專利名稱：呋喃妥因一水合物生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體為呋喃妥因 一水合物生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
吹喃妥因又名吹喃坦咬，英文通用名為Nitrofurantoin,化學(xué)名 1- [[(5-nitro-2-furanyl)methylene]amino]-2, 4-imidazolidinedi one,是美國(guó)Norwich Eaton制藥公司研發(fā)，1 95 3年在美國(guó)上市。呋 喃妥因?yàn)楹铣煽咕?，抗菌較譜廣，對(duì)大多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌及陰性菌均 有抗菌作用，如金葡菌、大腸桿菌、白色葡萄球菌及化膿性鏈球菌等。 臨床上用于敏感菌所致的泌尿系統(tǒng)感染，如腎盂腎炎、尿路感染、膀 胱炎及前列腺炎等。
該藥通常采用的生產(chǎn)路線是，先以水合肼、尿素、丙酮制得丙酮 縮氨基脲，再以丙酮縮氨基脲與曱醇鈉、鹽酸、氯乙酸曱酯合成氨基 乙內(nèi)酰脲，然后由氨基乙內(nèi)酰脲與5-硝基糠醛二乙酯縮合，縮合產(chǎn)物 經(jīng)水洗至PH為6. 5 ~ 7. 5后，甩干出料，在80。C下烘干12小時(shí)，即 制得呋喃妥因結(jié)晶干粉，其含水量<0. 5%，基本為無(wú)水結(jié)晶品。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對(duì)上述的不足，提供一種呋喃妥因一水合物的 生產(chǎn)方法，該工藝方法制得的呋喃妥因含水量為6. 5%~ 7. 5%，其一水 合物含量為98. 0% ~ 102. 0%。
本發(fā)明的技術(shù)方案是將用5-硝基糠醛二乙酯與氨基乙內(nèi)酰脲為原 料縮合生成的呋喃妥因粗品，先后用DMF和乙醇處理，然后在40~ 45 。C烘干2 ~ 2. 5小時(shí)，再提高溫度至55 ~ 58。C烘干1 ~ 1. 5小時(shí)，最后 提溫至7(TC烘干2.5~ 3小時(shí)，即制得一水合呋喃妥因。
本發(fā)明的詳細(xì)操作步驟為將鹽酸(30%) 5 0Kg和自來(lái)水4 00Kg先加入 反應(yīng)罐內(nèi)，升溫至65 ~ 7(TC ,加入稱量好的5-硝基糠醛二乙酯70Kg， 繼續(xù)升溫，維持75-8(TC水解，適時(shí)檢查5-硝基糠醛二乙酯是否完 全溶解，5-硝基糠醛二乙酯水解完全后，將預(yù)熱至60°C ~ 65。C的氨基 乙內(nèi)酰脲4 00Kg ~ 45 0Kg壓入縮合罐，繼續(xù)升溫到90 ~ 92°C ,保溫50 ~60分鐘，保溫畢溫度不低于88°C ，開(kāi)夾套冷卻水降溫到60°C ，回料 5-6次棄取異色點(diǎn)，打開(kāi)罐底閥放料至過(guò)濾槽，用自來(lái)水洗到PH為 6.5-7.5，甩干出料，得到呋喃妥因60Kg~ 65Kg (干品)。把甩干后 的呋喃妥因和DMF (重量比)按1: 2的比例投入反應(yīng)罐，升溫至85 ~ 90°C,保溫10分鐘，攪拌降溫至-2。C以下，打開(kāi)罐底閥放料至過(guò)濾 槽，再用自來(lái)水洗到PH為6. 5 ~ 7. 5,甩干出料，然后把所得呋喃妥 因和95°/。乙醇按1: 3比例投入反應(yīng)罐，攪拌3 5分鐘，甩干出料， 先在40 ~ 45。C烘干2 ~ 2. 5小時(shí)，再提高溫度至55 ~ 58。C烘干1 ~ 1. 5 小時(shí)，最后提溫至7(TC烘干2. 5 ~ 3小時(shí)。即制得一水合呋喃妥因， 其含水量為6. 5%~ 7. 5°/。，其一水合物含量為98. 0°/。~ 102. 0%。由此可 見(jiàn)，本發(fā)明的突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步是顯而易見(jiàn)的。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1
將鹽酸(30%) 50Kg和自來(lái)水4 00Kg先加入反應(yīng)罐內(nèi)，升溫至65°C , 加入稱量好的5-硝基糠醛二乙酯70Kg,繼續(xù)升溫，維持75。C水解， 適時(shí)檢查5-硝基糠醛二乙酯是否完全溶解，5-硝基糠醛二乙酯水解完 全后，將預(yù)熱至60。C的氨基乙內(nèi)酰脲400Kg壓入縮合罐，繼續(xù)升溫到 90。C，保溫50分鐘，保溫畢溫度不低于88°C,開(kāi)夾套冷卻水降溫到 60°C,回料5-6次棄取異色點(diǎn)，打開(kāi)罐底閥放料至過(guò)濾槽，用自來(lái)水 洗到PH為6. 5 ~ 7. 5,甩干出料，得到呋喃妥因6 0Kg (干品)。把甩 干后的呋喃妥因和DMF (重量比)按1: 2的比例加入DMF 120Kg4更入 反應(yīng)罐，升溫至85。C，保溫10分鐘，攪拌降溫至-2。C以下，打開(kāi)罐 底閥放料至過(guò)濾槽，再用自來(lái)水洗到PH為6. 5 ~ 7. 5，甩干出料，然 后把所得呋喃妥因和95%乙醇按1: 3比例投入反應(yīng)罐，攪拌3分鐘， 甩干出料，先在40。C烘干2小時(shí)，再提高溫度至55。C烘干1小時(shí)， 最后提溫至7(TC烘干2. 5小時(shí)。即制得一水合呋喃妥因，其含水量為 7.0%,其一水合物含量為99. 3%。
實(shí)施例2
將鹽酸(30%) 5 0Kg和自來(lái)水4 00Kg先加入反應(yīng)罐內(nèi)，升溫至70°C , 加入稱量好的5-硝基糠醛二乙酯70Kg，繼續(xù)升溫，維持80。C水解， 適時(shí)檢查5-硝基糠醛二乙酯是否完全溶解，5-硝基糠醛二乙酯水解完全后，將預(yù)熱至65。C的氨基乙內(nèi)酰脲45 0Kg壓入縮合罐，繼續(xù)升溫到 92。C，保溫60分鐘，保溫畢溫度不低于8'8。C，開(kāi)夾套冷卻水降溫到 60°C，回料5-6次棄取異色點(diǎn)，打開(kāi)罐底閥放料至過(guò)濾槽，用自來(lái)水 洗到PH為6. 5~ 7. 5，甩干出料，得到呋喃妥因65Kg (干品)。把甩 干后的呋喃妥因和DMF (重量比)按1: 2的比例加入DMF 130Kg投入 反應(yīng)罐，升溫至9(TC，保溫10分鐘，攪拌降溫至-2。C以下，打開(kāi)罐 底閥放料至過(guò)濾槽，再用自來(lái)水洗到PH為6. 5 ~ 7. 5,甩干出料，然 后把所得呋喃妥因和95°/。乙醇按1: 3比例投入反應(yīng)罐，攪拌5分鐘， 甩干出料，先在45。C烘干2. 5小時(shí)，再提高溫度至58。C烘干1. 5小 時(shí)，最后提溫至7(TC烘干3小時(shí)。即制得一水合呋喃妥因，其含水量 為7.5%,其一水合物含量為99.8%。
實(shí)施例3
將鹽酸(30%) 5 0Kg和自來(lái)水4 00Kg先加入反應(yīng)罐內(nèi)，升溫至68°C ， 加入稱量好的5-硝基糠醛二乙酯70Kg，繼續(xù)升溫，維持78。C水解， 適時(shí)檢查5-硝基糠醛二乙酯是否完全溶解，5-硝基糠醛二乙酯水解完 全后，將預(yù)熱至63。C的氨基乙內(nèi)酰脲425Kg壓入縮合罐，繼續(xù)升溫到 9TC，保溫55分鐘，保溫畢溫度不低于88°C,開(kāi)夾套冷卻水降溫到 6(TC，回料5-6次棄取異色點(diǎn)，打開(kāi)罐底閥放料至過(guò)濾槽，用自來(lái)水 洗到PH為6. 5 ~ 7. 5,甩干出料，得到呋喃妥因6 3Kg (干品)。把甩 干后的呋喃妥因和DMF (重量比)按1: 2的比例加入DMF 126Kg投入 反應(yīng)罐，升溫至88。C，保溫10分鐘，攪拌降溫至-2。C以下，打開(kāi)罐 底閥放料至過(guò)濾槽，再用自來(lái)水洗到PH為6. 5 ~ 7. 5，甩干出料，然 后把所得呋喃妥因和95%乙醇按1: 3比例投入反應(yīng)罐，攪拌4分鐘， 甩干出料，先在43。C烘干2. 2小時(shí)，再提高溫度至56。C烘干1. 3小 時(shí)，最后提溫至7(TC烘干2. 7小時(shí)。即制得一水合呋喃妥因，其含水 量為6.7%,其一水合物含量為98.9%。
權(quán)利要求
1. 一種呋喃妥因一水合物生產(chǎn)方法，其特征在于，將用5-硝基糠醛二乙酯與氨基乙內(nèi)酰脲為原料縮合生成的呋喃妥因粗品，先后用DMF和乙醇處理，然后在40～45℃烘干2～2.5小時(shí)，再提高溫度至55～58℃烘干1～1.5小時(shí)，最后提溫至70℃烘干2.5～3小時(shí)，即制得一水合呋喃妥因。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的呋喃妥因一水合物的生產(chǎn)方法，其特征在于所述的生 產(chǎn)方法的具體操作步驟和條件如下將濃度為30%鹽酸50Kg和自來(lái)水 4 0 0Kg先加入反應(yīng)罐內(nèi)，升溫至65 ~ 7(TC ，加入稱量好的5-硝基糠醛 二乙酯70Kg,繼續(xù)升溫，維持75 80。C水解，適時(shí)檢查5-硝基糠醛 二乙酯是否完全溶解，5-硝基糠醛二乙酯水解完全后，將預(yù)熱至60 °C ~ 65。C的氨基乙內(nèi)酰脲400Kg~ 450Kg壓入縮合罐，繼續(xù)升溫到 90 ~ 92。C，保溫50 ~ 60分鐘，保溫畢溫度不低于88°C ,開(kāi)夾套冷卻水 降溫到6(TC，回料5-6次棄取異色點(diǎn)，打開(kāi)罐底閥放料至過(guò)濾槽，用 自來(lái)水洗到PH為6. 5 ~ 7. 5,甩干出料，得到呋喃妥因60Kg ~ 65Kg, 把甩干后的呋喃妥因和DMF按重量比1: 2的比例投入反應(yīng)罐，升溫 至85-9(TC,保溫10分鐘，攪拌降溫至-2。C以下，打開(kāi)罐底閥放料 至過(guò)濾槽，再用自來(lái)水洗到PH為6. 5 ~ 7. 5，甩干出料，然后把所得 呋喃妥因和95%乙醇按1: 3比例投入反應(yīng)罐，攪拌3 5分鐘，甩干 出料，先在4 0~ 45。C烘干2 ~ 2. 5小時(shí)，再提高溫度至55 ~ 58。C烘干 1 ~ 1. 5小時(shí)，最后提溫至7(TC烘干2. 5~ 3小時(shí)，即制得一水合呋喃 妥因。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的呋喃妥因一水合物的生產(chǎn)方法，其特征在于所述的 生產(chǎn)方法的具體操作步驟和條件如下將濃度為30%鹽酸50Kg和自來(lái)水 400Kg先加入反應(yīng)罐內(nèi)，升溫至65°C ，加入稱量好的5-硝基糠醛二乙 酯70Kg,繼續(xù)升溫，維持75。C水解，適時(shí)檢查5-硝基糠醛二乙酯是 否完全溶解，5-硝基糠醛二乙酯水解完全后，將預(yù)熱至60。C的氨基乙 內(nèi)酰脲400Kg壓入縮合罐，繼續(xù)升溫到9(TC,保溫50分鐘，保溫畢溫 度不低于88。C，開(kāi)夾套冷卻水降溫到60°C ，回料5-6次棄取異色點(diǎn)， 打開(kāi)罐底閥放料至過(guò)濾槽，用自來(lái)水洗到PH為6. 5 ~ 7. 5,甩干出料，得到呋喃妥因60Kg，把甩干后的呋喃妥因和DMF按重量比1: 2的比 例加入DMF 120Kg投入反應(yīng)罐，升溫至85。C,保溫10分鐘，攪拌降 溫至-2。C以下，打開(kāi)罐底閥放料至過(guò)濾槽，再用自來(lái)水洗到PH為 6. 5~ 7. 5,甩干出料，然后把所得呋喃妥因和95%乙醇按1: 3比例投 入反應(yīng)罐，攪拌3分鐘，甩干出料，先在4(TC烘干2小時(shí)，再提高溫 度至55。C烘干1小時(shí)，最后提溫至7(TC烘干2. 5小時(shí)，即制得一水 合呋喃妥因。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的呋喃妥因一水合物的生產(chǎn)方法，其特征在于所述的生 產(chǎn)方法的具體操作步驟和條件如下將濃度為30%鹽酸50Kg和自來(lái)水 400Kg先加入反應(yīng)罐內(nèi)，升溫至70°C ,加入稱量好的5-硝基糠醛二乙 酯70Kg,繼續(xù)升溫，維持8(TC水解，適時(shí)才企查5-硝基糠醛二乙酯是 否完全溶解，5-硝基糠醛二乙酯水解完全后，將預(yù)熱至65。C的氨基乙 內(nèi)酰脲4 5 0Kg壓入縮合罐，繼續(xù)升溫到92°C ,保溫6 0分鐘，保溫畢溫 度不低于88。C，開(kāi)夾套冷卻水降溫到60°C ,回料5-6次棄取異色點(diǎn)， 打開(kāi)罐底閥放料至過(guò)濾槽，用自來(lái)水洗到PH為6. 5 ~ 7. 5,甩干出料， 得到呋喃妥因65Kg,把甩干后的呋喃妥因和DMF按重量比1: 2的比 例加入DMF 130Kg投入反應(yīng)罐，升溫至90。C,保溫10分鐘，攪拌降 溫至-2。C以下，打開(kāi)罐底閥放料至過(guò)濾槽，再用自來(lái)水洗到PH為 6. 5 ~ 7. 5，甩干出料，然后把所得呋喃妥因和9 5°/。乙醇按1: 3比例投 入反應(yīng)罐，攪拌5分鐘，甩干出料，先在45。C烘干2. 5小時(shí)，再提高 溫度至58。C烘干1. 5小時(shí)，最后提溫至7(TC烘干3小時(shí)，即制得一 水合呋喃妥因。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的呋喃妥因一水合物的生產(chǎn)方法，其特征在于所述的生 產(chǎn)方法的具體操作步驟和條件如下將濃度為30%鹽酸50Kg和自來(lái)水 400Kg先加入反應(yīng)罐內(nèi)，升溫至68°C ,加入稱量好的5-硝基糠醛二乙 酯70Kg，繼續(xù)升溫，維持78。C水解，適時(shí)檢查5-硝基糠醛二乙酯是 否完全溶解，5-硝基糠醛二乙酯水解完全后，將預(yù)熱至63。C的氨基乙 內(nèi)酰脲425Kg壓入縮合罐，繼續(xù)升溫到91。C，保溫55分鐘，保溫畢溫 度不低于88。C,開(kāi)夾套冷卻水降溫到60°C ，回料5-6次棄取異色點(diǎn)， 打開(kāi)罐底閥放料至過(guò)濾槽，用自來(lái)水洗到PH為6. 5 ~ 7. 5，甩干出料， 得到呋喃妥因63Kg,把甩干后的呋喃妥因和DMF按重量比1: 2的比例加入DMF 12 6Kg投入反應(yīng)罐，升溫至88。C,保溫10分鐘，攪拌降 溫至-2。C以下，打開(kāi)罐底閥放料至過(guò)濾槽，再用自來(lái)水洗到PH為 6. 5 ~ 7. 5，甩干出料，然后把所得呋喃妥因和95%乙醇按1: 3比例投 入反應(yīng)罐，攪拌4分鐘，甩干出料，先在43。C烘干2.2小時(shí)，再提高 溫度至56。C烘干1. 3小時(shí)，最后提溫至7(TC烘干2. 7小時(shí)，即制得 一水合呋喃妥因。
全文摘要
本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體為呋喃妥因一水合物生產(chǎn)方法。本發(fā)明的技術(shù)方案是將用5-硝基糠醛二乙酯與氨基乙內(nèi)酰脲為原料縮合生成的呋喃妥因粗品，先后用DMF和乙醇處理，然后在40～45℃烘干2-2.5小時(shí)，再提高溫度至55～58℃烘干1-1.5小時(shí)，最后提溫至70℃烘干2.5-3小時(shí)，即制得一水合呋喃妥因。該工藝方法制得的呋喃妥因含水量為6.5％～7.5％，其一水合物含量為98.0％～102.0％。
文檔編號(hào)C07D405/12GK101450942SQ20071011476
公開(kāi)日2009年6月10日 申請(qǐng)日期2007年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月30日
發(fā)明者吳向東, 祥 張 申請(qǐng)人:山東方興科技開(kāi)發(fā)有限公司