專利名稱：呋喃妥因大顆粒結(jié)晶生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體為呋喃妥因大顆粒結(jié)晶生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
吹喃妥因又名吹喃坦，定，英文通用名為Nitrofurantoin,化學(xué)名 l-[[(5-nitro-2-furanyl)methylene]amino]-2，4-imidazolidinedi one,是美國Norwich Eaton制藥/>司研發(fā)，195 3年在美國上市。p夫 喃妥因為合成抗菌藥，抗菌較譜廣，對大多數(shù)革蘭陽性菌及陰性菌均 有抗菌作用，如金葡菌、大腸桿菌、白色葡萄球菌及化膿性鏈球菌等。 臨床上用于敏感菌所致的泌尿系統(tǒng)感染，如腎盂腎炎、尿路感染、膀 胱炎及前列腺炎等。
該藥通常采用的生產(chǎn)路線是，以水合肼、尿素、丙酮制得丙酮縮 氨基脲，再由丙酮縮'氨基脲與曱醇鈉、鹽酸、氯乙酸曱酯合成氨基乙 內(nèi)酰脲，最后由氨基乙內(nèi)酰脲與5-硝基糠醛二乙酯制得呋喃妥因。得 到的呋喃妥因的結(jié)晶比較細，其中95°/。產(chǎn)品的粒度小于140目，不易 于過濾分離，即增加操作時間和難度，又容易造成物料損失，影響產(chǎn) 品 收率和成本。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對上述的缺陷而提供一種合成呋喃妥因大顆 粒結(jié)晶的生產(chǎn)方法，該工藝制得的呋喃妥因結(jié)晶較大，95%的產(chǎn)品的 粒度大于80目，便于過濾分離，有利于降低生產(chǎn)成本。
本發(fā)明的技術(shù)方案是將用5-硝基糠醛二乙酯與氨基乙內(nèi)酰脲為 原料縮合生成的呋喃妥因粗品，與相當于呋喃妥因粗品重量2倍的 DMF在反應(yīng)罐中，升溫至85 90。C,在攪拌下，保溫10分鐘，攪拌 開夾套冷卻水降溫80 ~ 9G分鐘，降溫至30 35。C,停止攪拌，靜止 2.5~3小時，降溫至-2。C以下，甩料，用95°/。乙醇洗料至無DMF味。
本發(fā)明的詳細操作步驟為，將鹽酸(30%) 50Kg和自來水400Kg先 加入反應(yīng)罐內(nèi)，升溫至65~70°C，加入稱量好的5-硝基糠醛二乙酯70Kg,繼續(xù)升溫，維持75 80。C溫度水解，適時4企查5-硝基糠醛二 乙酯是否完全溶解，5-硝基糠醛二乙酯水解完全后，將預(yù)熱至60°C ~ 65°C的氨基乙內(nèi)酰脲4 00Kg ~ 4 5 0Kg壓入縮合罐，繼續(xù)升溫到90 ~ 92 。C，保溫50~ 60分鐘，保溫畢溫度不低于88°C ，開夾套冷卻水降溫到 60°C,回料5-6次棄取異色點，打開罐底閥放料至過濾槽，用自來水 洗到PH為6. 5 ~ 7. 5，甩干出料，得到呋喃妥因6 0Kg ~ 65Kg (干品)， 把所得呋喃妥因和DMF (重量比)按1: 2的比例投入反應(yīng)罐，升溫至 85~90°C，在攪拌下，保溫10分鐘，攪拌開夾套冷卻水降溫80~ 90 分鐘，降溫至30 35。C,停止攪拌，靜止2.5-3小時，降溫至-2。C 以下，甩料，用95%乙醇洗料至無DMF味。
本發(fā)明的有益效果為，結(jié)晶較大，95%的產(chǎn)品的粒度大于80目， 便于甩料。外觀呈鮮黃色，收率75%~80°/。，比現(xiàn)有技術(shù)提高10%~ 15%, 成本比現(xiàn)有技術(shù)降低8% ~ 12%。由此可見，本發(fā)明的突出的實質(zhì)性特點 和顯著的進步是顯而易見的。
具體實施例方式
實施例1
將鹽酸(30%) 50Kg和自來水400Kg先加入反應(yīng)罐內(nèi)，升溫至,65。C , 加入稱量好的5-硝基糠醛二乙酯70Kg，繼續(xù)升溫，維持75。C水解， 適時檢查5-硝基糠趁二乙酯是否完全溶解，5-硝基糠醛二乙酯水解完 全后，將預(yù)熱60。C的氨基乙內(nèi)酰脲408Kg壓入縮合罐，繼續(xù)升溫到 90。C，保溫50分鐘，保溫畢溫度不低于88°C，開夾套冷卻水降溫到 60°C,回料5-6次棄取異色點，打開罐底閥放料至過濾槽，用自來水 洗到PH為6. 5—7. 5,甩干出料，得到呋喃妥因63Kg (干品)，把所 得呋喃妥因和DMF (重量比)按1: 2的比例投入反應(yīng)罐，升溫至86 °C,在攪拌下，保溫10分鐘，攪拌開夾套冷卻水降溫80分鐘，降溫 至3(TC，停止攪拌，靜止2.5小時，降溫至-2。C以下，甩料，用95% 乙醇洗料至無DMF味。收率77°/。，比現(xiàn)有技術(shù)提高12%,成本比現(xiàn)有技術(shù)降 低11%。
實施列2
將鹽酸(3 0%) 5 0Kg和自來水4 0 0Kg先加入反應(yīng)罐內(nèi)，升溫至70°C ， 加入稱量好的5-硝基糠醛二乙酯70Kg,繼續(xù)升溫，維持80。C水解，
5適時檢查5-硝基糠醛二乙酯是否完全溶解，5-硝基糠醛二乙酯水解完
全后，將預(yù)熱65。C的氨基乙內(nèi)酰脲425Kg壓入縮合罐，繼續(xù)升溫到 92。C，保溫60分鐘，保溫畢溫度不低于88°C,開夾套冷卻水降溫到 60°C,回料5-6次棄取異色點，打開罐底閥放料至過濾槽，用自來水 洗到PH為6. 5 ~ 7. 5，甩干出料，得到呋喃妥因64Kg (干品)，把所 得呋喃妥因和DMF (重量比)4妄1: 2的比例沖殳入反應(yīng)罐，升溫至90 。C,在攪拌下，保溫10分鐘，攪拌開夾套冷卻水降溫9G分鐘，降溫 至3(TC，停止攪拌，靜止3小時，降溫至-2。C以下，甩料，用95%乙 醇洗料至無DMF味。收率78%,比現(xiàn)有技術(shù)提高13%,成本比現(xiàn)有技術(shù)降低 11. 8%。
實施例3
將鹽酸(3 0%) 5 0Kg和自來水4 00Kg先加入反應(yīng)罐內(nèi)，升溫至68°C , 加入稱量好的5-硝基糠醛二乙酯70Kg，繼續(xù)升溫，維持78。C水解， 適時檢查5-硝基糠醛二乙酯是否完全溶解，5-硝基糠醛二乙酯水解完 全后，將預(yù)熱62。C的氨基乙內(nèi)酰脲45 0Kg，壓入縮合罐，繼續(xù)升溫到 91。C，保溫55分鐘，保溫畢溫度不低于88°C,開夾套冷卻水降溫到 60°C，回料5-6次棄取異色點，打開罐底閥放料至過濾槽，用自來水 洗到PH為6. 5 ~ 7. 5,甩干出料，得到呋喃妥因6 3. 5Kg (干品)，把 所得呋喃妥因和DMF (重量比)按1: 2的比例投入反應(yīng)罐，升溫至 85°C,在攪拌下，保溫10分鐘，攪拌開夾套冷卻水降溫85分鐘，降 溫至3(TC,停止攪拌，靜止2.8小時，降溫至-2。C以下，甩料，用 95°/。乙醇洗料至無DMF味。收率77.5°/。，比現(xiàn)有技術(shù)提高12. 5%，成本比現(xiàn) 有技術(shù)降低ll. 4%。
權(quán)利要求
1. 一種呋喃妥因大顆粒結(jié)晶的生產(chǎn)方法，其特征在于，將用5-硝基糠醛二乙酯與氨基乙內(nèi)酰脲為原料縮合生成的呋喃妥因粗品，與相當于呋喃妥因粗品重量2倍的DMF在反應(yīng)罐中，升溫至85～90℃，在攪拌下，保溫10分鐘，攪拌開夾套冷卻水降溫80～90分鐘，降溫至30～35℃，停止攪拌，靜止2.5～3小時，降溫至-2℃以下，甩料，用95％乙醇洗料至無DMF味。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的呋喃妥因大顆粒結(jié)晶的生產(chǎn)方法，其特征在 于所述生產(chǎn)方法的具體操作步驟和條件如下將濃度為30y。鹽酸50Kg 和自來水400Kg先加入反應(yīng)罐內(nèi)，升溫至65 70。C，加入稱量好的 5-硝基糠醛二乙酯70Kg,繼續(xù)升溫，維持75 8(TC溫度水解，適時 檢查5-硝基糠醛二乙酯是否完全溶解，5-硝基糠醛二乙酯水解完全 后，將預(yù)熱至60°C ~ 65。C的氨基乙內(nèi)酰脲400Kg~ 450Kg壓入縮合罐， 繼續(xù)升溫到90~ 92。C，保溫5Q~ 60分鐘，保溫畢溫度不低于88°C, 開夾套冷卻水降溫到60°C，回料5-6次棄取異色點，打開罐底閥放料 至過濾槽，用自來水洗到PH為6. 5 ~ 7. 5，甩干出料，得到呋喃妥因 60Kg 65Kg,把所得呋喃妥因和DMF按重量比1: 2的比例投入反應(yīng) 罐，升溫至85 ~ 90°C ,在攪拌下，保溫10分鐘，攪拌開夾套冷卻水 降溫80 - 90分鐘，降溫至30 35。C,停止攪拌，靜止2.5 3小時， 降溫至-2。C以下，甩料，用95%乙醇洗料至無DMF p木。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的呋喃妥因大顆粒結(jié)晶的生產(chǎn)方法，其特征 在于所述生產(chǎn)方法的具體操作步驟和條件如下將濃度為30%鹽酸 50Kg和自來水400Kg先加入反應(yīng)罐內(nèi)，升溫至65。C,加入稱量好的 5-硝基糠醛二乙酯70Kg,繼續(xù)升溫，維持75。C水解，適時檢查5-硝 基糠醛二乙酯是否完全溶解，5-硝基糠醛二乙酯水解完全后，將預(yù)熱 60。C的氨基乙內(nèi)酰脲408Kg壓入縮合罐，繼續(xù)升溫到90。C,保溫50 分鐘，保溫畢溫度不低于88°C ,開夾套冷卻水降溫到60°C,回料5-6 次棄取異色點，打開罐底閥放料至過濾槽，用自來水洗到PH為6. 5 ~ 7.5,甩干出料，得到呋喃妥因63Kg，把所得呋喃妥因和DMF按重量 比1: 2的比例投入反應(yīng)罐，升溫至86。C，在攪拌下，保溫10分鐘，攪拌開夾套冷卻水降溫8G分鐘，降溫至3(TC,停止攪拌，靜止2.5 小時，降溫至-2。C以下，甩料，用95%乙醇洗料至無DMF味。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的呋喃妥因大顆粒結(jié)晶的生產(chǎn)方法，其特征 在于所述生產(chǎn)方法的具體操作步驟和條件如下將濃度為30°/。鹽酸 50Kg和自來水400Kg先加入反應(yīng)罐內(nèi)，升溫至7(TC，加入稱量好的 5-硝基糠醛二乙酯70Kg，繼續(xù)升溫，維持80。C水解，適時^:查5-硝 基糠醛二乙酯是否完全溶解，5-硝基糠醛二乙酯水解完全后，將預(yù)熱 65。C的氨基乙內(nèi)酰脲425Kg壓入縮合罐，繼續(xù)升溫到92。C,保溫60 分鐘，保溫畢溫度不低于88°C ,開夾套冷卻水降溫到60°C，回料5-6 次棄取異色點，打開罐底閥放料至過濾槽，用自來水洗到PH為6. 5 ~ 7.5,甩干出料，得到呋喃妥因64Kg，把所得呋喃妥因和DMF按重量 比1: 2的比例投入反應(yīng)罐，升溫至9(TC，在攪拌下，保溫10分鐘， 攪拌開夾套冷卻水降溫90分鐘，降溫至3(TC,停止攪拌，靜止3小 時，降溫至-2。C以下，甩料，用95%乙醇洗料至無DMF味。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的呋喃妥因大顆粒結(jié)晶的生產(chǎn)方法，其特征 在于所述生產(chǎn)方法的具體操作步驟和條件如下將濃度為30%鹽酸 50Kg和自來水400Kg先加入反應(yīng)罐內(nèi)，升溫至68。C,加入稱量好的 5-硝基糠醛二乙酯70Kg，繼續(xù)升溫，維持78。C水解，適時檢查5-硝 基糠醛二乙酯是否完全溶解，5-硝基糠醛二乙酯水解完全后，將預(yù)熱 62。C的氨基乙內(nèi)酰脲45 0Kg，壓入縮合罐，繼續(xù)升溫到9rC，保溫55 分鐘，保溫畢溫度不低于88°C ,開夾套冷卻水降溫到60°C,回料5-6 次棄取異色點，打開罐底閥放料至過濾槽，用自來水洗到PH為6. 5 ~ 7.5，甩干出料，得到呋喃妥因63. 5Kg,把所得呋喃妥因和DMF按重 量比1: 2的比例投入反應(yīng)罐，升溫至85°C,在攪拌下，保溫IO分鐘， 攪拌開夾套冷卻水降溫85分鐘，降溫至3(TC，停止攪拌，靜止2.8 小時，降溫至-2。C以下，甩料，用95°/。乙醇洗料至無DMF味。
全文摘要
本發(fā)明為化學(xué)合成領(lǐng)域的呋喃妥因大顆粒結(jié)晶生產(chǎn)方法。本發(fā)明的技術(shù)方案是將用5-硝基糠醛二乙酯與氨基乙內(nèi)酰脲為原料縮合生成的呋喃妥因粗品，與相當于呋喃妥因粗品重量2倍的DMF在反應(yīng)罐中，升溫至85～90℃，在攪拌下，保溫10分鐘，攪拌開夾套冷卻水降溫80～90分鐘，降溫至30～35℃，停止攪拌，靜止2.5～3小時，降溫至-2℃以下，甩料，用95％乙醇洗料至無DMF味。該工藝制得的呋喃妥因結(jié)晶較大，95％的產(chǎn)品的粒度大于80目，便于過濾分離，有利于降低生產(chǎn)成本。
文檔編號C07D405/00GK101450940SQ200710114759
公開日2009年6月10日 申請日期2007年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月30日
發(fā)明者仇法健, 李秀兵 申請人:山東方興科技開發(fā)有限公司