呋喃銨鹽的合成工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種巧喃錠鹽的合成工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭抱巧辛是一種非經(jīng)胃腸給藥的半合成廣譜頭抱素菌類抗生素。巧喃錠鹽是頭抱 巧辛的重要中間體之一。
[0003] 專利200810121255.8設(shè)及了巧喃錠鹽的制備方法，該方法是在反應(yīng)容器中加入 2-氧代-2-巧喃基乙酸、水，并用無機(jī)酸調(diào)抑值，然后加入甲氧胺水溶液或其鹽酸鹽水溶 液；保溫反應(yīng)，反應(yīng)過程中用無機(jī)堿及無機(jī)酸控制，反應(yīng)液用無機(jī)酸調(diào)抑值，然后用有機(jī)溶 劑萃取合并有機(jī)層；有機(jī)層通入氨氣或液氨，過濾離屯、得粗品；將粗品加入精制溶劑中，加 活性炭脫色，升溫回流，趁熱過濾去除活性炭，再將母液濃縮、冷卻、結(jié)晶得產(chǎn)品。該合成方 法降低成本和減少操作環(huán)節(jié)，提高了收率。但是2-氧代-2-巧喃基乙酸與甲氧胺直接反應(yīng) 的收率較現(xiàn)有工藝仍收率較低。
[0004] 專利200910097425.8設(shè)及了巧喃錠鹽的制備方法，該方法是①由亞硝酸鋼和乙 酸巧喃反應(yīng)，經(jīng)目虧化、重排、水解生成巧喃酬酸；②提取雙萃取巧喃酬酸；③巧喃酬酸再與 甲氧錠鹽酸鹽縮合生成2-亞氨基-2-巧喃乙酸；④提取2-亞氨基-2-巧喃乙酸；⑥然后 通氨氣成鹽，生成2-甲氧基亞氨基-2-巧喃乙酸胺；其中：步驟②提取巧喃酬酸采用的溶 媒為乙酸下醋。本發(fā)明在相同的條件下乙酸乙醋在水中的溶解損耗比乙酸下醋大4倍， 采用乙酸下醋作為溶媒可W將單耗下降50%，降低了生產(chǎn)的成本。進(jìn)一步，本發(fā)明采用了 58-60°C的目虧化的反應(yīng)溫度，慷酸的生成率小于1 %，大大提高了產(chǎn)品的收率，但是巧喃酬酸 的轉(zhuǎn)化率較低。

【發(fā)明內(nèi)容】
陽0化]針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的巧喃錠鹽的合 成工藝，降低反式巧喃錠鹽，提高產(chǎn)品的收率和純度，降低生產(chǎn)成本。
[0006] 本發(fā)明所述的巧喃錠鹽的合成工藝，W2-乙酷巧喃為原料，首先氧化合成巧喃酬 酸，然后醋化，再與甲氧胺反應(yīng)合成甲氧基朽化產(chǎn)品，經(jīng)水解后與醇氨溶劑反應(yīng)，得巧喃錠 鹽。 陽007]所述的巧喃錠鹽的合成工藝，具體包括如下步驟：
[0008] (1)W2-乙酷巧喃為原料，與氧化劑反應(yīng)得到巧喃酬酸：將氧化劑滴加到2-乙酷 巧喃中，滴加完畢，向反應(yīng)液中加入鹽酸調(diào)節(jié)pH至強(qiáng)酸性，得巧喃酬酸溶液；
[0009] (2)巧喃酬酸與醇在濃硫酸的作用下醋化生成巧喃酬酸醋：向巧喃酬酸溶液中加 入過量醇溶液，加入催化量的濃硫酸攬拌反應(yīng)后，蒸饋除去易揮發(fā)組分，得巧喃酬酸醋溶 液；
[0010] (3)巧喃酬酸醋與甲氧胺反應(yīng)得到2-甲氧亞胺-2-巧喃乙酸甲醋：向巧喃乙酸醋 溶液中滴加甲氧胺溶液調(diào)節(jié)抑至酸性，保溫1. 5-2.化，得2-甲氧亞胺-2-巧喃乙酸甲醋溶 液；
[0011] (4) 2-甲氧亞胺-2-巧喃乙酸甲醋堿性水解：25 °C下用堿性溶液將2-甲氧亞 胺-2-巧喃乙酸甲醋溶液抑值調(diào)節(jié)至10. 0-11. 0,保溫?cái)埌?. 5-4.化，用鹽酸調(diào)節(jié)抑至 6. 5-7. 5,用有機(jī)溶劑萃取，得2-甲氧亞胺-2-巧喃乙酸溶液；
[0012] (5) 2-甲氧亞胺-2-巧喃乙酸溶液與醇氨溶劑反應(yīng)：將2-甲氧亞胺-2-巧喃乙酸 溶液于冰水浴條件下滴加乙醇氨溶液至抑值為8. 0-9. 0,滴加完畢，繼續(xù)攬拌0. 5-1.化，過 濾得巧喃錠鹽。
[0013] 其中，優(yōu)選的技術(shù)方案如下：
[0014] 步驟（1)中，反應(yīng)溫度為25-80°C。 陽01引步驟（1)中，氧化劑與2-乙酷巧喃的摩爾比為1. 2-2. 0:1. 0,優(yōu)選為1. 3:1. 0。
[0016] 步驟（1)中，氧化劑優(yōu)選為亞硝酸鋼。
[0017] 步驟似中，醇與巧喃酬酸的質(zhì)量比為1.5-2. 0:1.0,優(yōu)選為1.5:1.0。
[0018] 步驟（3)中，抑值為2. 0-6. 0,優(yōu)選為3. 5 ;保溫溫度為0-40°C。
[0019] 所述的巧喃錠鹽的合成工藝，采用甲醇進(jìn)行醋化反應(yīng)步驟時(shí)，相關(guān)反應(yīng)式如下：
[0020]
[0021] 綜上所述，本發(fā)明的有益效果如下：
[0022] (1)本發(fā)明W2-乙酷巧喃為原料，氧化合成巧喃酬酸，然后醋化，再與甲氧胺反 應(yīng)，合成甲氧基目虧化產(chǎn)品，然后水解，與醇氨溶劑反應(yīng)得到巧喃錠鹽。將巧喃酬酸先醋化，提 高幾基的活性，促使目虧化產(chǎn)物更多的轉(zhuǎn)化為順式產(chǎn)物。制備得到的反式巧喃錠鹽的含量僅 為5%-8%，與傳統(tǒng)生產(chǎn)巧喃錠鹽方法相比，在不降低產(chǎn)率的條件下，反式巧喃錠鹽的含量 顯著降低。
[0023] 似本發(fā)明所述工藝提高了產(chǎn)品的收率和純度，降低生產(chǎn)成本。
【具體實(shí)施方式】
[0024] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說明。
[00對(duì)實(shí)施例中用到的所有原料除特殊說明外，均為市購。 陽026] 實(shí)施例1
[0027] (1)將100血水與150g2-乙酷巧喃混合攬拌，溫度控制在30°C，緩慢滴加亞硝 酸鋼水溶液（113g亞硝酸鋼和153mL水混合制得），滴加完畢后，加入濃鹽酸（質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 36% )調(diào)節(jié)抑值至2. 0,得到巧喃酬酸溶液，液相檢測，轉(zhuǎn)化率為97. 5% ;
[0028] (2)向得到的巧喃酬酸溶液中加入300g無水甲醇，并控制溶液溫度為35°C，同時(shí) 向混合溶液中滴加3滴濃硫酸，攬拌下反應(yīng)2.化，反應(yīng)完成后，蒸饋反應(yīng)液，除去過量的甲 醇，得到巧喃酬酸甲醋；
[0029] 做降低溫度到20°C，向得到的巧喃酬酸甲醋中滴加llOg甲氧胺，調(diào)節(jié)抑至2. 0， 反應(yīng)1.化，液相檢測，反式2-甲氧亞胺-2-巧喃乙酸甲醋的含量為6% ;
[0030] (4)向步驟做得到的混合溶液中滴加60g氨氧化鋼溶液，調(diào)節(jié)抑到11.0,攬拌 反應(yīng)3.化后，用鹽酸調(diào)節(jié)抑到6. 5,溶液中加入120mL二氯甲燒，萃取Ξ次，收集有機(jī)相，蒸 饋除去二氯甲燒，得到2-甲氧亞胺-2-巧喃乙酸； 陽03U 妨在:TC下，向此溶液中滴加乙醇氨溶液至抑=3. 5,保持溫度反應(yīng)1.化后，經(jīng) 蒸饋，過濾得到巧喃錠鹽產(chǎn)品178. 3邑。 陽0巧實(shí)施例2 陽03引 （1)將200血水與306g2-乙酷巧喃混合攬拌，溫度控制在0°C，緩慢滴加亞硝酸 鋼水溶液（282g亞硝酸鋼和312mL水混合制得），滴加完畢后，加入濃鹽酸（質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 36% )調(diào)節(jié)抑值為3. 0,得到巧喃酬酸溶液，液相檢測，轉(zhuǎn)化率98. 7% ;
[0034] (2)向得到的巧喃酬酸溶液中加入650g無水乙醇并控溫溶液溫度為37°C，同時(shí)向 混合溶液中滴加3滴濃硫酸，攬拌下反應(yīng)1.化，反應(yīng)完成后，蒸饋反應(yīng)液，除去過量的乙醇， 得到巧喃酬酸乙醋； 陽03引 做降低溫度到30°C，向得到的巧喃酬酸乙醋中滴加230g甲氧胺，調(diào)節(jié)抑到4. 0， 反應(yīng)2.化，液相檢測，反式2-甲氧亞胺-2-巧喃乙酸乙醋的含量為6. 5% ;
[0036] (4)向步驟做得到的混合溶液中滴加130g氨氧化鋼溶液，調(diào)節(jié)抑到10. 0,攬拌 下反應(yīng)4.化后，用鹽酸調(diào)節(jié)抑至7. 0,溶液中加入140血二氯甲燒，萃取Ξ次，收集有機(jī)相， 蒸饋除去二氯甲燒，得到2-甲氧亞胺-2-巧喃乙酸；
[0037] 妨在0°C下，向此溶液中滴加乙醇氨溶液至抑=5. 5,保持溫度反應(yīng)1.化后，經(jīng) 蒸饋，過濾得到巧喃錠鹽產(chǎn)品365. 8邑。 陽0測實(shí)施例3
[0039](1)將50mL水與40g2-乙酷巧喃混合攬拌，溫度控制在78°C，緩慢滴加亞硝酸鋼 水溶液巧Og亞硝酸鋼和68mL水混合制得），滴加完畢后，加入濃鹽酸（質(zhì)量分?jǐn)?shù)為36% ) 調(diào)節(jié)抑值為2. 0,得到巧喃酬酸溶液，液相檢測，轉(zhuǎn)化率96. 1 % ;
[0040] (2)向得到的巧喃酬酸溶液中加入90g無水甲醇并控溫溶液溫度為32°C，同時(shí)向 混合溶液中滴加3滴濃硫酸，攬拌下反應(yīng)化，反應(yīng)完成后蒸饋反應(yīng)液，除去過量的甲醇，得 到巧喃酬酸甲醋； 陽04U 做降低溫度到30°C，向得到的巧喃酬酸甲醋中滴加48g甲氧胺，調(diào)節(jié)抑到4. 0， 反應(yīng)2.化，液相檢測，反式2-甲氧亞胺-2-巧喃乙酸甲醋的含量為6. 8% ;
[0042] (4)向步驟（3)得到的混合溶液中滴加28. 2g氨氧化鋼溶液，調(diào)節(jié)抑到11.0,攬 拌下反應(yīng)4. 5后，用鹽酸調(diào)節(jié)抑至7. 0,溶液中加入80血二氯甲燒，萃取Ξ次，收集有機(jī)相， 蒸饋除去二氯甲燒，得到2-甲氧亞胺-2-巧喃乙酸；
[0043] (5)在0°C下，向此溶液中滴加乙醇氨溶液至抑=5. 5,保持溫度反應(yīng)1.化后，經(jīng) 蒸饋，過濾得到巧喃錠鹽產(chǎn)品59. 8邑。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種呋喃銨鹽的合成工藝，其特征在于：以2-乙酰呋喃為原料，首先氧化合成呋喃 酮酸，然后酯化，再與甲氧胺反應(yīng)合成甲氧基肟化產(chǎn)品，經(jīng)水解后與醇氨溶劑反應(yīng)，得呋喃 銨鹽。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的呋喃銨鹽的合成工藝，其特征在于：包括如下步驟： (1) 以2-乙酰呋喃為原料，與氧化劑反應(yīng)得到呋喃酮酸：將氧化劑滴加到2-乙酰呋喃 中，滴加完畢，向反應(yīng)液中加入鹽酸調(diào)節(jié)pH至強(qiáng)酸性，得呋喃酮酸溶液； (2) 呋喃酮酸與醇在濃硫酸的作用下酯化生成呋喃酮酸酯：向呋喃酮酸溶液中加入過 量醇溶液，加入催化量的濃硫酸攪拌反應(yīng)后，蒸餾除去易揮發(fā)組分，得呋喃酮酸酯溶液； (3) 呋喃酮酸酯與甲氧胺反應(yīng)得到2-甲氧亞胺-2-呋喃乙酸甲酯：向呋喃乙酸酯溶液 中滴加甲氧胺溶液調(diào)節(jié)pH至酸性，保溫1. 5-2.Oh，得2-甲氧亞胺-2-呋喃乙酸甲酯溶液； (4) 2-甲氧亞胺-2-呋喃乙酸甲酯堿性水解：25°C下用堿性溶液將2-甲氧亞胺-2-呋 喃乙酸甲酯溶液pH值調(diào)節(jié)至10. 0-11. 0,保溫?cái)嚢?. 5-4. 5h，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至6. 5-7. 5,用 有機(jī)溶劑萃取，得2-甲氧亞胺-2-呋喃乙酸溶液； (5) 2-甲氧亞胺-2-呋喃乙酸溶液與醇氨溶劑反應(yīng)：將2-甲氧亞胺-2-呋喃乙酸溶液 于冰水浴條件下滴加乙醇氨溶液至pH值為8. 0-9. 0,滴加完畢，繼續(xù)攪拌0. 5-1. 5h，過濾得 呋喃銨鹽。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的呋喃銨鹽的合成工藝，其特征在于：步驟（1)中，反應(yīng)溫度為 25-80。。。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的呋喃銨鹽的合成工藝，其特征在于：步驟（1)中，氧化劑與 2-乙酰呋喃的摩爾比為1. 2-2. 0:1. 0。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的呋喃銨鹽的合成工藝，其特征在于：步驟（1)中，氧化劑為亞 硝酸鈉。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的呋喃銨鹽的合成工藝，其特征在于：步驟（2)中，醇與呋喃酮 酸的質(zhì)量比為1.5-2. 0:1.0。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的呋喃銨鹽的合成工藝，其特征在于：步驟（3)中，pH值為 2. 0-6. 0,保溫溫度為0-40 °C。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種呋喃銨鹽的合成工藝。本發(fā)明所述的合成工藝，以2-乙酰呋喃為原料，首先氧化合成呋喃酮酸，然后酯化，再與甲氧胺反應(yīng)合成甲氧基肟化產(chǎn)品，經(jīng)水解后與醇氨溶劑反應(yīng)，得呋喃銨鹽。本發(fā)明將呋喃酮酸先酯化，提高羰基的活性，促使肟化產(chǎn)物更多的轉(zhuǎn)化為順式產(chǎn)物，制備得到的反式呋喃銨鹽的含量僅為5％-8％，與傳統(tǒng)生產(chǎn)呋喃銨鹽方法相比，在不降低產(chǎn)率的條件下，反式呋喃銨鹽的含量顯著降低。
【IPC分類】C07D307/54
【公開號(hào)】CN105254603
【申請?zhí)枴緾N201510658259
【發(fā)明人】鄭庚修, 趙攀峰, 劉慶東, 趙承彪, 劉悅
【申請人】山東金城醫(yī)藥化工股份有限公司
【公開日】2016年1月20日
【申請日】2015年10月12日