專利名稱：：作為p2x7調(diào)節(jié)劑的二氫嘧啶酮酰胺的制作方法作為P2X7調(diào)節(jié)劑的二氫嘧啶酮酰胺本發(fā)明涉及可用于治療與P2X嘌呤能(purinergic)受體相關(guān)的疾病的化合物，更具體地，涉及能用于治療自身免疫性疾病和炎性疾病的節(jié)劑。P2X嘌呤能受體是具有七種亞型的ATP-活化的離子型受體。P2X7受體亞型(也稱為P2Z受體)是一種在肥大細(xì)胞、周圍巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、紅細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和表皮朗格漢斯細(xì)胞中找到的配體門控離子通道。所述免疫系統(tǒng)細(xì)胞上的P2X7受體的活化導(dǎo)致釋放白介素-1β。(Solle等人，J.Biol.Chemistry276，125-132，(2001))。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)膜細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞上也找到了P2X7受體(Donnelly-Roberts等人，Br.J.Pharmacol.151,571-579(2007))已經(jīng)證明P2X7的拮抗劑阻斷P2X7-介導(dǎo)的IL-Iβ釋放和Ρ2Χ7-介導(dǎo)的陽離子流(Stokes等人，Br.J.Pharmacol.149,880-887(2006))缺少P2X7受體的小鼠表現(xiàn)出缺少對機(jī)械刺激和熱刺激的炎性和神經(jīng)性超敏反應(yīng)(Chessell等人，Pain114,386-396(2005)).因此人們相信P2X7在炎性響應(yīng)中O^errari等人，J.Immunol.176，3877-3883(2006))以及在慢性疼痛的發(fā)作和持續(xù)中(Honore等人，J.Pharmacol.Ex.Ther.319，1376-1385(2006b))發(fā)揮作用。還已經(jīng)證明P2X7受體在原代小膠質(zhì)細(xì)胞中介導(dǎo)過氧化物產(chǎn)生，其在阿爾茨海默病轉(zhuǎn)基因小鼠模型中被上調(diào)(J.Biol.Chem.4月11日，278(15)，13309-17(2003)。因此P2X7受體的調(diào)節(jié)劑可以在疾病狀態(tài)的治療中具有功效，所述疾病狀態(tài)例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、銀屑病、變應(yīng)性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、氣道高反應(yīng)性(airwayshyper-responsiveness)、敗血癥性休克、腎小球腎炎、應(yīng)激性腸病(irritableboweldisease)、糖尿病和局限性回腸炎。P2X7調(diào)節(jié)劑還可用于治療疼痛，包括慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛，以及與疼痛相關(guān)的炎性過程和變性(degenerative)病癥。P2X7調(diào)節(jié)劑還可用于治療記憶障礙如阿爾茨海默病和增強(qiáng)認(rèn)知記憶。因此，需要用作P2X受體調(diào)節(jié)劑(包括P2X7受體拮抗劑)的化合物，以及需要治療由P2X7介導(dǎo)的疾病、病癥和障礙的方法。本發(fā)明滿足了這些需要以及其它需要。本發(fā)明提供了式I的化合物權(quán)利要求1.式I的化合物2.權(quán)利要求1的化合物，其中R3、R4和R5是氫。3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Ra是甲基。4.權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)的化合物，其中Rb是氫。5.權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的化合物，其中R1是苯基，其被各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代1、2或3次鹵素；CV6烷基；Cp6烷氧基；鹵代-CV6烷基；鹵代-CV6烷氧基；CV6烷基磺酰基；CV6烷基硫基；CV6烷基亞磺?；槐交酋；?，其中的苯基部分任選被CV6烷基取代；腈；羥基；Ch6烷基羰基；氨基羰基；CV6烷氧基羰基；CV6烷氧基羰基-CV6烷氧基；羥基羰基；羥基羰基-(V6烷氧基；Cp6烷基氨基羰基-(V6烷氧基；Cp6烷氧基-Cp6烷氧基；羥基-Cp6烷氧基；Cp6烷基氨基-Cp6烷氧基；CV6烷基磺?；?(V6烷氧基；羥基-CV6烷基；c3_6環(huán)烷基-Cp6烷氧基；氨基；氨基-Cu烷基；CV6鏈烯基；CV6炔基；嗎啉基；嗎啉基-CV6烷基；哌嗪基；哌啶基氧基；氨基羰基-Cp6烷氧基；羥基Cp6烷氧基-CV6烷基；Cp6烷氧基氨基-C1-6烷基；羥基-C1-6焼基孰基"C^6焼基；C^6烷氧基羰基氨基-C1-6焼基；。1—6烷基羰烷基氨基羰基；Cp6烷氧基羰基Cl-6焼基'^C1-Q烷基氨基羰基-C1-6fy\s基；Cp6烷基氨基-CV6烷基；羥基羰基-CV6烷基；或硝基；5-或6-元雜芳基，其選自吡咯基；吡唑基；三唑基；巧i唑基；異唑基；噻唑基；異噻唑基；噻二唑基；巧i二唑基Mi唑烷基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；噠嗪基；或三嗪基，它們各自任選被取代；或者兩個(gè)相鄰的取代基可以形成C"亞烷基二氧基或鹵代-C"亞烷基二氧基。6.權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)的化合物，其中R1是苯基，其被各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代1、2、3或4次、優(yōu)選取代1、2或3次鹵素；烷基；Cp6烷氧基；鹵代-(^6烷基；鹵代-Cp6烷氧基；Cp6烷基磺?；浑妫籆p6烷氧基-CV6烷氧基；羥基-CV6烷氧基；CV6烷基磺?；?Cu烷氧基；羥基-CV6烷基；羥基-Cu烷基氨基；Ci_2亞烷基二氧基；c3_6環(huán)烷基-Ch6烷氧基；或5-或6-元雜芳基，其選自吡咯基；吡唑基；三唑基；吡啶基；啼啶基；批嗪基；噠嗪基；或三嗪基，它們各自任選被取代。7.權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)的化合物，其中R1是2-甲基-5-(2-羥基-乙氧基)-4-氯-苯基。8.權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)的化合物，其中R1是苯基，其被各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代1、2或3次(V6烷基；Cp6烷氧基；鹵素；羥基-Cp6烷氧基；或5-或6-元雜芳基，其選自吡咯基；吡唑基；三唑基；唑基；異巧惡唑基；噻唑基；異噻唑基；噻二唑基；二唑基；巧惡唑烷基；吡啶基；啼啶基；吡嗪基趣嗪基；或三嗪基，它們各自任選被獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代1、2或3次氧代基；C^6烷基；Cp6烷氧基；羥基-Cp6烷氧基；羥基-CV6烷基；Cp6烷氧基-CV6烷基；或羥基-CV6烷氧基-CV6烷基。9.權(quán)利要求1至6或8中任意一項(xiàng)的化合物，其中R1是苯基，其被各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代1、2或3次烷基；CV6烷氧基；鹵素；羥基-CV6烷氧基；或5-或6-元雜芳基，其選自吡咯基；吡唑基；三唑基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；噠嗪基；或三嗪基，它們各自任選被獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代1、2或3次氧代基；烷基；Cp6烷氧基；羥基-Cu烷氧基；羥基-Cu烷基；CV6烷氧基-CV6烷基；或羥基-CV6烷氧基-CV6烷基。10.權(quán)利要求1至6、8或9中任意一項(xiàng)的化合物，其中R1是苯基，其被各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代1、2或3次烷基；Cp6烷氧基；鹵素；羥基-Cp6烷氧基；或5-或6-元雜芳基，其選自吡咯基；吡唑基；三唑基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；噠嗪基；或三嗪基，它們各自任選被獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代1、2或3次氧代基；CV6烷基；Cp6烷氧基；羥基-Cp6烷基；或羥基-Cp6烷氧基-Cp6烷基。11.權(quán)利要求1至6或8至10中任意一項(xiàng)的化合物，其中R1是苯基，其被各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代1、2或3次甲基；甲氧基，氯；溴；2-羥基-乙氧基；5-甲基-IH-吡唑-3-基；4-甲基-吡唑-1-基；4,5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基；2-甲基_3_氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基；2H-吡唑-3-基；1-((R)-2-羥基-3-甲氧基-丙基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基；4-((R)-2-羥基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫_3H_[1，2，4]三嗪-2-基；6-氧代-6H-噠嗪-1-基；3-甲基-6-氧代-6H-噠嗪-1-基；6-氧代_1，6_二氫-吡嗪-2-基；2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基)；4-甲基-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基；l-((S)-2-羥基-3-甲氧基-丙基)_5_甲基-IH-吡唑-3-基；2-乙基-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基)；1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基；6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基；2-((R)-2-羥基-3-甲氧基-丙基)_3_氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基；2-氧代-吡咯烷-1-基；2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基；3-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基；2-氧代-2H-吡啶-1-基；6-甲氧基-噠嗪-3-基；2，6-二氧代_3，6-二氫-2H-嘧啶-1-基；(2-羥基-乙基)-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基；1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基；(2-羥基-3-甲氧基-丙基)-6-氧代_1，6_二氫-噠嗪-3-基；6-氧代-6H-噠嗪-1-基；4-乙基-3，5-二氧代-4，5-二氫_3H_[1，2，4]三嗪-2-基；3-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基；4-甲基-6-氧代-6H-噠嗪-1-基；2-甲基-5-(3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基；2-甲基-5-(5-甲基_2_氧代-2H-吡啶-1-基；2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基；或1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-基。12.權(quán)利要求1至6或8至11中任意一項(xiàng)的化合物，其中R1是如下被取代的苯基在2-位被以下基團(tuán)取代(V6烷基；或鹵素；在4-位被以下基團(tuán)取代氫；CV6烷氧基；或鹵素；和在5-位被以下基團(tuán)取代(V6烷氧基；羥基-CV6烷氧基；或5-或6-元雜芳基，其選自吡咯基；吡唑基；三唑基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；噠嗪基；或三嗪基，它們各自任選被獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代1、2或3次氧代基；Cp6烷基；CV6烷氧基；輕基-CV6烷基；或羥基-烷氧基-"C1-6焼基。13.權(quán)利要求1至6或8至12中任意一項(xiàng)的化合物，其中R1是如下被取代的苯基在2-位被以下基團(tuán)取代甲基；鹵素；或溴；在4-位被以下基團(tuán)取代氫；甲氧基；或氯；和在5-位被以下基團(tuán)取代甲氧基；羥基-乙氧基；5-甲基-IH-吡唑-3-基；4-甲基-吡唑-1-基；4，5-二甲基-4!1-[1，2，4]三唑-3-基)；2-甲基_3_氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基；2H-吡唑-3-基；1-((R)_2-羥基-3-甲氧基-丙基)_5_甲基-IH-吡唑_3_基；4-((R)-2-羥基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基；6-氧代-6H-噠嗪-1-基；3-甲基-6-氧代-6H-噠嗪-1-基；6-氧代-1，6-二氫-吡嗪-2-基；2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基)；4-甲基-3，5-二氧代-4，5-二氫_3H_[1，2，4]三嗪-2-基；1-((S)-2-羥基-3-甲氧基-丙基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基；2-乙基_3_氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基)；1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基；6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基；2-((R)-2-羥基-3-甲氧基-丙基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基；2-氧代-吡咯烷-1-基；2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶基；3-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基；2-氧代-2H-吡啶-1-基；6-甲氧基-噠嗪-3-基；2，6-二氧代-3，6-二氫-2!1-嘧啶-I-基；O-羥基-乙基)-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基；1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基；(2-羥基-3-甲氧基-丙基)-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基；6-氧代-6H-噠嗪-1-基；4-乙基-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基；3-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基；4-甲基-6-氧代-6H-噠嗪-1-基；2-甲基-5-(3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基；2-甲基-5-(5-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基；2-甲基-3-氧代_2，3-二氫-噠嗪-4-基；或1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-基。14.權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的化合物，其中R1是任選被取代的雜芳基。15.權(quán)利要求1至4或14中任意一項(xiàng)的化合物，其中R1是喹啉基；異喹啉基；或吲唑基；它們各自任選被獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代一次或兩次烷基；羥基-CV6烷基；和氧代基。16.權(quán)利要求1至15中任意一項(xiàng)的化合物，其中R2是任選被取代的苯基。17.權(quán)利要求1至16中任意一項(xiàng)的化合物，其中R2是被氟取代一次或兩次的苯基。18.權(quán)利要求1至16中任意一項(xiàng)的化合物，其中R2是4-氟-苯基。19.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是式II的化合物20.權(quán)利要求19的化合物，其中R7、R8和R10是氫。21.權(quán)利要求19或20的化合物，其中R6是鹵素；或甲基。22.權(quán)利要求19至21中任意一項(xiàng)的化合物，其中R9是甲氧基；2-羥基-乙氧基；或5-或6-元雜芳基，其選自吡咯基；吡唑基；三唑基；吡啶基；啼啶基；吡嗪基趣嗪基；或三嗪基，它們各自任選被獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代1、2或3次氧代基；Cp6烷基；Cp6烷氧基；羥基-(V6烷基；或羥基-CV6烷氧基-Cu烷基。23.權(quán)利要求19至22中任意一項(xiàng)的化合物，其中ρ是1或2.24.權(quán)利要求19至23中任意一項(xiàng)的化合物，其中R11是氟。25.權(quán)利要求19的化合物，其中R6是滷素；甲基；或乙基；R7是氫；R8是氫；甲氧基；或鹵素；R9是甲氧基；2-羥基-乙氧基；5-甲基-IH-吡唑-3-基；4-甲基-吡唑-1-基；4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基；2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基；2H-吡唑-3-基；1-((R)-2-羥基-3-甲氧基-丙基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基；4-((R)-2-羥基-3-甲氧基-丙基)_3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪_2_基；6-氧代-6H-噠嗪-1-基；3-甲基-6-氧代-6H-噠嗪-1-基；6-氧代-1，6-二氫-吡嗪-2-基；2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基)；4-甲基-3，5-二氧代-4，5-二氫-3!1-[1，2，4]三嗪-2-基；1-((S)-2-羥基-3-甲氧基-丙基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基；2-乙基_3_氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基)；1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基；6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基；2-((R)-2-羥基-3-甲氧基-丙基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基；2-氧代-吡咯烷-1-基；2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶基；3-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基；2-氧代-2H-吡啶-1-基；6-甲氧基-噠嗪-3-基；2，6-二氧代-3，6-二氫-2!1-嘧啶-I-基；O-羥基-乙基)-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基；1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基；(2-羥基-3-甲氧基-丙基)-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基；6-氧代-6H-噠嗪-1-基；4-乙基-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基；3-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基；4-甲基-6-氧代-6H-噠嗪-1-基；2-甲基-5-(3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基；2-甲基-5-(5-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基；2-甲基-3-氧代_2，3-二氫-噠嗪-4-基；或1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-基，且R10是氫。26.權(quán)利要求19的化合物，其中所述化合物是式III的化合物27.藥物組合物，其包含(a)藥學(xué)上可接受的載體；和(b)權(quán)利要求1的化合物。28.治療關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括對需要其的個(gè)體施用有效量的權(quán)利要求1至沈中任意一項(xiàng)的化合物。29.治療疼痛病癥的方法，所述疼痛病癥選自炎性痛、手術(shù)痛、內(nèi)臟痛、牙痛、月經(jīng)前疼痛、中樞性痛、由于燒灼傷造成的疼痛、偏頭痛或叢集性頭痛、神經(jīng)損傷、神經(jīng)炎、神經(jīng)痛、中毒、缺血性損傷、間質(zhì)性膀胱炎、癌癥痛、病毒、寄生蟲或細(xì)菌感染、創(chuàng)傷后損傷或與腸易激惹綜合征相關(guān)的疼痛，所述方法包括對需要其的個(gè)體施用有效量的權(quán)利要求1至沈中任意一項(xiàng)的化合物。30.治療呼吸系統(tǒng)障礙的方法，所述呼吸系統(tǒng)障礙選自慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘和支氣管痙攣，所述方法包括對需要其的個(gè)體施用有效量的權(quán)利要求1至26中任意一項(xiàng)的化合物。31.治療糖尿病的方法，所述方法包括對需要其的個(gè)體施用有效量的權(quán)利要求1至沈中任意一項(xiàng)的化合物。32.權(quán)利要求1至沈中任意一項(xiàng)的化合物在制備藥劑中的用途，所述藥劑用于治療疼痛病癥，所述疼痛病癥選自炎性痛、手術(shù)痛、內(nèi)臟痛、牙痛、月經(jīng)前疼痛、中樞性痛、由于燒灼傷造成的疼痛、偏頭痛或叢集性頭痛、神經(jīng)損傷、神經(jīng)炎、神經(jīng)痛、中毒、缺血性損傷、間質(zhì)性膀胱炎、癌癥痛、病毒、寄生蟲或細(xì)菌感染、創(chuàng)傷后損傷或與腸易激惹綜合征相關(guān)的疼痛。33.權(quán)利要求1至沈中任意一項(xiàng)的化合物，其用于治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘和支氣管痙攣。34.上文所述的發(fā)明。全文摘要本發(fā)明公開了式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中m、n、R1、R2、R3、R4、R5、Ra和Rb如說明書所定義。還公開了制備所述化合物的方法和使用所述化合物治療與P2X7嘌呤能受體相關(guān)的疾病的方法。文檔編號A61K31/513GK102471284SQ201080033038公開日2012年5月23日申請日期2010年7月27日優(yōu)先權(quán)日2009年7月30日發(fā)明者C·E·布羅澤頓-普雷斯,F·J·洛佩斯-塔比亞,J·M·卡羅恩,K·A·M·沃克爾申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司