很好的增強(qiáng)作用。因此，它們可用于調(diào)動(dòng)植物的防御能力以抵抗有害微生物的侵染。
在本發(fā)明中，植物-增強(qiáng)(誘導(dǎo)抗性)物質(zhì)可以理解為表示能夠刺激植物的防御系統(tǒng)以使處理的植物在隨后接種有害微生物時(shí)對(duì)這些微生物表現(xiàn)出顯著抗性的那些物質(zhì)。
在這種情況下，有害微生物可以理解為表示植物病原真菌，細(xì)菌和病毒。因此，本發(fā)明化合物可用于保護(hù)處理后一段時(shí)間內(nèi)的植物以抵抗上述病原物的侵染。通常，在用活性化合物處理植物后，提供保護(hù)的時(shí)間可延續(xù)1-10天，優(yōu)選1-7天。
由于當(dāng)以防治植物病害所需濃度使用時(shí)，植物對(duì)本發(fā)明活性化合物具有很好的耐受性，因此可用于處理植物的地上部分，植物和種子以及土壤。
在此情況下，本發(fā)明活性化合物對(duì)下列病害具有特別好的防治效果，例如抗白粉菌屬真菌引起的禾谷類作物病害，以及在葡萄，果樹和蔬菜栽培中發(fā)生的由如葡萄孢屬真菌，黑星菌屬真菌，單絲殼菌屬真菌和柄球菌屬真菌引起的病害。
本發(fā)明活性化合物還適用于提高作物的產(chǎn)量。此外，它們還表現(xiàn)出減低毒性以及很好的植物耐受性。
如果需要，本發(fā)明活性化合物在特定的濃度和施用量下還可用作除草劑，用于調(diào)節(jié)植物生長和防治害蟲。如果需要，還可以作為合成其它活性化合物的中間體和母體。
本發(fā)明活性化合物可用于處理所有植物和植物的各部分。本發(fā)明中植物可以理解為表示所有植物以及植物群落，如需要和不需要的野生植物或栽培植物(包括自然長出的栽培植物)。栽培植物可以是通過常規(guī)栽培方法和優(yōu)化方法或通過生物技術(shù)和遺傳工程方法或上述方法的結(jié)合獲得的植物，包括轉(zhuǎn)基因植物以及包括獲得或沒有獲得植物品種權(quán)保護(hù)的植物品種。植物的各部分可理解為表示所有地上和地下部分以及植物器官，如芽、葉、花和根，可提及的實(shí)例為葉片、針葉、樹樁、莖、花、果實(shí)和種子，以及根、鱗莖和根狀莖。植物各部分還包括遺傳材料以及無性和有性繁殖材料，例如嫩枝、鱗莖、根狀莖、插條和種子。
使用活性化合物對(duì)植物和植物各部分的本發(fā)明處理方法是通過常規(guī)處理方法直接施用或?qū)⒒衔锸┯糜谒鼈兊闹車h(huán)境、生境或貯藏區(qū)進(jìn)行處理，例如通過浸漬、噴霧、熏蒸、彌霧、撒播、刷涂以及在繁殖材料特別是種子的情況下還可以進(jìn)行一層或多層包衣處理。
用于保護(hù)材料時(shí)，本發(fā)明化合物可用于保護(hù)工業(yè)材料使之免受有害微生物的侵染和損壞。
在本發(fā)明中工業(yè)材料可以理解為表示在工業(yè)領(lǐng)域已制備使用的非生命物質(zhì)。例如，使用本發(fā)明活性化合物可保護(hù)其免受微生物影響或破壞的工業(yè)材料可以是粘合劑、膠粘劑、紙和紙板、紡織品、皮革、木材、涂料和塑料制品、冷卻劑以及可被微生物侵染或破壞的其它材料。生產(chǎn)設(shè)備的各部件，例如可受微生物增殖而破壞的冷卻水循環(huán)系統(tǒng)也包括在需要保護(hù)的材料范圍內(nèi)。本發(fā)明范圍內(nèi)可提及的工業(yè)材料優(yōu)選粘合劑、膠粘劑、尺、紙和紙板、皮革、木材、涂料、冷卻劑和傳熱液體，特別優(yōu)選木材。
可腐蝕或破壞工業(yè)材料的微生物例如是細(xì)菌，真菌，酵母，藻和粘菌。本發(fā)明活性化合物優(yōu)選殺真菌，特別是霉菌，使木材變色及腐蝕木材的真菌(擔(dān)子菌綱)，以及殺粘菌和藻類。
下列屬的微生物作為實(shí)例提出鏈格孢屬，例如纖細(xì)鏈格孢，曲霉屬，例如黑色曲霉，毛殼霉屬，例如球毛殼霉，粉孢革菌屬，例如單純粉孢革菌，
香菇屬，例如Lentinus tigrinus，青霉屬，例如灰綠青霉，多孔菌屬，例如變色多孔菌，短柄霉屬，例如出芽短柄霉，Sclerophoma，例如Sclerophoma pityophila，木霉屬，例如綠色木霉，埃希氏桿菌屬，例如大腸桿菌，假單胞菌屬，例如銅綠假單胞菌(綠膿桿菌)，以及葡萄球菌屬，例如金黃色葡萄球菌。
根據(jù)它們各自的物理和/或化學(xué)性質(zhì)，可將活性化合物加工成常規(guī)制劑，例如溶液、乳劑、懸浮劑、粉劑、泡沫劑、糊劑、顆粒劑、氣溶膠、聚合物包封的微膠囊劑以及種子包衣劑，和超低容量(ULV)冷劑和熱彌霧劑。
這些制劑是以已知方法制備的，例如，通過將活性化合物與填充劑，即液體溶劑，加壓液化氣體，和/或固體載體混合而生產(chǎn)，制劑中可任選使用表面活性劑，即乳化劑和/或分散劑和/或發(fā)泡劑。如果使用水作為填充劑的情況下，例如也可使用有機(jī)溶劑作為助溶劑?？梢钥紤]作為液體溶劑的主要包括下列溶劑芳香烴類，如二甲苯，甲苯或烷基萘，氯代芳烴類或氯代脂肪烴類，如氯苯，二氯乙烷或二氯甲烷，脂肪烴類，如環(huán)己烷或石蠟，例如石油餾份，醇類，如丁醇或乙二醇及其醚和酯，酮類，如丙酮，甲基乙基酮，甲基異丁基酮或環(huán)己酮，強(qiáng)極性溶劑，如二甲基甲酰胺和二甲基亞砜，以及水。液化氣體填充劑或載體意為在常溫和常壓下呈氣態(tài)的液體，例如氣溶膠噴射劑，如鹵代烴類以及丁烷，丙烷，氮?dú)夂投趸?。可以考慮作為固體載體的包括下列材料例如，天然礦物粉末，如高嶺土，氧化鋁，滑石，白堊，石英，硅鎂土，蒙脫土或硅藻土，以及合成礦物粉末，如高分散性硅酸(Kieselsure)，氧化鋁和硅酸鹽?？梢钥紤]用于顆粒劑的固體載體包括下列材料例如粉碎和分級(jí)的天然巖石，如方解石，浮石，大理石，海泡石和白云石，以及無機(jī)和有機(jī)粉末的合成顆粒和有機(jī)材料的顆粒，如鋸末，椰子殼，玉米穗莖和煙草莖。下列材料可以考慮作為乳化劑和/或發(fā)泡劑例如非離子和陰離子乳化劑，如聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪醇醚，例如烷芳基聚乙二醇醚，烷基磺酸鹽，烷基硫酸鹽，芳基磺酸鹽以及蛋白水解產(chǎn)物。下列材料可考慮作為分散劑例如木質(zhì)素亞硫酸廢液和甲基纖維素。
制劑中還可使用粘著劑，如羧甲基纖維素，粉末、顆粒或膠乳狀的天然和合成聚合物，如阿拉伯樹膠，聚乙烯醇和聚乙酸乙烯酯，以及天然磷脂，如腦磷脂和卵磷脂，和合成磷脂。其它添加劑可以是礦物油和植物油。
可以使用的著色劑，如無機(jī)顏料，例如氧化鐵，氧化鈦，普魯士蘭，和有機(jī)染料，如茜素染料，偶氮染料和金屬酞菁染料，和痕量營養(yǎng)物，例如，鐵、錳、硼、銅、鈷、鉬和鋅的鹽。
制劑中通常含有按重量計(jì)0.1％-95％，優(yōu)選0.5-90％的活性化合物。
本發(fā)明活性化合物還可以其本身或其制劑形式與其它已知?dú)⒄婢鷦瑲⒓?xì)菌劑，殺螨劑，殺線蟲劑或殺蟲劑混合使用，由此例如擴(kuò)大活性譜或阻止抗性發(fā)展。在許多情況下，可獲得增效作用，即混合物的活性大于單一組分的活性。
可以考慮作為混合組分的例如下列化合物殺真菌劑2-苯基苯酚；8-羥基喹啉硫酸鹽；噻二唑素(acibenzenear)-S-甲基；aldimorph；amidoflumet；氨丙膦酸；氨丙膦酸鉀鹽；andoprim；敵菌靈；氧環(huán)唑；腈嘧菌酯；苯霜靈；麥銹靈；苯菌靈；benthiavalicarb isopropyl；芐烯酸；芐烯酸異丁酯；雙丙氨膦；樂殺螨；聯(lián)苯；聯(lián)苯三唑醇；滅瘟素；糠菌唑；乙嘧酚磺酸酯；丁硫啶；丁胺；石硫合劑；capsimycin；敵菌丹；克菌丹；多菌靈；萎銹靈；carpropamid；carvone；滅螨錳；滅瘟唑；苯咪唑菌；地茂散；百菌清；乙菌利；clozylacon；cyazofamid；cyflufenamid；霜脲氰；環(huán)丙唑醇；嘧菌環(huán)胺；酯菌胺；咪草酯G；咪菌威；diclofluanid；二氯萘醌；雙氯酚；diclocymet；噠菌酮；氯硝胺；乙霉威；苯醚甲環(huán)唑；氟嘧菌胺；二甲嘧酚；烯酰嗎啉；dimoxystrobin；烯唑醇；烯唑醇-M；敵螨普；二苯胺；吡菌硫；滅菌磷；二氰蒽醌；多果定；敵菌酮；敵瘟磷；氧唑菌；ethaboxam；乙嘧酚；土菌靈；噁唑酮菌；fenamidone；咪菌腈；氯苯嘧啶醇；腈苯唑；呋菌胺；fenhexamid；種衣酯；fenoxanil；拌種咯；苯銹啶；丁苯嗎啉；福美鐵；氟啶胺；噻唑螨；氟噁菌；氟聯(lián)苯菌；flumorph；氟氯菌核利；fluoxastrobin；氟喹唑；呋嘧醇；氟硅唑；磺菌胺；氟酰胺；粉唑醇；滅菌丹；三乙膦酸鋁；三乙膦酸鈉；麥穗寧；呋霜靈；呋吡唑靈；滅菌胺；拌種胺；雙胍鹽；六氯苯；己唑醇；惡霉靈；抑霉唑；亞胺唑；雙胍辛醋酸鹽；雙八胍鹽；iodocarb；種菌唑；異稻瘟凈；異菌脲；iprovalicarb；irumamycin；稻瘟靈；氯苯咪菌酮；春雷霉素；亞胺菌(kresoxim-methyl)；代森錳鋅；代森錳；meferimzone；嘧菌胺；滅銹胺；甲霜靈；精甲霜靈；葉菌唑；磺菌威；呋菌胺；代森聯(lián)；叉氨苯酰胺；噻菌胺；米多霉素；腈菌唑；甲菌利；多馬霉素；nicobifen；異丙消；noviflumuron；氟苯嘧啶醇；呋酰胺；orysastrobin；惡霜靈；喹菌酮；oxpoconazole；氧化萎銹靈；oxyfenthiin；多效唑；稻瘟酯；戊菌唑；戊菌??；氯瘟磷；四氯苯酞；picoxystrobin；哌丙靈；多抗霉素；polyoxorim；烯丙苯噻唑；咪鮮胺；腐霉利；霜霉威；propanosine-sodium；丙環(huán)唑；丙森鋅；proquinazid；prothioconazole；pyraclostrobin；吡菌磷；啶斑肟；嘧霉胺；咯喹酮；氯吡呋醚；pyrrolnitrine；唑喹菌酮；喹氧靈；五氯硝基苯；simeconazole；spiroxamine；硫；戊唑醇；葉枯酞；四氯硝基苯；四環(huán)唑；四氟醚唑；噻菌靈；噻菌腈；溴氟唑菌；甲基硫菌靈；福美雙；硫氰苯甲酰胺；甲基立枯磷；甲苯氟磺胺；三唑酮；三唑醇；葉銹特；咪唑嗪；水楊菌胺；三環(huán)唑；十三嗎啉；trifloxystrobin；氟菌唑；嗪胺靈；滅菌唑；烯效唑；有效霉素A；乙烯菌核利；代森鋅；福美鋅；zoxamide；(2S)-N-[2-[4-[[3-(4-氯苯基)-2-丙炔基]氧基]-3-甲氧基苯基]乙基]-3-甲基-2-[(甲基磺?；?氨基]丁酰胺；1-(1-萘基)-1H-吡咯-2，5-二酮；2，3，5，6-四氯-4-(甲磺?；?-吡啶；
2-氨基-4-甲基-N-苯基-5-噻唑甲酰胺；2-氯-N-(2，3-二氫-1，1，3-三甲基-1H-茚-4-基)-3-吡啶甲酰胺；3，4，5-三氯-2，6-吡啶二甲腈；actinovate；順式-1-(4-氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-環(huán)庚醇；1-(2，3-二氫-2，2-二甲基-1H-茚-1-基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯；碳酸氫鉀；N-(6-甲氧基-3-吡啶基)-環(huán)丙烷甲酰胺；四硫代碳酸鈉；以及銅鹽及其制劑，如波爾多液；氫氧化銅；環(huán)烷酸銅；王銅；硫酸銅；硫雜靈；氧化銅；錳銅混劑；喹啉銅。
殺細(xì)菌劑溴硝丙二醇、雙氯酚、三氯甲基吡啶、福美鎳、春雷霉素、辛噻酮、呋喃羧酸、土霉素、烯丙苯噻唑、鏈霉素、葉枯酞、硫酸銅和其它銅制劑。
殺蟲劑/殺螨劑/殺線蟲劑阿維菌素、ABG-9008、乙酰甲胺磷、acequinocyl、啶蟲脒、acetoprole、氟丙菊酯、AKD-1022、AKD-3059、AKD-3088、棉鈴?fù)⑻闇缤?、砜滅威、烯丙菊酯、烯丙菊?R-異構(gòu)體、順式氯氰菊酯(甲體氯氰菊酯)、amidoflumet、滅害威、雙甲脒、齊墩螨素、AZ-60541、印棟素、甲基吡惡磷、甲基谷硫磷、乙基谷硫磷、三唑錫，日本甲蟲芽孢桿菌、球形芽孢桿菌、枯草芽孢桿菌、蘇云金芽孢桿菌、蘇云金芽孢桿菌EG-2348菌株、蘇云金芽孢桿菌GC-91菌株、蘇云金芽孢桿菌NCTC-11821菌株、baculoviruses、蠶白僵菌、纖細(xì)白僵菌、惡蟲威、丙硫克百威、殺蟲磺、苯螨特、高效氟氯氰菊酯、高效氯氰菊酯、聯(lián)苯肼酯、聯(lián)苯菊酯、樂殺螨、生物烯丙菊酯、生物烯丙菊酯-S-環(huán)戊基異構(gòu)體、bioethanomethrin、生物氯菊酯、生物芐呋菊酯、bistrifluron、仲丁威、brofenprox、乙基溴硫磷、溴螨酯、bromfenvinfos(methyl)、BTG-504、BTG-505、合殺威、噻嗪酮、特嘧硫磷、丁酮威、丁酮砜威、butylpyridaben，硫線磷、毒殺芬、甲萘威、克百威、三硫磷、丁硫克百威、殺螟丹、CGA-50439、滅螨錳、氯丹、殺蟲脒、chloethocarb、氯氧磷、氟唑蟲清、毒蟲畏、氟啶脲、氯甲磷、乙酯殺螨醇、氯化苦、chlorproxyfen、甲基毒死蜱、乙基毒死蜱、chlovaporthrin、chromafenozide、順式氯氰菊酯、順式芐呋菊酯、順式氯菊酯、clocythrin、除線威、四螨嗪、clothianidin、clothiazoben、codlemone、蠅毒磷、苯腈磷、殺螟腈、cycloprene、乙氰菊酯、cydia pomonella、氟氯氰菊酯、氯氟氰菊酯、三環(huán)錫、氯氰菊酯、cyphenothrin(1R-反式異構(gòu)體)、滅蠅胺，DDT、溴氰菊酯、甲基內(nèi)吸磷、砜吸磷、丁醚脲、氯亞胺硫磷、二嗪磷、除線磷、敵敵畏、三氯殺螨醇、百治磷、環(huán)蟲腈、除蟲脲、樂果、甲基毒蟲畏、消螨通、dinocap、呋蟲胺、苯蟲醚、乙拌磷、碘酰丁二辛、苯氧炔螨、DOWCO-439，efusilanate、甲氨基阿維菌素、甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽、右旋烯炔菊酯(1R-異構(gòu)體)、硫丹、蟲霉屬、EPN、S-氰戊聚酯、乙硫苯威、ethiprole、乙硫磷、滅線磷、醚菊酯、特苯惡唑、乙嘧硫磷，伐滅磷、苯線磷、喹螨醚、苯丁錫、五氯苯菊酯、殺螟硫磷、仲丁威、苯硫威、fenoxacrim、苯氧威、甲氰菊酯、fenpyrad、fenpyrithrin、唑螨酯、豐索磷、倍硫磷、fentrifanil、氰戊菊酯、氟蟲腈、flonicamid、嘧螨酯、啶蜱脲、flubenzimine、溴氟菊酯、氟環(huán)脲、氟氰戊菊酯、flufenerim、氟蟲脲、三氟醚菊酯、氟氯苯菊酯、吡氟硫磷、氟螨嗪、氟胺氰菊酯、地蟲硫磷、伐蟲脒、安硫磷、丁苯硫磷、噻唑磷、fubfenprox(fluproxyfen)、呋線威，林丹、gossyplure、grandlure、顆粒體病毒，芐螨醚、特丁苯酰肼、六六六、HCN-801、庚烯磷、氟鈴脲、噻螨酮、伏蟻腙、烯蟲乙酯，IKA-2002、吡蟲啉、咪炔菊酯、噁二唑蟲、碘硫磷、異稻瘟凈、氯唑磷、異柳磷、異丙威、惡唑磷、齊墩螨素，Japonilure，噻嗯菊酯、核多角體病毒、烯蟲炔酯，高效氯氟氰菊酯、林丹、氟丙氧脲，馬拉硫磷、滅蚜磷、mesulphenfos、四聚乙醛、威百畝、蟲螨畏、甲胺磷、Metharhizium anisopliae、Metharhizium flavoviride、殺撲磷、甲硫威、滅多威、蒙五一五、甲氧滴滴涕、甲氧苯酰肼、速滅威、惡蟲酮、速滅磷、milbemycin、米爾螨素、MKI-245、MON-45700、久效磷、moxidectin、MTI-800，二溴磷、NC-104、NC-170、NC-184、NC-194、NC-196、殺螺胺、煙堿、烯啶蟲胺、硝蟲噻嗪、NNI-0001、NNI-0101、NNI-0250、NNI-9768、雙苯氟脲、noviflumuron，OK-5101、OK-5201、OK-9601、OK-9602、OK-9701、OK-9802、氧樂果、殺線威、亞砜磷，玫煙色擬青霉、甲基對(duì)硫磷、乙基對(duì)硫磷、氯菊酯(順式，反式)、石油、PH-6045、苯醚菊酯(1R-反式異構(gòu)體)、稻豐散、甲拌磷、伏殺硫磷、亞胺硫磷、磷胺、磷蟲威、辛硫磷、增效醚、抗蚜威、甲基嘧啶磷、乙基嘧啶磷、右旋炔丙菊酯、丙溴磷、猛殺威、丙蟲磷、克螨特、胺丙畏、殘殺威、丙硫磷、發(fā)硫磷、protrifenbute、吡蚜酮、吡唑硫磷、反滅蟲菊、除蟲菊素、噠螨靈、pyridalyl、噠嗪硫磷、pyridathion、嘧螨醚、蚊蠅醚，喹硫磷，芐呋菊酯、RH-5849、ribavirin、RU-12457、RU-15525，S-421、S-1833、殺抗松、硫線磷、SI-0009、氟硅菊酯、艾克敵105、spirodiclofen、spiromesifen、氟蟲胺、治螟磷、硫丙磷、SZI-121，氟胺氰菊酯、蟲酰肼、吡螨胺、嘧丙磷、氟苯脲、七氟菊酯、雙硫磷、滅蟲畏、terbam、特丁硫磷、殺蟲畏、三氯殺螨砜、胺菊酯、胺菊酯(1R-異構(gòu)體)、殺螨硫醚、辛體氯氰菊酯、噻蟲啉、噻蟲嗪、噻丙腈、thiatriphos、硫環(huán)殺、硫雙威、久效威、甲基乙拌磷、thiosultapsodium、敵貝特、唑蟲酰胺、氯溴氰菊酯、四溴菊酯、四氟苯菊酯、苯螨噻、唑蚜威、三唑磷、thiazuron、氯咪唑、敵百蟲、殺鈴脲、混殺威，蚜滅磷、氟吡唑蟲、增效炔醚、麥柯特爾，WL-108477、WL-40027，YI-5201、YI-5301、YI-5302，XMC、滅殺威，ZA-3274、己體氯氰菊酯、zolaprofos、ZXI-8901，化合物3-甲基苯基-丙基氨基甲酸酯(速滅威Z)，化合物3-(5-氯-3-吡啶基)-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲腈(CAS-Reg.No.185982-80-3)以及相應(yīng)的3-內(nèi)型異構(gòu)體(CAS-Reg.No.185984-60-5)(參見WO-96/37494，WO-98/25923)，以及包含殺蟲活性植物提取物，線蟲，真菌或病毒的制劑。
還可與其它已知活性物質(zhì)如除草劑或與肥料以及生長調(diào)節(jié)劑，安全劑和/或化學(xué)信息素混合使用。
此外，本發(fā)明式(I)化合物還具有很強(qiáng)的抗真菌活性。它們具有很寬的抗真菌活性譜，特別是抗皮膚真菌和酵母菌，霉菌和兩階段真菌(diphasic fungi)(例如抗假絲酵母屬如白色假絲酵母，Candida glabrata)以及絮狀表皮癬菌，曲霉屬，如黑色曲霉和煙曲霉，發(fā)癬菌屬如須發(fā)癬菌，小孢子菌屬如犬小孢子菌和頭癬小孢子菌。上述所列真菌并不表示限制于所覆蓋的真菌譜，而是僅作為列舉。
而且，本發(fā)明式(I)化合物適于抑制人和哺乳動(dòng)物體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的生長。這種抑制作用是基于本發(fā)明化合物與微管蛋白和微管之間的相互作用以及促進(jìn)微管的聚合而獲得。
為此目的，給以有效量的一種或多種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
活性成分可以其本身直接施用或以它們的制劑形式或由其制備的應(yīng)用形式施用，如現(xiàn)混現(xiàn)用溶液，懸浮劑，噴霧粉劑，糊劑，可溶性粉劑，粉劑和顆粒劑。它們可以常規(guī)方式施用，例如澆灌，噴霧，撒播，噴粉，形成泡沫，涂布等方式。另外，還可以將活性成分通過超低容量方法施用或?qū)⒒钚猿煞种苿┗蚧钚猿煞直旧碜⑷胪寥?。還可以用于處理植物種子。
當(dāng)將本發(fā)明活性成分用作殺真菌劑時(shí)，根據(jù)施用方式的不同，使用量可在寬范圍內(nèi)變化。在用于處理植物各部分時(shí)，活性成分的用量通常為0.1-10,000克/公頃，優(yōu)選10-1000克/公頃。當(dāng)用于種子處理時(shí)，活性成分的用量通常為每公斤種子0.001-50克，優(yōu)選每公斤種子0.01-10克。在土壤處理時(shí)，活性成分的用量通常為0.1-10,000克/公頃，優(yōu)選1-5000克/公頃。
如上所述，用本發(fā)明活性化合物可以處理所有植物以及它們的各部分。在優(yōu)選實(shí)施方案中，可以處理野生植物類型和植物種或通過常規(guī)生物育種方法，例如雜交或原生質(zhì)體融合獲得的植物和植物種以及它們的各部分。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，處理的植物是通過遺傳工程方法，如需要結(jié)合常規(guī)育種方法獲得的轉(zhuǎn)基因植物和植物種(遺傳修飾生物體)及它們的各部分。對(duì)于術(shù)語“各部分”和/或“植物的各部分”或“植物各部分”上面已進(jìn)行了說明。
特別優(yōu)選，本發(fā)明處理的植物是各自市場上可以購得的植物種或通用的植物種。植物種可以理解為表示通過常規(guī)植物育種，突變或重組DNA技術(shù)獲得的具有新的特性(“性狀”)的植物。它們可以是種，品種，生物型和基因型。
根據(jù)植物類型和/或植物種，它們的生長場所和生長條件(土壤，氣候，營養(yǎng)生長期，養(yǎng)分)情況，本發(fā)明處理方法還可以獲得增效作用。因此，例如，可以產(chǎn)生以下結(jié)果減少施用量和/或擴(kuò)大活性譜和/或提高本發(fā)明使用的化學(xué)物質(zhì)及制劑的活性，更佳的植物長勢(shì)，提高作物對(duì)高溫或低溫的耐受性，增強(qiáng)作物對(duì)干旱或者對(duì)水和/或土壤鹽度的耐受能力，增加開花率，更易于收獲，加速成熟，更高的產(chǎn)量，品質(zhì)更優(yōu)和/或收獲產(chǎn)品具有更高的營養(yǎng)價(jià)值，更好的儲(chǔ)藏性能和/或收獲產(chǎn)品的加工性能，上述這些方面都超出了實(shí)際預(yù)期的效果。
本發(fā)明優(yōu)選處理的轉(zhuǎn)基因(即通過遺傳工程方法獲得的)植物和/或植物種包括那些通過遺傳修飾方法獲得遺傳物質(zhì)的所有植物，其中所述遺傳物質(zhì)賦予這些植物特別有價(jià)值的特性(“性狀”)。上述特性的實(shí)例包括植物的長勢(shì)更好，提高了對(duì)高溫或低溫的耐受性，增強(qiáng)了對(duì)干旱或者對(duì)水和/或土壤鹽度的耐受能力，提高開花率，易于收獲，加速成熟，更高的產(chǎn)量，更好的儲(chǔ)藏穩(wěn)定性和/或收獲產(chǎn)品的加工性能。上述性狀中另一些特別優(yōu)選的實(shí)例是提高植物對(duì)動(dòng)物以及微生物害蟲的防御能力，如抗昆蟲，螨，植物病原真菌，細(xì)菌和/或病毒，以及提高植物對(duì)某些除草活性化合物的耐受能力。轉(zhuǎn)基因植物的實(shí)例包括重要的栽培植物，如禾谷類(小麥，水稻)，玉米，大豆，馬鈴薯，棉花，煙草，油菜以及果樹(蘋果，梨，柑桔和葡萄)，以及特別優(yōu)選玉米，大豆，馬鈴薯，棉花，煙草和油菜。特別優(yōu)選的性狀是通過在植物體內(nèi)生成毒素來提高植物對(duì)昆蟲、螨、線蟲和蝸牛的防御能力，特別是通過來源于蘇云金芽孢桿菌的遺傳物質(zhì)在植物體內(nèi)產(chǎn)生的那些毒素來提高植物的這種防御能力(例如，通過基因CryIA(a)，CryIA(b)，CryIA(c)，CryIIA，CryIIIA，CryIIIB2，Cry9c，Cry2Ab，Cry3Bb和CryIF及其組合)(下文稱作“Bt植物”)。還特別優(yōu)選的特性(“性狀”)是通過系統(tǒng)獲得抗性(SAR)，系統(tǒng)素，植物抗毒素，激衛(wèi)素以及抗性基因及相應(yīng)的表達(dá)蛋白和毒素來提高植物對(duì)真菌，細(xì)菌和病毒的防御能力。另一些特別優(yōu)選的性狀是提高植物對(duì)下述某些除草活性化合物的耐受性，如咪唑啉酮，磺酰脲，草甘膦或膦基麥黃酮(tricine)(例如“PAT”基因)。在轉(zhuǎn)基因植物中，各自賦予上述所需特性(“性狀”)的基因還可以互相組合?！癇t植物”的實(shí)例包括下述的玉米品種，棉花品種，大豆品種和馬鈴薯品種，它們都是市場上可以買得到的并且商品名為YIELD GARD(例如玉米，棉花，大豆)，KnockOut(例如玉米)，StarLink(例如玉米)，Bollgard(棉花)，Nucoton(棉花)和NewLeaf(馬鈴薯)。耐除草劑植物的實(shí)例是下述的玉米品種，棉花品種和大豆品種，它們都是市場上可以買得到的且商品名為RoundupReady(耐草甘膦的植物品種，例如玉米，棉花，大豆)，Liberty Link(耐膦基麥黃酮的植物品種，例如油菜)，IMI(耐咪唑啉酮的植物品種)以及STS(耐磺酰脲的植物品種，例如玉米)。還可提及的抗除草劑(通過除草劑耐受性的常規(guī)育種方法獲得)的植物品種(例如玉米)包括商品名為Clearfield的市售植物品種。當(dāng)然，上面的描述同樣也適用于具有這些遺傳特性(“性狀”)或未來將要開發(fā)的那些性狀的那些植物品種，這些植物未來將開發(fā)和/或未來將投放市場。
本發(fā)明特別優(yōu)選使用本發(fā)明通式(I)化合物和/或活性化合物混合物處理前面所列植物。上述對(duì)活性化合物和/或混合物的優(yōu)選范圍也適用于這些植物的處理。特別優(yōu)選用本文中特別列出的化合物和/或混合物進(jìn)行植物處理。
將通過下述實(shí)施例描述本發(fā)明活性化合物的制備和應(yīng)用。
制備實(shí)施例實(shí)施例1 格利雅溶液的制備
為制備格利雅溶液，在室溫和氬氣氛圍中，將含5.0g(28.235mmol)4-甲基-環(huán)己基溴的25ml乙醚溶液滴入由0.686g(28.235mmol)鎂屑和15ml乙醚組成的混合物中。短暫加熱后，放熱反應(yīng)開始。攪拌反應(yīng)混合物直至鎂屑完全溶解。這樣，獲得0.7摩爾溴化4-甲基-環(huán)己基鎂的乙醚格利雅溶液，其以剛制備的狀態(tài)直接用于下一步合成。
方法(a)在室溫和氬氣氛圍中，將2.9ml先前制備的0.7摩爾溴化4-甲基-環(huán)己基鎂的乙醚溶液(格利雅溶液)滴入含有0.51g(1.69mmol)5，7-二氯-6-(5-氯-4-嘧啶基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶的15ml四氫呋喃，1.5ml N-甲基吡咯烷酮和28mg丙酮基丙酮酸鐵(III)的溶液中。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，再加入1ml格利雅溶液，將混合物再攪拌幾小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物與10ml乙酸乙酯和1ml 1N鹽酸水溶液混合并在室溫?cái)嚢?分鐘。
分離出有機(jī)相，將水相再用10ml乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。將剩余物通過硅膠短柱過濾，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯(3∶1)。
獲得77mg(理論值的12％)的5-氯-6-(5-氯-4-嘧啶基)-7-(4-甲基-環(huán)己基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶。
HPLC∶logP＝3.27實(shí)施例 方法(a)在室溫和氬氣氛圍中，將1ml先前制備的2摩爾溴化環(huán)戊基鎂的乙醚溶液(格利雅溶液)滴入0.50g(1.66mmol)5，7-二氯-6-(5-氯-4-嘧啶基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]-嘧啶，28mg丙酮基丙酮酸鐵(III)的1.5ml四氫呋喃和1.5ml N-甲基吡咯烷酮的溶液中。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物與10ml乙酸乙酯和1ml 1N鹽酸水溶液混合。分離有機(jī)相，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。剩余殘余物通過硅膠短柱過濾，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯(3∶1)。獲得73mg(理論值的11.6％)的5-氯-6-(5-氯-4-嘧啶基)-7-環(huán)戊基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶。
HPLC∶logP＝2.50根據(jù)上述方法還可制備下表1中所列的式(I)化合物。

表1 #代表連接點(diǎn)*)logP值是根據(jù)EEC Directive 78/831 Annex V.A8標(biāo)準(zhǔn)，通過HPLC(梯度法，乙腈/0.1％含水磷酸)測定的。
式(II)母體產(chǎn)物的制備實(shí)施例11 萬法(b)將8g(16mmol)6-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇與12ml磷酰氯進(jìn)行攪拌。然后分批加入2.7g五氯化磷。將混合物回流加熱2小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮，再與100ml水混合，然后每次用100ml二氯甲烷，萃取3次。將合并的有機(jī)相用50ml水洗滌2次，硫酸鈉干燥并減壓濃縮。將剩余物通過使用二氯甲烷/甲基叔丁基醚(95∶5)的硅膠色譜純化。獲得1.4g(理論值的25.7％)的5，7-二氯-6-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶。
HPLC∶logP＝1.97實(shí)施例12 萬法(b)將8g(16mmol)的6-(5-氯-4-嘧啶基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇與25ml磷酰氯進(jìn)行攪拌。分批加入3.1g五氯化磷。將混合物在110℃攪拌3小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物與300ml水混合，每次用100ml二氯甲烷萃取3次。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。將剩余物通過使用己烷/乙酸乙酯(9∶1-5∶1)的硅膠色譜純化。獲得1.4g(理論值的25.7％)的5，7-二氯-6-(5-氯-4-嘧啶基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶。
HPLC∶logP＝1.43
實(shí)施例13 室溫條件下，2分鐘內(nèi)邊攪拌邊將由2.0g(10.74mmol)的2-噻吩基丙二酸和1.33g(10.74mmol)3-氨基-5-環(huán)丙基-1，2，4-三唑組成的混合物與41.13g(286mmol)磷酰氯混合。然后將混合物在90℃加熱18小時(shí)，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物傾入250ml冰水，將所得懸浮液攪拌1小時(shí)。抽吸混合物并用50ml水洗滌。為進(jìn)一步純化，將產(chǎn)物懸浮于50ml環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1∶1中，短暫沸騰，然后冷卻，通過短硅膠柱抽吸，每次用50ml環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1∶1洗滌8次。將濾液用硫酸鈉干燥，然后再次過濾。將濾渣用少量環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1∶1沖洗。將全部濾液減壓濃縮。獲得1.73g(理論值的50.7％)的5，7-二氯-2-環(huán)丙基-6-(噻吩-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶，米黃色固體。
實(shí)施例14 室溫條件下，向6.0g(19，28mmol)5，7-二氯-2-環(huán)丙基-6-(噻吩-3-基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶的80ml乙酸溶液中導(dǎo)入氯氣流2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物減壓濃縮。將剩余物通過硅膠色譜，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯＝2∶1(洗脫)。將洗出液濃縮后獲得的剩余物與環(huán)己烷/乙酸＝1∶1一起攪拌，然后抽吸并干燥。將先前獲得的母液減壓濃縮后通過硅膠色譜，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1∶1(洗脫)。由此獲得2.7g(理論值的50.5％)的5，7-二氯-2-環(huán)丙基-6-(2，5-二氯-噻吩-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶。
實(shí)施例15
室溫和攪拌條件下，將含17.0g(54.89mmol)的2-環(huán)丙基-6-(4-氯-噻唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇的51.2ml磷酰氯溶液分批與5.72g(27.44mmol)五氯化磷混合。摻混后，將反應(yīng)混合物在110℃攪拌3小時(shí)，然后冷卻至室溫，傾入冰水中。將混合物用二氯甲烷萃取數(shù)次，用硫酸鈉干燥有機(jī)相并減壓濃縮。將剩余物通過硅膠色譜，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯＝3∶1洗脫。由此獲得0.35g(理論值的1.66％)的5，7-二氯-2-環(huán)丙基-6-(4-氯-噻唑-5-基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶。
HPLC∶lopP＝2.46。
式(VI)母體產(chǎn)物的制備實(shí)施例16 方法(c)在180℃，將5.5g(19.84mmol)2-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙二酸二甲酯和1.67g(19.84mmol)3-氨基-1，2，4-三唑在5，2ml三丁胺中攪拌2小時(shí)。不斷地將反應(yīng)過程中產(chǎn)生的甲醇蒸餾出。冷卻后，由三丁胺中分離出目標(biāo)產(chǎn)物。傾析出三丁胺，獲得6-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇(產(chǎn)率約8g，純度60％)，無需進(jìn)一步純化而用于下一反應(yīng)步驟。
HPLC∶lopP＝-0.23實(shí)施例17
萬法(c)在185℃，將10g(40.9mmol)的2-(5-氯-嘧啶-4-基)-丙二酸二甲酯和3.44g(40.9mmol)的3-氨基-1，2，4-三唑在10.7ml三丁胺中攪拌2小時(shí)。不斷地將反應(yīng)過程中產(chǎn)生的甲醇蒸餾出。冷卻后，由三丁胺中分離出目標(biāo)產(chǎn)物。傾析出三丁胺，獲得6-(5-氯-4-嘧啶基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇(產(chǎn)率約15g，純度11％，理論值的約15％)，無需進(jìn)一步純化而用于下一反應(yīng)步驟。
HPLC∶lopP＝-0.23實(shí)施例18 將由8.5g(34.05mmol)2-(4-氯-噻唑-5-基)丙二酸二甲酯，4.23g(34.05mmol)的3-氨基-5-環(huán)丙基-1，2，4-三唑和8，92ml三正丁胺組成的混合物在185℃攪拌2小時(shí)。同時(shí)，蒸餾出反應(yīng)中產(chǎn)生的甲醇。將混合物冷卻至室溫，然后傾析出分離的三正丁胺。通過HPLC方法，獲得18g產(chǎn)物，包括64％的2-環(huán)丙基-6-(4-氯-噻唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇。
HPLC∶lopP＝0.10式(VII-a)母體產(chǎn)物的制備實(shí)施例19
方法(d)將9g(207mmol)60％氫化鈉懸浮液懸浮于300ml二噁烷中。55-60℃條件下，將27.29g(206.6mmol)丙二酸二甲酯滴入上述混合物中，并在相同溫度下再攪拌30分鐘。加入8.18g(82.63mmol)氯化銅(I)后，將混合物加熱至80℃，然后滴入15g(82.63mmol)2-氯-3-三氟甲基吡啶。立刻將反應(yīng)混合物在100℃攪拌14小時(shí)。隨后冷卻至15-20℃后，緩慢滴入濃鹽酸直至混合物呈酸性。即刻加入600ml水和300ml二氯甲烷并濾出不溶物質(zhì)。從濾液中分離有機(jī)相，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將剩余物通過硅膠色譜，使用己烷/乙酸酯(4∶1)洗脫。獲得10.1g(理論值的40％)的2-[3-三氟甲基]-嘧啶-2-基)丙二酸二甲酯。
HPLC∶logP＝2.05式(VII-b)母體產(chǎn)物的制備實(shí)施例20 方法(e)將2.6g(65.4mmol)60％氫化鈉懸浮液懸浮于100ml四氫呋喃中。0℃，加入6.9g(52.4mmol)丙二酸二甲酯，在相同溫度下將混合物攪拌0.5小時(shí)。然后滴入6.5g(43.63mmol)4，5-二氯嘧啶的50ml四氫呋喃溶液并將混合物在室溫再攪拌3小時(shí)。然后緩慢滴入150ml的1N鹽酸，然后將混合物用100ml二氯甲烷萃取。分離有機(jī)相，硫酸鈉干燥并減壓濃縮。將剩余物通過硅膠色譜純化，使用甲基叔丁基醚/石油醚(1∶9)洗脫。獲得7g(理論值的65.6％)的2-(5-氯-4-嘧啶-2-基)丙二酸二甲酯。
HPLC∶logP＝1.334.5-二氯嘧啶的制備實(shí)施例21 向112.5g(673，7mmol)5-氯-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-1-鎓氯化物的630ml磷酰氯溶液中加入1.6ml二甲胺，回流加熱3小時(shí)。然后減壓蒸餾出過量的磷酰氯。冷卻后，將剩余物傾至1.5l冰水中，用500ml二氯甲烷萃取，硫酸鈉干燥有機(jī)相并減壓濃縮。獲得72.3g(理論值的66.3％)的4，5-二氯嘧啶。
HPLC∶logP＝1.355-氯-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-1-鎓氯化物的制備實(shí)施例22 向77g(0.8mol)的4(3H)-嘧啶酮的770ml冰醋酸溶液中加入6.5g(40mmol)氯化鐵(III)，在40-45℃，2小時(shí)內(nèi)導(dǎo)入113.6g(1.6mol)氯氣。將反應(yīng)混合物冷卻至15℃，將獲得的固體產(chǎn)物抽濾出并用醚洗滌。獲得112.5g(理論值的84％)的5-氯-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-1-鎓氯化物。
4(3H)嘧啶酮的制備實(shí)施例23
將103g(0.804mol)的6-巰基-4(1H)-嘧啶酮(JP50053381，Chem.Abstr.CAN 8417404)和含141.5g(1.2Mol)阮內(nèi)鎳的1.2l乙醇的混合物回流加熱8小時(shí)。將溶液熱過濾，剩余物用乙醇洗滌，減壓濃縮濾液。獲得67.2g(理論值的87％)的4(3H)-嘧啶酮。
應(yīng)用實(shí)施例實(shí)施例A柄球菌屬真菌(Podosphaera)試驗(yàn)(蘋果)/保護(hù)性溶劑24.5重量份丙酮24.5重量份二甲基乙酰胺乳化劑 1重量份烷芳基聚乙二醇醚為制備合適的活性成分制劑，將1重量份的活性成分與上述量的溶劑和乳化劑混合，然后將濃縮液用水稀釋至所需濃度。
為測試保護(hù)活性，以特定用量的活性成分制劑噴霧植物幼苗。噴霧層干燥后，對(duì)植物接種蘋果白粉病柄球菌病原物的孢子水懸浮液。然后將植物放在約23℃和相對(duì)環(huán)境濕度約70％的溫室中。
接種后10天進(jìn)行評(píng)估。在此條件，0％表示殺菌效果相當(dāng)于對(duì)照，而100％的效果表示沒有觀察到侵染。
該試驗(yàn)中，在100g/ha施用量條件下，本發(fā)明實(shí)施例1，2，3和4號(hào)化合物表現(xiàn)出大于85％的殺菌活性。
實(shí)施例B黑星菌屬真菌(Venturia)試驗(yàn)(蘋果)/保護(hù)性溶劑24.5重量份丙酮24.5重量份二甲基乙酰胺乳化劑 1重量份烷芳基聚乙二醇醚為制備合適的活性成分制劑，將1重量份活性成分與上述量的溶劑和乳化劑混合，然后將濃縮液用水稀釋至所需濃度。
為測試保護(hù)活性，用一定用量的活性成分制劑噴霧植物幼苗。噴霧層干燥后，對(duì)接種植物蘋果黑星病病原物即蘋果黑星菌的分生孢子水懸浮液，然后將其保持在約20℃和相對(duì)環(huán)境濕度約100％的培養(yǎng)箱中1天。
然后，將植物放在約21℃和相對(duì)環(huán)境濕度約90％的溫室中。
接種后10天進(jìn)行評(píng)估。在此條件，0％表示殺菌效果相當(dāng)于對(duì)照，而100％的效果表示沒有觀察到侵染。
該試驗(yàn)中，在100g/ha施用量條件下，本發(fā)明實(shí)施例1，2，3和4號(hào)化合物表現(xiàn)出90％或大于90％的殺菌活性。
實(shí)施例C鏈格孢屬真菌(Alternaria)試驗(yàn)(番茄)/保護(hù)性溶劑49重量份的N，N-二甲基甲酰胺乳化劑1重量份烷芳基聚乙二醇醚為制備合適的活性成分制劑，將1重量份活性成分與上述量的溶劑和乳化劑混合，然后將濃縮液用水稀釋至所需濃度。
為測試保護(hù)活性，用一定用量的活性成分制劑噴霧番茄幼苗。處理1天后，對(duì)植物接種馬鈴薯早疫病鏈格孢的孢子懸浮液，然后保持在100％相對(duì)濕度和20℃條件下24小時(shí)。然后將植物放置在相對(duì)濕度96％和溫度20℃的環(huán)境中。
接種后7天進(jìn)行評(píng)估。在此條件，0％表示殺菌效果相當(dāng)于對(duì)照，而100％的效果表示沒有觀察到侵染。
該試驗(yàn)中，在750g/ha施用量條件下，本發(fā)明的實(shí)施例1，2和3號(hào)化合物表現(xiàn)出100％的殺菌活性。
權(quán)利要求
1.下式的三唑并嘧啶化合物 其中R1代表任選取代的烷基，任選取代的鏈烯基，任選取代的炔基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的環(huán)烯基，或代表任選取代的雜環(huán)基，該雜環(huán)基是通過碳連接，R2代表氫，鹵素，任選取代的烷基或任選取代的環(huán)烷基，R3代表任選取代的雜環(huán)基，X代表鹵素，氰基，任選取代的烷基，任選取代的烷氧基，任選取代的烷硫基，任選取代的烷基亞磺酰基或任選取代的烷基磺?；?br> 2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的三唑并嘧啶化合物，其中R1代表具有1-6個(gè)碳原子的烷基，該烷基可被選自鹵素、氰基、具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，三(C1-C4烷基)甲硅烷基和/或具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基的相同或不同取代基一至五取代，其中上述環(huán)烷基可被選自鹵素，具有1或2個(gè)碳原子和1-5個(gè)鹵素原子的鹵代烷基和/或具有1-4個(gè)碳原子的烷基的相同或不同取代基一至三取代，或R1代表具有2-6個(gè)碳原子的鏈烯基，該鏈烯基可被選自鹵素、氰基、羥基、具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，三(C1-C4烷基)甲硅烷基和/或具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基的相同或不同取代基一至三取代，其中上述環(huán)烷基可被選自鹵素，具有1或2個(gè)碳原子和1-5個(gè)鹵素原子的鹵代烷基和/或具有1-4個(gè)碳原子的烷基的相同或不同取代基一至三取代，或R1代表具有3-6個(gè)碳原子的炔基，該炔基可被選自鹵素、氰基、具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，三(C1-C4烷基)甲硅烷基和/或具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基的相同或不同取代基一至三取代，其中上述環(huán)烷基可被選自鹵素，具有1或2個(gè)碳原子和1-5個(gè)鹵素原子的鹵代烷基和/或具有1-4個(gè)碳原子的烷基的相同或不同取代基一至三取代，或R1代表具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，該環(huán)烷基可被選自鹵素、具有1或2個(gè)碳原子和1-5個(gè)鹵素原子的鹵代烷基和/或具有1-4個(gè)碳原子的烷基的相同或不同取代基一至三取代，或R1代表具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烯基，該環(huán)烯基可被選自鹵素和/或具有1-4個(gè)碳原子的烷基的相同或不同取代基一至三取代，或R1代表通過碳連接的具有5或6個(gè)環(huán)原子以及1-3個(gè)雜原子的飽和或不飽和的雜環(huán)基，所述雜原子如氮，氧和/或硫，該雜環(huán)基可被鹵素，具有1-4個(gè)碳原子的烷基，氰基，硝基，具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，具有1-4個(gè)碳原子和1-9個(gè)鹵素原子的鹵代烷基和/或具有1-4個(gè)碳原子和1-9個(gè)鹵素原子的鹵代烷氧基一或二取代，R2代表氫，氟，氯，溴，碘，具有1-4個(gè)碳原子的烷基，具有1-4個(gè)碳原子和1-9個(gè)鹵素原子的鹵代烷基，或代表具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，R3代表具有5或6個(gè)環(huán)原子及1-4個(gè)雜原子的飽和或不飽和雜環(huán)基，雜原子如氧，氮和/或硫，該雜環(huán)基可被選自下列的相同或不同取代基一至四取代氟、氯、溴、氰基、硝基，每個(gè)烷基部分分別地具有1-3個(gè)碳原子的烷基，烷氧基，羥基亞氨基烷基或烷氧亞氨基烷基，各自具有1-3個(gè)碳原子以及1-7個(gè)鹵素原子的鹵代烷基或鹵代烷氧基，以及X代表氟，氯，溴，氰基，具有1-4個(gè)碳原子的烷基，具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，具有1-4個(gè)碳原子的烷硫基，具有1-4個(gè)碳原子的烷基亞磺?；?，或具有1-4個(gè)碳原子的烷基磺?；?。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)的三唑并嘧啶化合物，其中R1代表下列結(jié)構(gòu)式的殘基 或 或R1代表下式的殘基 或 或R1代表下式的殘基 或 #各自標(biāo)記連接點(diǎn)，R2代表氫，氟，氯，溴，碘，甲基，乙基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，三氟甲基，1-三氟甲基-2，2，2-三氟乙基或七氟異丙基，R3代表吡啶基，在其2或4位鍵合以及可被選自下列的相同或不同取代基一至四取代氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，甲氧基，甲硫基，羥基亞氨基甲基，羥基亞氨基乙基，甲氧亞氨基甲基，甲氧亞氨基乙基和/或三氟甲基，或R3代表嘧啶基，在其2或4位鍵合以及可被選自下列的相同或不同取代基一至三取代氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，甲氧基，甲硫基，羥基亞氨基甲基，羥基亞氨基乙基，甲氧亞氨基甲基，甲氧亞氨基乙基和/或三氟甲基，或R3代表噻吩基，在其2或3位鍵合以及可被選自下列的相同或不同取代基一至三取代氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，甲氧基，甲硫基，羥基亞氨基甲基，羥基亞氨基乙基，甲氧亞氨基甲基，甲氧亞氨基乙基和/或三氟甲基，或R3代表噻唑基，在其2，4或5位鍵合以及可被選自下列的相同或不同取代基一或二取代氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，甲氧基，甲硫基，羥基亞氨基甲基，羥基亞氨基乙基，甲氧亞氨基甲基，甲氧亞氨基乙基和/或三氟甲基，以及X代表氟，氯，溴，氰基，甲基，甲氧基或甲硫基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的式(I)的三唑并嘧啶化合物的制備方法，其特征在于(a)任選地存在稀釋劑，任選地存在酸接受體，以及任選地存在催化劑的條件下，將下式的二鹵代三唑并嘧啶 其中R2，R3和R4如權(quán)利要求1-3中所述定義，X1代表鹵素以及Y1代表鹵素，與式(III)的金屬化合物反應(yīng)R1-Me(III)其中R1如權(quán)利要求1-3中所述定義Me代表鋰，二羥基硼烷基或下式的殘基 或MgHal其中Hal代表氯或溴，以及由此獲得的式(Ia)三唑并嘧啶化合物可選擇地 其中R1，R2，R3和X1如權(quán)利要求1-3中所述定義，α)任選地存在稀釋劑的條件下，與下式化合物反應(yīng)R4-Me1(IV)其中R4代表任選取代的烷氧基，任選取代的烷硫基，任選取代的烷基亞磺酰基，任選取代的烷基磺?；?，或代表氰基Me1代表鈉或鉀，或者β)存在稀釋劑條件下，與下式的格利雅化合物反應(yīng)R5-Mg Hal1(V)其中R5代表任選取代的烷基以及Hal1代表氯或溴。
5.防治有害微生物的制劑，其特征在于它們包含至少一種權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的式(I)的三唑并嘧啶化合物以及填充劑和/或表面活性劑。
6.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的式(I)的三唑并嘧啶化合物防治有害微生物的用途。
7.防治有害微生物的方法，其特征在于將權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的式(I)的三唑并嘧啶化合物施用至有害微生物和/或它們的棲息地。
8.防治有害微生物制劑的制備方法，其特征在于將權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的式(I)的三唑并嘧啶化合物與填充劑和/或表面活性劑混合。
9.下式的二鹵代三唑并嘧啶化合物 其中R2代表氫，鹵素，任選取代的烷基或任選取代的環(huán)烷基，R3代表任選取代的雜環(huán)基，X1代表鹵素以及Y1代表鹵素。
10.權(quán)利要求9的式(II)的二鹵代三唑并嘧啶的制備方法，其特征在于(b)任選地存在稀釋劑的條件下，將下式的二羥基三唑并嘧啶與鹵化劑反應(yīng) 其中R2和R3如權(quán)利要求9所述定義。
11.下式的二羥基三唑并嘧啶化合物 其中R2代表氫，鹵素，任選取代的烷基或任選取代的環(huán)烷基，R3代表任選取代的環(huán)烷基。
12.權(quán)利要求11的式(VI)的二羥基三唑并嘧啶的制備方法，其特征在于(c)任選地存在稀釋劑以及任選地存在酸結(jié)合劑，將下式的雜環(huán)基丙二酸酯 其中R3如權(quán)利要求11所述定義以及R6代表具有1-4個(gè)碳原子的烷基，與下式的氨基三唑反應(yīng) 其中R2如權(quán)利要求11所述定義。
13.下式的吡啶基丙二酸酯 其中R6代表具有1-4個(gè)碳原子的烷基以及R7代表鹵素或鹵代烷基。
14.權(quán)利要求13的式(VII-a)的吡啶基丙二酸酯的制備方法，其特征在于(d)任選存在稀釋劑，任選地存在銅鹽，以及任選地存在酸接受體的條件下，將下式的鹵代吡啶 其中R7如權(quán)利要求13所述定義以及Y2代表鹵素，與下式的丙二酸酯反應(yīng) 其中R6如權(quán)利要求13所述定義。
15.下式的嘧啶基丙二酸酯 其中R6代表具有1-4個(gè)碳原子的烷基，R8代表鹵素或鹵代烷基，以及R9和R10各自獨(dú)立地代表氫，氟，氯，溴，甲基，乙基或甲氧基。
16.權(quán)利要求15的式(VII-b)的嘧啶基丙二酸酯的制備方法，其特征在于(e)任選地存在稀釋劑，任選地存在銅鹽，以及任選地存在酸接受體的條件下，將下式的鹵代嘧啶 其中R8，R9和R10如權(quán)利要求15所述定義以及Y3代表鹵素，與下式的丙二酸酯反應(yīng) 其中R6如權(quán)利要求15所述定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)的三唑并嘧啶，其中R
文檔編號(hào)C07D239/00GK1812717SQ200480017907
公開日2006年8月2日 申請(qǐng)日期2004年6月14日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月24日
發(fā)明者O·格鮑爾, U·海涅曼, J·N·格羅伊爾, S·赫爾曼, O·古特, H·蓋爾, H·-L·埃爾貝, S·希勒布蘭德, R·埃伯特, U·瓦亨多夫-諾伊曼, K·-H·庫克 申請(qǐng)人:拜爾農(nóng)作物科學(xué)股份公司