咪唑并嘧啶酮類化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說是一種咪唑并嘧啶酮類化合物、制備方法及 其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 人們一直都在尋找攻克惡性腫瘤的方法，但到目前為止仍然沒有十分有效的治療 手段，而三大傳統(tǒng)療法都具有不可忽視的局限性。所以，尋找具有生物活性的細(xì)胞毒性分子 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡逐漸成為腫瘤生物治療領(lǐng)域關(guān)注的焦點。腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo) 配體（TRAIL)是近幾年發(fā)現(xiàn)的一種強大的癌細(xì)胞抑制劑，其最大的優(yōu)點是可以選擇性誘導(dǎo) 腫瘤細(xì)胞凋亡，但對正常細(xì)胞沒有毒副作用，它不僅可以誘導(dǎo)近2/3的腫瘤細(xì)胞系發(fā)生凋 亡，而且對抑癌基因突變造成的對放療、化療不敏感的腫瘤細(xì)胞也有較好的誘導(dǎo)凋亡的作 用。因此，自發(fā)現(xiàn)至今，TRAIL-直被人們所關(guān)注并逐漸成為國內(nèi)外靶向腫瘤治療等相關(guān)研 宄的熱點。
[0003] 目前，科學(xué)家們主要通過合成重組蛋白和抗體來實現(xiàn)腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo) 配體的治療方式。但是，隨著研宄的進(jìn)一步深入，這種重組形式的可溶性TRAIL被證明在誘 導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的同時，可以誘導(dǎo)人正常的肝臟細(xì)胞發(fā)生凋亡，為規(guī)避這種毒性作用，人們 開始研宄獲得TRAIL的其他途徑。美國專利US2014/0335048A1公開了一種藥物組合物，其 有效成分為（7-芐基-4-(2-甲基芐基）-1，2,6,7,8,9-六氫咪唑[1，2- &]吡啶[3,4-6]并 嘧啶-5 (4H)酮（TIClO)，它可以激發(fā)人體TRAIL的產(chǎn)生，同時能避免現(xiàn)有基于重組蛋白和抗 體的治療方式的弊端。但其在適用性和活性方面存在問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的就是提供一種咪唑并嘧啶酮類化合物，其能夠激發(fā)人體TRAIL的產(chǎn) 生，以用于治療腫瘤疾病。
[0005] 本發(fā)明的另一目的是提供上述化合物及其藥用鹽的制備方法。
[0006] 本發(fā)明的進(jìn)一步的目的是提供上述化合物在制備抗腫瘤藥物上的應(yīng)用。
[0007] 本發(fā)明的更進(jìn)一步的目的是提供一種以上述化合物及其藥用鹽為有效成分的藥 物組合物。
[0008] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為：
[0009] -種式（I)所示的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽，
[0010]
【主權(quán)項】
1. 一種式（I)所示的咪唑并嘧啶酮類化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽， 其中，n = O或1 ;
R為Η，單取代或者多取代的鹵素，Cp6直鏈、支鏈烷基，C η直鏈、支鏈烷氧基，鹵素取代 的CV6直鏈、支鏈烷基，雜原子為氮或氧、雜原子數(shù)量為一個或兩個、未取代或以烷基取代的 六元雜環(huán)； Ar為單取代或雙取代的芳基，所述取代基包括鹵素，Cp6直鏈、支鏈烷基，鹵素取代的 CV6直鏈、支鏈烷基； 且當(dāng)η = 1且R為H時，Ar不為苯基、2-氯苯基、2, 4-二氟苯基或鄰甲基苯基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽，其特征在于，所述R為H， 單取代或者多取代的鹵素，CV4直鏈、支鏈烷基，C η直鏈、支鏈烷氧基，鹵素取代的C η直鏈、 支鏈烷基，雜原子為氮或氧、雜原子數(shù)量為一個或兩個、未取代或以烷基取代的六元雜環(huán)； Ar為單取代或雙取代的芳基，所述取代基包括鹵素，Cg直鏈、支鏈烷基，鹵素取代的 CV4直鏈、支鏈烷基； 且當(dāng)η = 1且R為H時，Ar不為苯基、2-氯苯基、二氟苯基或鄰甲基苯基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽，其特征在于，所述R為F、 Cl、Br、甲基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽，其特征在于，Ar為單取代 或雙取代的芳基，所述取代基為F、Cl、Br、甲基或三氟甲基中的一種或兩種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，選自如下化合 物或其藥學(xué)上可接受的鹽：


6. 權(quán)利要求1-5中任意一項所述的化合物或其藥用鹽的制備方法，其特征在于，由化 合物6制備式（I)所示的化合物，所述化合物6的結(jié)構(gòu)為：
其中，Ar的定義同前。
7. 權(quán)利要求1-5中任意一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物 方面的應(yīng)用。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于所述腫瘤為結(jié)腸癌或乳腺癌。
9. 藥物組合物，其特征在于，其中含權(quán)利要求1-5中任意一項所述的化合物或其藥學(xué) 上可接受的鹽作為有效成份，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料。
【專利摘要】本發(fā)明公開了式(I)所示咪唑并嘧啶酮類化合物及其制備方法和應(yīng)用。其中，n、R和Ar如說明書所述，本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以激發(fā)人體腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體的產(chǎn)生，同時能避免現(xiàn)有基于重組蛋白和抗體的治療方式的弊端，從而為相關(guān)腫瘤的治療提供新的選擇。
【IPC分類】A61K31-519, A61K31-5377, A61P35-00, C07D471-14, C07D487-14
【公開號】CN104860948
【申請?zhí)枴緾N201510250497
【發(fā)明人】許若, 劉云勇
【申請人】南京蓋特醫(yī)藥技術(shù)有限公司
【公開日】2015年8月26日
【申請日】2015年5月15日