包含整合酶抑制劑的固體藥物組合物的制作方法
【專利摘要】描述了包含藥學可接受的鹽的形式的雷特格韋的用于口服的壓縮片。該片劑包括：(A)顆粒內(nèi)組分，其包括(i)有效量的雷特格韋的堿金屬鹽，(ii)任選地第一超崩解劑，及(iii)粘結(jié)劑；及(B)顆粒外組分，其包括(i)第二超崩解劑，(ii)填料，及(iii)潤滑劑。也描述了用于制備片劑的方法和片劑，任選地以與其它抗HIV劑的組合，用于抑制HIV整合酶，用于治療或預(yù)防HIV感染，或用于AIDS的治療，延遲發(fā)作，或預(yù)防的用途。
【專利說明】
包含整合酶抑制劑的固體藥物組合物
[0001] 本申請是2010年10月21日申請的發(fā)明名稱為"包含整合酶抑制劑的固體藥物組 合物"、國家申請?zhí)枮?01080059374.0的發(fā)明專利申請的分案申請。
[0002] 相關(guān)申請的交叉引用 本申請要求申請日為2009年10月26日的美國臨時申請No. 61 /254，869的優(yōu)先權(quán)，其內(nèi) 容全盤引入本文作為參考。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及用于口服的固體藥物組合物，特別是片劑，其包括藥用可接受的鹽的 形式的雷特格韋。
【背景技術(shù)】
[0004] 化合物N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(1-甲基-1-{[(5-甲基-1，3,4-噁二唑-2-基)羰基]氨基}乙基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺（以下簡稱〃雷特格韋")是有效的 HIV整合酶抑制劑。雷特格韋的結(jié)構(gòu)如下：
公開在US 7169780的雷特格韋是Isentress ?片劑中的活性藥物成分(API)。該片劑包 含400mg的鉀鹽形式的雷特格韋并且經(jīng)Π)Α批準與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的試劑聯(lián)合用于治療 成年患者的人類免疫缺陷性病毒(HIV-I)感染。IIsentress ?是一類藥物產(chǎn)品且是治療HIV 感染有效的藥物庫中的重要的武器。Isentress ?的有益補充將是包含雷特格韋的片劑， 其具有更小的重量和體積并且特征在于提供改進的藥代動力學曲線。
[0005] 以下參考文獻作為背景是感興趣的： US 2006/0122205 Al公開了雷特格韋的晶體鉀鹽。
[0006] US 2007/0292504 Al公開了固體劑型的用于口服的藥物制劑，其包含雷特格韋的 堿鹽和釋放速率控制組分。實施例3描述了包含雷特格韋鉀鹽(400mg游離酚），微晶纖維素， 噴霧干燥的含水的乳糖，無水磷酸氫鈣，HPMC K4M，泊洛沙姆407，十八烷基富馬酸鈉，和硬 脂酸鎂的壓縮片劑的經(jīng)由干法造粒過程的制備。
[0007] US 2008/0118559 Al公開了固體劑型的用于口服的藥物制劑，其包含雷特格韋的 堿金屬鹽和抗成核劑。實施例3描述了包含雷特格韋鉀鹽（100 mg和25wt%，基于游離酚），微 晶纖維素，乳糖一水合物，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 ，HPMC 2910 (6 cp)，和硬脂酸鎂的壓縮片 劑的經(jīng)由干法造粒過程的制備。實施例6描述了壓縮片劑經(jīng)由干法造粒的制備，該壓縮片劑 用Opadry White薄膜包衣且包含雷特格韋鉀鹽(400 mg和50wt%，基于游離酸），微晶纖維 素，乳糖一水合物，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 ，HPMC 2910 (6 cp)，和硬脂酸鎂。
[0008] WO 2009/002823 A2公開了包括雷特格韋和包含硫酸阿扎那韋和顆粒內(nèi)潤滑劑的 顆粒的壓縮片劑，其中顆粒具有內(nèi)部部分(section)和外表面且至少一部分顆粒內(nèi)潤滑劑 存在于顆粒的內(nèi)部部分。該壓縮片劑可用于治療HIV感染。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明涉及用于口服的壓縮片劑，其包含作為活性藥物成分的藥用可接受的鹽的 形式的雷特格韋。更具體地，本發(fā)明包括壓縮片劑，其包括： (A) 顆粒內(nèi)組分，其包括： (i) 有效量的雷特格韋的堿金屬鹽， (ii) 任選地第一超崩解劑，和 (iii) 粘結(jié)劑;及 (B) 顆粒外組分，其包括： (i) 第二超崩解劑， (ii) 填料，和 (iii) 潤滑劑； 前提是該片劑無阿扎那韋或其藥用可接受的鹽。
[0010] 要理解的是，該壓縮片劑可以包括除了上述(A)和⑶中具體列舉的那些之外的一 種或多種成分，除了該片劑無阿扎那韋或阿扎那韋的藥用可接受的鹽。如本文中使用的，術(shù) 語"無"某一物質(zhì)（例如阿扎那韋或其藥用可接受的鹽)是指本發(fā)明的壓縮片劑不包含該物 質(zhì)。該壓縮片劑可以在組分A或組分B或組分A和B的每一個中包括一種或多種另外的成分。 該壓縮片劑可以在一或多種另外的組分里包括一種或多種另外的成分。另外的成分可以選 自APIs(除阿扎那韋和其藥用可接受的鹽），賦形劑，載體，和類似物。
[0011] 本發(fā)明的一種實施方案(或者在本文中稱為實施方案El)是如上述剛剛限定的壓 縮片劑，其中第一超崩解劑存在于顆粒內(nèi)組分A;即，第一超崩解劑的存在不是任選的。因 此，實施方案El是壓縮片劑，其包括： (A) 顆粒內(nèi)組分，其包括（i)有效量的雷特格韋的堿金屬鹽，（ii)第一超崩解劑，和 (iii)粘結(jié)劑;及 (B) 顆粒外組分，其包括(i)第二超崩解劑，（ii)填料，和(iii)潤滑劑； 前提是該片劑無阿扎那韋或其藥用可接受的鹽。
[0012] 與包含泊洛沙姆的雷特格韋片劑例如在US 2007/0292504(其涵蓋Isentress ?片 劑）中描述的那些相比，本發(fā)明的壓縮片劑可以提供改進的藥物動力學曲線。更具體地說， 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)相對于Isentress ?片劑來說，本發(fā)明的包含雷特格韋的壓縮片劑提供顯著地提 高的藥物吸收（即，顯著地較高的AUC)與顯著地降低的吸收變化性(見下述實施例3)。用于 本發(fā)明的片劑的制劑可以允許具有比實際用于Isentress ?片劑更大的藥物負荷和更小的 圖像尺寸（image s i ze)的片劑的制備，這點因此使得該制劑在用于與其它API s的固定-劑 量組合中更加引人注目。
[0013] 本發(fā)明還包括用于制備該壓縮片劑的方法。本發(fā)明進一步包括該壓縮片劑用于 HIV整合酶的抑制，用于HIV感染的治療或預(yù)防，或用于AIDS的治療，延遲發(fā)作或預(yù)防的用 途。
[0014] 本發(fā)明的各種實施方案，方面和特征或者進一步描述于或者從接著發(fā)生的描述， 實施例和附加要求中是明顯的。
【附圖說明】
[0015] 圖1是顯示實施例3中描述的藥代動力學研究的劑量A和劑量B治療組的雷特格韋 的個體和平均AUC值的圖表。
【具體實施方式】
[0016] 本發(fā)明的壓縮片劑包括顆粒內(nèi)組分和顆粒外組分，其中顆粒內(nèi)組分包含有效量的 藥用可接受的鹽的形式的雷特格韋。
[0017] 如下進一步所述，使用其中包括造粒的方法制備壓縮片劑，以致某些成分在顆粒 形成前被并入且其它成分在造粒后添加。術(shù)語〃顆粒內(nèi)組分〃是指在造粒步驟之前并入的壓 縮片劑的成分，〃顆粒外組分〃是指在造粒后并入的成分。
[0018] 術(shù)語〃藥用可接受的鹽〃是指這樣的鹽，其具有母體化合物的有效性且其是非生物 學或其它方面不希望的（例如是既沒有毒性又對其接受者無其它害處的）。雷特格韋的適宜 的鹽包括堿鹽；即，由藥物化合物與堿的反應(yīng)形成的鹽。雷特格韋鹽是堿金屬鹽例如鈉或鉀 鹽，并且更典型地是鉀鹽。通過用堿金屬氫氧化物(例如NaOH或Κ0Η)的含水溶液處理溶于合 適的溶劑中的化合物可以形成化合物的堿金屬鹽。
[0019] 如本文中使用的術(shù)語〃有效量〃是指在組織，系統(tǒng)，動物或人類中引起生物或醫(yī)藥 響應(yīng)的API (例如雷特格韋）的數(shù)量，該響應(yīng)正是研究人員，獸醫(yī)，醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師尋求 的。有效量可以是用于減輕被治療的疾病或狀況的癥狀的"治療有效量"。有效量還可以是 用于預(yù)防被防止的疾病或狀況的癥狀的"預(yù)防有效量"。當藥物化合物抑制酶(例如HIV整合 酶)的作用時，該術(shù)語也指足夠抑制酶和由此引起被尋求的響應(yīng)的活性化合物的量（即，"抑 制有效量"）。
[0020] 除雷特格韋鹽之外，顆粒內(nèi)組分包括粘結(jié)劑，和任選地超崩解劑。術(shù)語〃超崩解劑〃 是指用于片劑以促進其給藥后分解或崩解的物質(zhì)或物質(zhì)的混合物。顆粒內(nèi)超崩解劑適當?shù)?是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，交聚維酮，或淀粉羥基乙酸鈉，并且通常是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或 淀粉羥基乙酸鈉，并且更通常是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。用于壓縮片劑的顆粒內(nèi)組分的超崩 解劑可以任選地是兩個或更多個超崩解劑的組合，例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和淀粉羥基乙 酸鈉的組合。組合中的超崩解劑可以分開地添加或作為混合物用于與顆粒內(nèi)組分的其它成 分混合來添加。
[0021] 術(shù)語〃粘結(jié)劑〃是指提供或改進顆粒的內(nèi)聚力并且還可以有助于壓縮片劑的內(nèi)聚 力的物質(zhì)或物質(zhì)的混合物。例如，粘結(jié)劑確保在壓縮后片劑完整無損。適宜的粘結(jié)劑包括這 樣的物質(zhì)如明膠，瓜爾膠，氫化植物油，和各種纖維素。在本發(fā)明的一方面，粘結(jié)劑是低粘度 粘結(jié)劑。術(shù)語〃低粘度〃是指這樣的粘結(jié)劑，其在20°C產(chǎn)生具有約2至約100厘泊（cps) (Icps =ImPa秒）的粘度的2wt% (即，聚合物的重量/水的重量）的含水溶液。適用于本發(fā)明的壓縮 片劑的低粘度粘結(jié)劑通常產(chǎn)生在20°C具有約2至約50 cps (例如約3至約20 cps)的粘度的 2 wt%溶液。適宜的粘結(jié)劑包括低粘度，水溶性聚合物例如羥烷基纖維素，烷基纖維素，和聚 乙烯吡咯烷酮。低粘度粘結(jié)劑通常是羥丙基甲基纖維素(HPMC)，羥乙基纖維素(HEC)，羥丙 基纖維素(HPC)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，或甲基纖維素。低粘度粘結(jié)劑更通常是HPMC，HPC， 或PVP。在本發(fā)明的一方面，低粘度粘結(jié)劑是具有羥丙基含量約7至約12wt%，甲氧基含量約 28至約30wt%，和對于2%w/w水溶液約3至約20cps粘度的HPMC。另一方面，粘結(jié)劑是HPMC，其 是美國藥典標準置換類型2208，2906或2910,例如以PHARMA⑶AT從Shin-Etsu Chemical Co.獲得的HPMC 2910 (6 cps)。
[0022] 粘結(jié)劑可以是兩個或更多個粘結(jié)劑的組合。例如，粘結(jié)劑可以是低粘度，水溶性聚 合物(例如兩個或更多個HPMC聚合物)的組合，其中聚合物混合物產(chǎn)生具有低粘度范圍的平 均粘度的2wt%溶液。聚合物混合物的平均粘度通常不同于每一個組分聚合物的粘度。組合 中的粘結(jié)劑可以分開地添加或作為混合物用于與顆粒內(nèi)組分的其它成分混合來添加。
[0023] 顆粒外組分包括超崩解劑，填料和潤滑劑。顆粒外超崩解劑(或者在本文中稱為" 第二超崩解劑")可以是與顆粒內(nèi)超崩解劑(或者在本文中稱為"第一超崩解劑")相同的或 不同的。顆粒外超崩解劑適當?shù)厥墙宦?lián)羧甲基纖維素鈉，交聚維酮，或淀粉羥基乙酸鈉，通 常是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或淀粉羥基乙酸鈉，并且更通常是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。在本發(fā) 明的一方面，壓縮片劑的顆粒內(nèi)組分不包含超崩解劑并且顆粒外組分包括超崩解劑例如交 聯(lián)羧甲基纖維素鈉。壓縮片劑優(yōu)選包含顆粒內(nèi)和顆粒外超崩解劑。據(jù)信，包含顆粒內(nèi)和顆粒 外超崩解劑的壓縮片劑是更堅固的；即，與類似的僅僅包含顆粒外超崩解劑的片劑相比，該 片劑具有在它們的壓縮和溶解特性方面更好的重現(xiàn)性。因此，在本發(fā)明的一方面，片劑包含 顆粒內(nèi)和顆粒外超崩解劑，且兩個超崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或兩者是交聯(lián)羧甲基纖 維素鈉和淀粉羥基乙酸鈉的組合。在另一方面，片劑包含顆粒內(nèi)和顆粒外超崩解劑且兩者 是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
[0024] 填料(在本領(lǐng)域中也稱為〃稀釋劑〃)是用于賦予片劑體積的物質(zhì)。適宜的填料包括 無水磷酸氫鈣，磷酸氫鈣二水合物，磷酸三鈣，硫酸鈣，羧甲基纖維素鈣，微晶纖維素，粉末 纖維素，葡萄糖(glucose)，果糖，乳糖，甘露醇，糊精，葡萄糖(dextrose)，葡萄糖結(jié)合劑，高 嶺土，克拉替醇(Iactitol )，碳酸鎂，氧化鎂，麥芽糖醇，麥芽糖糊精，麥芽糖，淀粉，蔗糖，海 藻糖，滑石和其組合。在本發(fā)明的一方面，填料是乳糖，微晶纖維素，甘露醇，無水磷酸氫鈣 或磷酸氫鈣二水合物。在本發(fā)明的另一方面，填料不是還原糖；即，在這方面粘結(jié)劑不是葡 萄糖，果糖，乳糖，麥芽糖，葡萄糖，或類似物。在這方面的特征中，填料是微晶纖維素，甘露 醇，無水磷酸氫鈣，磷酸氫鈣二水合物，或其組合。在這方面的另一個特征中，填料是微晶纖 維素，無水磷酸氫媽，磷酸氫媽二水合物，或其組合。
[0025] 在本發(fā)明的又一方面，填料是微晶纖維素。合適的微晶纖維素的實例是可以表征 為具有標稱粒徑(nominal particle size)約100μπι，水分含量(moisture content)約3%至 約5%，和松散堆積密度約0.28至約0.33g/cc的微晶纖維素。具有上述特性的微晶纖維素是， 仿I丨加.AVTO?丨.PH-1 食話畝的微晶奸維麥
縣亙右W T賠柿的??. 因此，用t不友明壓縮斤刑的迠:M形瓦的儆晶針維累蝕捆但個同限t，作艿A(chǔ) VI (J E L PH-101，AVICEL PH-102，AVICEL PH-103,和AVICEL PH-105(所有可獲自FMC 公司）銷售的 材料，和其組合。因而，例如，用于片劑的微晶纖維素可以是A VICEL PH-10 2或AVI CEL PH-105 或其組合。
[0026] 在本發(fā)明的又一方面，填料是微晶纖維素和無水磷酸氫鈣的組合。適宜的組合的 實例是包含約75%微晶纖維素和約25%無水磷酸氫鈣的粉末，其中該粉末通過纖維素和磷酸 鹽的潤濕分散和噴霧干燥而制備。這樣的產(chǎn)品可以以AVICEL DG從FMC公司商購得到。
[0027] 潤滑劑的作用是改進源于在它們的壓縮之前的造粒步驟的顆粒的流動和/或防止 壓縮片劑粘附到壓縮設(shè)備。適宜的潤滑劑包括硬脂酸鈣，單硬脂酸甘油酯，棕櫚酸硬脂酸甘 油酯(glyceryl palmitostearate)，氫化蓖麻油，氫化植物油，輕質(zhì)礦物油，硬脂酸鎂，礦物 油，聚乙二醇，硬脂酸，滑石，硬脂酸鋅，和十八烷基富馬酸鈉。在本發(fā)明的一方面，潤滑劑是 硬脂酸鎂，硬脂酸，十八烷基富馬酸鈉 (sodium stearyl fumarate)，或其兩個或更多的組 合。在另一方面，潤滑劑是硬脂酸鎂。當使用潤滑劑的組合時，潤滑劑可以分開地或以混合 物的形式添加至顆粒。
[0028] 本發(fā)明的壓縮片劑不包含阿扎那韋或其藥用可接受的鹽例如硫酸阿扎那韋。硫酸 阿扎那韋具有結(jié)構(gòu)：
[0029] 阿扎那韋，硫酸阿扎那韋，及制備方法和用途的進一步描述可見于，例如，US 6087383，US 2005/0256202 Al和WO 2009/002823 A2。阿扎那韋作為處方藥物在Reyataz ?的商品名下以100,150,200和300mg膠囊的形式是從Bristol-Myers Squibb公司商購可 得的。
[0030] 除非從上下文是清楚的或本文中另外特別說明，雷特格韋在壓縮片劑中的重量百 分數(shù)按照游離酚來表達，盡管它以鹽的形式使用。片劑成分(例如第一和第二超崩解劑，粘 結(jié)劑，填料，潤滑劑等)的重量百分數(shù)是基于片劑的總重量。
[0031 ]本發(fā)明的第二種實施方案(實施方案E2)是如上述最初限定的（即，如在
【發(fā)明內(nèi)容】
中限定的)壓縮片劑，其中： (A) (i)基于游離酚使用至少約30wt%數(shù)量的雷特格韋的堿金屬鹽； (A) (ii)使用0至約12wt%數(shù)量的第一超崩解劑； (A) (iii)使用約0.5wt%至約7wt%數(shù)量的粘結(jié)劑； (B) (i)使用約3wt%至約20wt%數(shù)量的第二超崩解劑； (B) (ii)使用約10wt%至約40wt%數(shù)量的填料;及 (B) (iii)使用約0.5wt%至約2.5wt%數(shù)量的潤滑劑； 其中超崩解劑的總量是約6wt%至約20wt%;及 其中壓縮片劑中每一成分的重量百分數(shù)是基于壓縮片劑的總重量。
[0032] 本發(fā)明的第三實施方案(實施方案E3)是如實施方案El中限定的壓縮片劑，其中： (A) (i)基于游離酚使用至少約30wt%數(shù)量的雷特格韋的堿金屬鹽； (A) (ii)使用約3wt%至約12wt%數(shù)量的第一超崩解劑； (A) (iii)使用約0.5wt%至約7wt%數(shù)量的粘結(jié)劑(例如低粘度粘結(jié)劑）； (B) (i)使用約3wt%至約15wt%數(shù)量的第二超崩解劑； (B) (ii)使用約10wt%至約40wt%數(shù)量的填料;及 (B) (iii)使用約0.5wt%至約2.5wt%數(shù)量的潤滑劑； 其中超崩解劑的總量是約6wt%至約20wt%;及 其中壓縮片劑中每一成分的重量百分數(shù)是基于壓縮片劑的總重量。
[0033] 本發(fā)明的第四實施方案(實施方案E4)是如上述最初限定的或如在實施方案El至 E3中任何一個所限定的壓縮片劑，其中： (A) (ii)第一超崩解劑選自由交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，淀粉羥基乙酸鈉，交聚維酮和其 組合組成的組； (A) (iii)粘結(jié)劑具有在20°C約2至約100厘泊（cp)的粘度且選自由HPMC，HPC，PVP和 其組合組成的組； (B) (i)第二超崩解劑選自由交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，淀粉羥基乙酸鈉，交聚維酮和其 組合組成的組； (B) (ii)填料選自由微晶纖維素，甘露醇，乳糖，磷酸鈣和其組合組成的組;及 (B) (iii)潤滑劑選自由硬脂酸鎂，硬脂酸，十八烷基富馬酸鈉，和其組合組成的組。 [0034]在實施方案E4的第一方面： (A) (ii)第一超崩解劑選自由交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，淀粉羥基乙酸鈉和交聚維酮組 成的組； (A) (iii)粘結(jié)劑具有在20°C約2至約100厘泊（cp)的粘度且選自由HPMC，HPC，和PVP 組成的組； (B) (i)第二超崩解劑選自由交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，淀粉羥基乙酸鈉，和交聚維酮組成 的組； (B) (ii)填料選自由微晶纖維素，甘露醇，乳糖，磷酸鈣和其組合組成的組;及 (B) (iii)滑劑選自由硬脂酸鎂，硬脂酸，十八烷基富馬酸鈉，和其組合組成的組。在 第一方面的特征中，填料選自由微晶纖維素，磷酸鈣，和其組合組成的組。在實施方案E4的 第一方面的另外的特征中，填料是微晶纖維素。在實施方案E4的第一方面的又一特征中，填 料是微晶纖維素和磷酸氫鈣(例如無水的磷酸氫鈣)的組合。
[0035] 在實施方案E4的第二方面，填料選自由微晶纖維素，磷酸鈣，和其組合組成的組。 在實施方案E4的第三方面，填料是微晶纖維素。在實施方案E4的第四方面，填料是微晶纖維 素和磷酸氫鈣(例如無水的磷酸氫鈣)的組合。
[0036] 本發(fā)明的另一實施方案(實施方案E5)是如上述最初限定的或如上述實施方案中 任一項限定的壓縮片劑，其中： (A) (i)雷特格韋的堿金屬鹽是以約50wt%至約65wt%的數(shù)量使用的鈉或鉀鹽； (A) (ii)使用約5wt%至約10wt%數(shù)量的第一超崩解劑； (A) (iii)使用約2wt%至約6wt%數(shù)量的粘結(jié)劑； (B) (i)使用約6wt%至約12wt%數(shù)量的第二超崩解劑； (B) (ii)使用約6wt%至約25wt%數(shù)量的填料;及 (B) (iii)使用約lwt%至約2.5wt%數(shù)量的潤滑劑； 其中超崩解劑的總量是約l〇wt%至約18wt%。
[0037] 本發(fā)明的另一實施方案（實施方案E6)與實施方案E5相同，除了使用約10wt%至約 25被%數(shù)量的填料--(B) (ii)。
[0038] 在實施方案E5和實施方案E6的一個方面，第一超崩解劑和第二超崩解劑是相同物 質(zhì)或物質(zhì)的相同的組合。
[0039]本發(fā)明的另一實施方案（實施方案E7)是如上述最初限定的或如實施方案El至E6 中任一項限定的壓縮片劑，其中： (A) (ii)第一超崩解劑是顆粒內(nèi)交聯(lián)羧甲纖維素鈉； (A) (iii)粘結(jié)劑是HPMC; (B) (i)第二超崩解劑是顆粒外交聯(lián)羧甲纖維素鈉； (B) (ii)填料是微晶纖維素或微晶纖維素和磷酸氫鈣(例如無水的磷酸氫鈣）的組 合;及 (B) (iii)潤滑劑是硬脂酸鎂。
[0040]本發(fā)明的另一實施方案(實施方案E8)與實施方案E7相同，除了填料是微晶纖維素 (即，填料不是微晶纖維素和磷酸氫鈣的組合）。
[0041 ]本發(fā)明的另一實施方案(實施方案E9)是如實施方案E8中限定的壓縮片劑，其中： (A) (i)雷特格韋的堿金屬鹽是以約55wt%至約60wt%的數(shù)量使用的鈉或鉀鹽； (A) (ii)使用約5wt%至約7wt%數(shù)量的顆粒內(nèi)交聯(lián)羧甲纖維素鈉； (A) (iii)使用約3wt%至約5wt%數(shù)量的HPMC; (B) (i)使用約8wt%至約10wt%數(shù)量的顆粒外交聯(lián)羧甲纖維素鈉； (B) (ii)使用約16wt%至約18wt%數(shù)量的微晶纖維素;及 (B) (iii)使用約lwt%至約2wt%數(shù)量的硬脂酸鎂； 其中交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的總量是約13wt%至約17wt%。
[0042] 本發(fā)明的另一實施方案(實施方案E10)是如實施方案E7中限定的壓縮片劑，其中： (A) (i)基于游離酚使用約55wt%至約65wt%的數(shù)量的雷特格韋的鈉或鉀鹽； (A) (ii)使用約5wt%至約8wt%數(shù)量的顆粒內(nèi)交聯(lián)羧甲纖維素鈉； (A) (iii)使用約3wt%至約5wt%數(shù)量的HPMC; (B) (i)使用約8wt%至約10wt%數(shù)量的顆粒外交聯(lián)羧甲纖維素鈉； (B) (ii)填料是微晶纖維素和磷酸氫鈣的組合，以約7wt%至約10wt%的數(shù)量使用;及 (B) (iii)使用約lwt%至約2wt%數(shù)量的硬脂酸鎂； 其中交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的總量是約13wt%至約17wt%。
[0043] 本發(fā)明的另一實施方案（實施方案Ell)是如上述最初限定的或如實施方案El到 ElO中任一項限定的壓縮片劑，其中基于游離酚使用每一單位劑量約200mg至約600mg數(shù)量 的雷特格韋的堿金屬鹽。
[0044] 本發(fā)明的另一實施方案（實施方案E12)是如上述最初限定的或如實施方案El至 Ell中任一項限定的壓縮片劑，其中雷特格韋的堿金屬鹽是雷特格韋的鉀鹽。
[0045] 本發(fā)明的另一實施方案(實施方案E13)是如實施方案E7中限定的壓縮片劑，其中 片劑縣有以下纟日成：
1.適宜的微晶纖維素是AVICEL PH-102. 在本實施方案的一方面，片劑中雷特格韋鉀鹽的單位劑量數(shù)量是434.4 mg(以游離酚 計400mg)。
[0046] 本發(fā)明的另一實施方案(實施方案E14)是如實施方案E7中限定的壓縮片劑，其中 片劑具有以下組成： 1.迠亙的填科是AVICEL DG.
在本實施方案的一個方面，片劑中雷特格韋鉀鹽的單位劑量數(shù)量是434.4 mg(以游離 酸計400mg)。
[0047] 本發(fā)明的另一實施方案（實施方案E15)是如上述最初限定的或如實施方案El至 E14中任一項限定的壓縮片劑，其中雷特格韋的堿金屬鹽是雷特格韋的鉀鹽，其是雷特格韋 的形態(tài)1晶體鉀鹽。形態(tài)1晶體鹽是在US 2006/0122205 Al中的實施例2中描述和表征的晶 體鹽。雷特格韋的形態(tài)1鹽由使用銅ka輻射(即，輻射源是銅kal和k a2輻射的組合)獲得的X射 線粉末衍射圖案表征，其包括在5.9,20.0和20.6度的2Θ值（g卩，在2Θ值的反射）。在本實施 方案的一個方面，雷特格韋的形態(tài)1晶體鉀鹽是由使用銅k a輻射獲得的X射線粉末衍射圖案 表征，其包括在5.9，12.5，20.0，20.6和25.6度的2 Θ值。形態(tài)1的代表性的XRPD圖案呈現(xiàn)于US 2006/0122205 Al的圖 1。
[0048] 本發(fā)明的另一實施方案（實施方案E16)是如上述最初限定的或如實施方案El至 E15中任一項限定的壓縮片劑，其中片劑無還原糖；即，還原糖是不包含于片劑中的。還原糖 是其作為還原劑并且容易地還原銅鹽的堿性溶液的糖。當用本尼迪特試劑（Benedict's reagent)或費林溶液(Fehling's solution)測試時其產(chǎn)生磚紅色顏色的糖是還原糖。測試 溶液中的顏色是由于銅（II )離子被糖還原為氧化銅（I)。還原糖包括葡萄糖，果糖，乳糖， 阿拉伯糖和麥芽糖。
[0049] 包含還原糖和胺的組合物對梅拉德(Mai I lard)縮合反應(yīng)敏感，其可以導(dǎo)致棕色降 解產(chǎn)物的形成。不含還原糖的本發(fā)明的片劑因此是與可能存在于片劑中的含胺物質(zhì)更相容 的。當片劑包括具有一種或多種胺基的第二活性藥物成分時(例如包含雷特格韋和含胺HIV 抗病毒的固定劑量組合的整體片劑），使用不含還原糖的片劑是特別有吸引力的。
[0050]本發(fā)明的另一實施方案（實施方案E17)是如上述最初限定的或如實施方案El至 E15中任一項限定的壓縮片劑，其中片劑無泊洛沙姆；即，泊洛沙姆是不包含于片劑中的。泊 洛沙姆是氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物。共聚物通常具有約1000至約20,000的平均分 子量和約40至約90 wt%的氧乙烯含量。泊洛沙姆可被用于藥物制劑作為，例如，增溶劑，乳 化劑，或潤濕劑。代表性的泊洛沙姆包括泊洛沙姆188，泊洛沙姆237，泊洛沙姆338，和泊洛 沙姆407。在某些片劑制劑中，高水平的泊洛沙姆可以不利地影響壓縮并且可以導(dǎo)致在片劑 的壓縮形成期間片劑材料粘于模具壁。高泊洛沙姆水平還可以抑制某些活性成分的吸收。 Isentress ?包含較高水平的泊洛沙姆并且片劑以給藥后雷特格韋的相對慢的釋放為特 征。據(jù)信將另外的HIV抗病毒劑引入到這樣的制劑而得到的與雷特格韋的固定劑量組合可 以不利地影響抗病毒劑的吸收。
[00511本發(fā)明的另一實施方案（實施方案E18)是如上述最初限定的或如實施方案El至 E15中任一項限定的壓縮片劑，其中片劑無泊洛沙姆和還原糖；即，泊洛沙姆和還原糖是不 包含于片劑中的。
[0052]本發(fā)明的另一實施方案（實施方案E19)是如上述最初限定的或如實施方案El至 E18中任一項限定的壓縮片劑，其中壓縮片劑的崩解時間小于約15分鐘。在本實施方案的一 個方面，崩解時間是約5分鐘至約12分鐘。崩解時間以實施例2中描述的方式測定。
[0053] 如上述最初描述的且如在之前的方面和實施方案的每一個中描述的壓縮片劑可 以通過潤濕造粒制備，其中合適的制劑的總粒徑通過較小顆粒的永久性聚集而被增加。潤 濕造粒包括用足夠的溶劑(例如水或水與醇助溶劑)潤濕充分混合的干顆粒內(nèi)成分(例如雷 特格韋鹽，第一超崩解劑，和粘結(jié)劑)的混合物以弄濕干混合物以致于混合物中的顆粒彼此 相粘來形成較大的顆粒，然后篩分，粉碎，或者另外控制顆粒的尺寸。一旦形成，所得的濕顆 粒然后可以被干燥并且研磨成適宜尺寸的粒子（即，顆粒），顆粒與潤滑劑和任選的其它顆 粒外成分(例如第二超崩解劑和填料)混合，并且將潤滑的顆粒壓縮成片劑。
[0054] 壓縮片劑可以是包有糖衣的以掩蓋任何使人不愉快的味道或薄膜包衣的（例如聚 合物涂布的）以防止片劑的大氣降解。包衣也必須沒有不利地影響口服后藥物的釋放。適宜 的薄膜包衣懸浮液是Opadry II (39K)(可獲自Colorcon，West Point，PA)，其是輕丙基甲 基纖維素(HPMC)型聚合物，與三醋精(triacetin)，乳糖，和二氧化鈦。可以通過噴霧懸浮液 在片劑上然后干燥來施加薄膜。適宜的薄膜包衣技術(shù)描述于Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，A. R. Gennaro編輯，1990，Mack Publishing Co·，1665 - 1675頁，和 Remington-The Science and Practice of Pharmacy，第21片反，2005,第46章。
[0055] 適用于制備本發(fā)明壓縮片劑的技術(shù)和設(shè)備描述于Remington's Pharmaceutical Sciences，第 18版，A. R. Gennaro編輯，1990，第89章和Remington-The Science and Practice of Pharmacy，第21片反，2005,第45章。
[0056] 本發(fā)明包括用于制備包括有效量的雷特格韋的堿金屬鹽，任選地第一超崩解劑， 粘結(jié)劑(例如低粘度粘結(jié)劑），第二超崩解劑，填料，和潤滑劑的壓縮片劑的方法(或者在本 文中稱為"方法Ρ?；?Pl方法"）；其中該方法包括： (A)干混雷特格韋鹽，第一超崩解劑(任選的)和粘結(jié)劑以得到干混合物； (B) 潤濕?；苫旌衔铮缓笕芜x地研磨或篩分潤濕?；幕旌衔铮?(C) 干燥步驟B的潤濕?；幕旌衔镆缘玫礁稍锏念w粒； (D) 研磨和篩分步驟C的干燥的顆粒； (E) 將源于步驟D的研磨，篩分的顆粒與第二超崩解劑，填料和潤滑劑混合以獲得潤滑 的粒狀混合物;及 (F) 壓縮步驟E的潤滑的粒狀混合物以得到片劑； 前提是該方法沒有使用且所得的片劑不包含阿扎那韋或其藥用可接受的鹽。
[0057]在步驟A中進行足夠時間的混合以得到成分的較均勻的混合物?；旌峡梢栽谌魏?適宜的混合設(shè)備內(nèi)進行，例如高剪切造粒機，V-攪拌器(V-blender)，或箱-攪拌器(bin-blender)。步驟B的潤濕造?？梢酝ㄟ^添加粒化流體(通常水)至包含混合的成分的混合器 并混合潤濕成分而進行。潤濕的顆粒然后可以以單獨操作的方式被研磨或篩分(例如通過 強制潤濕顆粒通過適宜尺寸的篩網(wǎng)）。備選地，一些混合器裝備有獨立于攪拌葉片操作的切 斷葉片(chopper blade)，這消除了單獨的研磨/篩分操作的必要。步驟C的干燥可以以任何 方便的方式進行，例如在約40 °C至約90 °C經(jīng)由盤式干燥或流化床干燥。顆粒通常被干燥至 LOD約0.5-3%。步驟D的研磨和篩分旨在實現(xiàn)合適的顆粒尺寸;例如，具有約50至1200微米的 平均直徑的顆粒。在步驟E中進行足夠時間的混合以得到顆粒與顆粒外成分的均勻的混合 物。在方法Pl的一個方面，步驟E包括(e-i)將源于步驟D的研磨，篩分的顆粒與第二超崩解 劑和填料混合并且然后（ e-ii )添加潤滑劑至源于子步驟e (i)的混合物以得到潤滑的粒 狀混合物。粒狀混合物然后在步驟F中使用標準壓片機例如旋轉(zhuǎn)壓機被壓縮成片劑而得到 具有例如圓形或橢圓形形狀的片劑。除非另外特別地說明（如步驟C中），方法Pl的步驟在 環(huán)境條件下進行；即，在或近約25°C。
[0058] 根據(jù)方法P1制備的粒狀混合物可以具有有益的流動和壓縮性能。例如，與US 2007/0292504 Al(參見US '504中實施例3和下文參考實施例1)和US 2008/0118559 Al (參見US '559中實施例6)中描述的類似的干法造?；旌衔锵啾?，如下列實施例1中描述所 制備的包含雷特格韋的鉀鹽的粒狀混合物具有極好的流動性質(zhì)和降低的粘于或附著于壓 縮工具的傾向。
[0059] Pl方法的實施方案包括剛剛描述的方法，其結(jié)合了如下（i)至(xiV)的特征中的 一種或多種： (i-a)雷特格韋的堿金屬鹽是化合物I的鈉鹽或鉀鹽； (i-b)雷特格韋的堿金屬鹽是雷特格韋的鉀鹽;或 (i-c)雷特格韋的堿金屬鹽是雷特格韋的形態(tài)1晶體鉀鹽； (ii-a)基于游離酚使用至少約30 wt%的數(shù)量的雷特格韋的堿金屬鹽； (ii-b)雷特格韋的堿金屬鹽是基于游離酚以約50wt%至約65wt%的數(shù)量使用的鈉或鉀 鹽； (ii-c)基于游離酚以約55wt%至約60wt%的數(shù)量使用雷特格韋的堿金屬鹽(例如雷特 格韋的鉀鹽）；或 (ii-d)基于游離酚以約55wt%至約65wt%的數(shù)量使用雷特格韋的堿金屬鹽(例如雷特 格韋的鐘鹽）； (iii-a)第一超崩解劑選自由交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，淀粉羥基乙酸鈉，交聚維酮和其 組合組成的組； (iii-b)第一超崩解劑選自由交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，淀粉羥基乙酸鈉，和交聚維酮組 成的組;或 (iii-C)第一超崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉； (iv-a)使用O至約12wt%數(shù)量的第一超崩解劑； (iv-b)使用約3wt%至約12wt%數(shù)量的第一超崩解劑； (iv-c)使用約5wt%至約IOwt%數(shù)量的第一超崩解劑;或 (iv-d)使用約5wt%至約7wt%數(shù)量的第一超崩解劑(例如交聯(lián)羧甲纖維素鈉）； (v-a)粘結(jié)劑具有在20 °C約2至約100厘泊(cp)的粘度且選自由HPMC，HPC，和PVP組成 的組;或 (v-b)粘結(jié)劑是HPMC; (V i -a)使用約0 · 5wt%至約7wt%數(shù)量的粘結(jié)劑； (V i -b)使用約2wt%至約6wt%數(shù)量的粘結(jié)劑； (vi-c)使用約3wt%至約5wt%數(shù)量的粘結(jié)劑(例如HPMC); (vii-a)第二超崩解劑任選地與第一超崩解劑相同并且選自由交聯(lián)羧甲基纖維素鈉， 淀粉羥基乙酸鈉，交聚維酮和其組合組成的組； (vii-b)第二超崩解劑任選地與第一超崩解劑相同并且選自由交聯(lián)羧甲基纖維素鈉， 淀粉羥基乙酸鈉，和交聚維酮組成的組;或 (vii-c)第二超崩解劑任選地與第一超崩解劑相同并且是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉； (viii-a)使用約3wt%至約20wt%數(shù)量的第二超崩解劑；（在viii-a的子特征中，以特征 iv-a特征中的數(shù)量使用第一超崩解劑，以本特征闡述的使用第二超崩解劑，且超崩解劑的 總量是約6wt%至約20wt%) (viii-b)使用約3wt%至約15wt%數(shù)量的第二超崩解劑；（在viii-b的子特征中，以特征 iv-b中的數(shù)量使用第一超崩解劑，以本特征闡述的使用第二超崩解劑，且超崩解劑的總量 是約6wt%至約20wt%) (viii-c)使用約6wt%至約12wt%數(shù)量的第二超崩解劑；（在viii -c的子特征中，以特 征iv-c中的數(shù)量使用第一超崩解劑，以本特征闡述的使用第二超崩解劑，且超崩解劑的總 量是約I Owt%至約18wt%)或 (viii-d)使用約8wt%至約10wt%數(shù)量的第二超崩解劑(例如交聯(lián)羧甲纖維素鈉）；（在 viii-d的子特征中，以特征iv-d中的數(shù)量使用第一超崩解劑，以本特征闡述的使用第二超 崩解劑，且超崩解劑的總量是約13wt%至約17wt%) (ix-a)填料選自由微晶纖維素，甘露醇，乳糖，磷酸鈣和其組合組成的組； (ix-b)填料是微晶纖維素(例如AVICEL PH-102或類似物）；或 (ix-c)填料是微晶纖維素和磷酸氫鈣的組合(例如AVICEL DG或類似物）； (x-a)使用約I Owt%至約40wt%數(shù)量的填料;或 (x-b)使用約I Owt%至約2 5wt%數(shù)量的填料； (x-c)使用約16wt%至約18wt%數(shù)量的填料(例如微晶纖維素）；或 (x-d )使用約7wt%至約10wt%數(shù)量的填料(例如微晶纖維素和磷酸氫鈣的組合）； (xi-a)潤滑劑選自由硬脂酸鎂，硬脂酸，十八烷基富馬酸鈉，和其組合組成的組;或 (Xi-b)潤滑劑包括硬脂酸鎂； (xii-a)使用約0.5wt%至約2.5wt%數(shù)量的潤滑劑;或 (xii-b)使用約lwt%至約2·5wt%數(shù)量的潤滑劑;或 (xii-c)使用約lwt%至約2wt%數(shù)量的潤滑劑(例如硬脂酸鎂）； (xiii-a)該方法進一步包括：（F)包衣壓縮片劑;或 (xiii-b)該方法進一步包括：（F)用薄膜包衣懸浮液(例如Opadry II HP)包衣壓縮片 劑得到包衣片劑，其中包衣是壓縮片劑重量的約2至約4%;及 (xiv-a)基于游離酸以每片劑約200mg至約600mg的量使用雷特格韋的堿金屬鹽(例如 雷特格韋的鉀鹽）；或 (xiv-b)基于游離酸以每片劑約200mg, 30〇11^，40〇11^，50〇11^，或60〇11^的量使用雷特 格韋的堿金屬鹽(例如雷特格韋的鉀鹽）。
[0000] 要理解的是，每次加入上述特征（i )至（xiv)的單獨一種至如最初描述的方法Pl 構(gòu)成了方法Pl的實施方案。還要理解的是，每次加入特征(i)至(xiv)的兩種或更多種至如 最初描述的方法P1構(gòu)成了方法P1的實施方案。特征（i)至(X i V)的任意組合在方法P1的范 圍之內(nèi)，除非這樣的組合是內(nèi)部不一致的或以其它方式將導(dǎo)致不起作用的方法。
[0061] 方法Pl的另外的實施方案是如上述最初描述的方法Pl，其中該方法中使用的每一 個成分的特性和數(shù)量是如對于如上所述的實施方案E13中的壓縮片劑所述的。
[0062] 方法Pl的另外的實施方案是如上述最初描述的方法Pl，其中該方法中使用的每一 個成分的特性和數(shù)量是如對于如上所述的實施方案E14中的壓縮片劑所述的。
[0063] 本發(fā)明還包括通過如上述最初闡述的方法Pl或如上述Pl方法的實施方案中任一 項闡述所制備的壓縮片劑。
[0064]本發(fā)明壓縮片劑可用于HIV整合酶的抑制，HIV感染的治療或預(yù)防，及隨之發(fā)生的 病理性的狀況例如AIDS的治療、預(yù)防、或延遲發(fā)作。治療AIDS，預(yù)防AIDS，延遲AIDS的發(fā)作， 治療HIV感染，或預(yù)防HIV感染被限定為包括但不限于，治療或預(yù)防各種各樣的HIV感染的狀 態(tài):AIDS，ARC，有癥狀的和無癥狀的，及實際的或潛在的暴露于HIV。例如，本發(fā)明的片劑可 用于在被懷疑以這樣的方式如輸血，體液交換，叮咬，意外針刺，或在手術(shù)期間暴露于患者 血液而曾經(jīng)暴露于HIV后，治療或預(yù)防HIV感染。
[0065]本發(fā)明包括用于在需要其的受試者中抑制HIV整合酶(例如HIV-I整合酶）的方法， 其包括給予受試者如在
【發(fā)明內(nèi)容】
中上述最初限定的壓縮片劑。本發(fā)明還包括在需要其的受 試者中用于HIV感染（例如HIV-I感染）的治療或預(yù)防或用于AIDS(例如由HIV-I所引起的 AIDS)的治療、預(yù)防、或延遲發(fā)作的方法，其包括給予受試者如上述最初限定的本發(fā)明的壓 縮片劑。在這些方法中，本發(fā)明的壓縮片劑可以任選地用于與一種或多種選自HIV抗病毒 藥，抗感染藥，和免疫調(diào)節(jié)劑的抗HI V藥劑的組合。這些方法的實施方案包括剛剛描述的方 法，其中壓縮片劑是如上述其實施方案中任一項闡述的片劑(例如如實施方案El到E19描述 的片劑和源于Pl方法的壓縮片劑）。
[0066] 術(shù)語〃受試者〃(本文中可與〃患者〃互換使用）是指動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人 類，他們已經(jīng)是治療，觀察或?qū)嶒灥膶ο蟆?br>[0067] 當本發(fā)明的片劑以與另外的試劑(例如抗HIV藥劑)組合的形式被使用或給予時， 片劑和試劑可以分開地或一起給予，當分開地給予時，片劑和試劑可以同時或在不同的時 期(例如交替地)給予。
[0068]本發(fā)明還包括用于口服的壓縮片劑，其是如
【發(fā)明內(nèi)容】
中最初限定和描述的壓縮片 劑，其（i)用于，（ii)作為藥物用于，或（iii)用于制備或生產(chǎn)藥物用于：（a)治療(例如人體 的），（b)藥物，（c)抑制HIV整合酶，（d)治療或預(yù)防通過HIV的感染，或(e)AIDS的治療、預(yù)防、 或延遲發(fā)作或進展。這些用途的實施方案包括剛剛描述的用途，其中如最初限定的本發(fā)明 的壓縮片劑替換為以上所述的其實施方案(其包括，特別地，如實施方案El到E19中闡述的 壓縮片劑和源于Pl方法的壓縮片劑）。在這些用途中，本發(fā)明的壓縮片劑可以任選地用于 與一種或多種選自HIV抗病毒藥(除了阿扎那韋和其藥用可接受的鹽），抗感染藥，和免疫調(diào) 節(jié)劑的抗HIV藥劑的組合。
[0069] 〃抗HIV藥劑〃是任何這樣的試劑，其直接或間接有效于HIV整合酶或HIV復(fù)制或感 染所需的另外的酶的抑制，HIV感染的治療或預(yù)防，和/或AIDS的治療、預(yù)防或延遲發(fā)作或進 展。可以理解的是，抗HIV藥劑在HIV感染或AIDS的治療、預(yù)防或延遲發(fā)作或進展和/或由此 而來或與此相關(guān)的疾病或狀況方面是有效的。例如，無論在暴露前和/或暴露后的時期，本 發(fā)明的壓縮片劑可以被有效地以與有效量的一種或多種HIV抗病毒劑，免疫調(diào)節(jié)劑，抗感染 藥，或可用于治療HIV感染或AIDS的疫苗，例如在WO 01/38332的表1或WO 02/30930的表中 公開的那些，除了阿扎那韋和其藥用可接受的鹽，組合的形式給予。用于與本發(fā)明化合物組 合的適宜的HIV抗病毒劑包括，例如，列于如下表A中的那些： 表A

EI =進入抑制劑；FI =融合抑制劑；InI =整合酶抑制劑；PI =蛋白酶抑制劑； nRTI =核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；nnRTI =非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。表中所列的一些藥物以 鹽的形式使用;例如硫酸阿巴卡韋，硫酸茚地那韋，甲磺酸奈非那韋。
[0070] 要理解的是，本發(fā)明的壓縮片劑與抗HIV藥劑的組合的范圍不局限于列于表A和/ 或列于WO 01/38332和WO 02/30930中上述引用的表中的HIV抗病毒劑，但原則上包括與任 何可用于治療或預(yù)防HIV感染或AIDS的藥物組合物（除了包含阿扎那韋或其藥用可接受的 鹽的組合物)的組合。HIV抗病毒劑及其它試劑將通常以現(xiàn)有技術(shù)中報道的它們的常規(guī)的劑 量范圍和方案用于這些組合，包括，例如，描述于Physicians' Desk Reference，Thomson roR，Thomson H)R，57版(2003)，58版(2004)，59版(2005)，和其隨后版本中的劑量。
[0071] 進一步要理解的是，本文中闡述的治療的用途和方法排除給予本發(fā)明的壓縮片劑 和固定劑量組合(如下所述)與阿扎那韋或其藥用可接受的鹽。
[0072]本發(fā)明的壓縮片劑可以適當?shù)匕科瑒┘s50mg至約800mg的雷特格韋，和通常 包含每片劑約IOOmg至約700mg，和更通常包含每片劑約200mg至約600mg。具體劑量水平和 劑量頻率可以因例如患者的年齡，體重，一般健康狀態(tài)，性別，和飲食而不同。適用于特定患 者的雷特格韋的合適的劑量水平可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員不經(jīng)過過度的實驗而確定。據(jù) 信，口服給予成年人每天一或兩次的包含200至600mg的雷特格韋的本發(fā)明的壓縮片劑可以 有效治療HIV感染。
[0073]本發(fā)明還包括用于口服的固體固定劑量組合(或者在本文中稱為組合〃FDC 〃），其 包括包含有效量的雷特格韋的堿金屬鹽的第一部分，其中第一部分包括如在本發(fā)明的發(fā)明 內(nèi)容中最初描述的或在其方面或?qū)嵤┓桨?例如實施方案El至E19)中任一項描述的用于壓 縮片劑的顆粒內(nèi)組分和顆粒外組分;和第二部分，其包括含有有效量的另外的抗HIV藥劑的 制劑，條件是固定劑量組合無阿扎那韋或其藥用可接受的鹽。第二部分中的抗HIV藥劑可以 是任何如上限定和所述的抗HIV藥劑，除了阿扎那韋或其藥用可接受的鹽。在一種實施方案 (實施方案n)C-El)中，第二部分中的抗HIV藥劑是HIV吸附抑制劑，CCR5抑制劑，CXCR4抑制 劑，HIV細胞融合抑制劑，HIV整合酶抑制劑，HIV核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，HIV非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶 抑制劑，或HIV蛋白酶抑制劑(除了阿扎那韋或其藥用可接受的鹽）。在另外的實施方案(實 施方案FDC-E2)中，第二部分中的抗HIV藥劑選自由上述表A中所列的試劑組成的組。
[0074]固定劑量組合的另外的實施方案(實施方案n)C-E3)是如最初描述或在實施方案 n)C-E 1和FDC-E2中描述的組合，其中該組合是雙層壓縮片劑，其中第一部分在一層中且第 二部分在第二層中?？梢酝ㄟ^一起壓縮第一部分和第二部分來制備雙層片劑。雙層片劑或 者可以通過下述方法制備:將第一或第二部分引人壓片機;壓縮該部分來形成第一片劑層； 將其它的第一和第二部分引人壓片機;及壓縮第一和第二部分而得到雙層片劑。
[0075] 固定劑量組合的另外的實施方案(實施方案n)C-E4)是如最初描述或在實施方案 roC-El和FDC-E2中描述的組合，其中該組合是整體壓縮片劑，其中第一部分和第二部分在 相同層中?？梢酝ㄟ^一起混合第一和第二部分及在壓片機中壓縮混合物來制備整體片劑。
[0076] 固定劑量組合的另外的實施方案(實施方案n)C-E5)是如最初描述或如上述實施 方案roc-Ei至roc-E4中任一項所述的組合，其中組合是以如上所述的方式包有糖衣的和/ 或薄膜包衣的。
[0077] 本文中使用的縮寫包括以下:API=活性藥物成分;APCI=大氣壓化學電離(質(zhì)譜）； Cp=厘泊;CPCG-3=Glatt粉末-包衣機-造粒機-3; EDTA=乙二胺四乙酸;EG=顆粒外;g=克;HEC =羥乙基纖維素;HPC=羥丙基纖維素;HPMC=羥丙基甲基纖維素;HPLC=高效液相層析；IG=顆 粒內(nèi)；LC/MS=液相色譜/質(zhì)譜;LOD=干燥損失;MRM=多反應(yīng)監(jiān)控;PK=藥代動力學;PVP=聚乙烯 吡咯烷酮;SD=標準偏差。
[0078] 以下實施例僅用于舉例說明本發(fā)明和它的實踐。這些實施例不被認為是對本發(fā)明 的范圍或精神的限制?？梢匀鏤S 2006/0122205 Al的實施例1所述制備雷特格韋?？梢匀鏤S 2006/0122205 Al的實施例2所述制備雷特格韋的形態(tài)1晶體單鉀鹽。
[0079] 參考實施例1 Isentress ? 片劑 使用US 2007/0292504中實施例3所述的干法造粒程序來制備Isentress ?片劑，其后 芯片劑用Opadry II薄膜包衣，其中Isentress ?片劑具有以下組成： 1.IG =顆粒內(nèi)；EG =顆粒外.
2. 雷特格韋的形態(tài)1晶體單鉀鹽;換算因子=1.086. 3. 從BASF獲得。中值粒徑=50 μπι。
[0080] 實施例1。
[0081] 制備含有雷特格韋鉀和顆粒內(nèi)及顆粒外交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的壓縮片劑(表Exl)

1.雷特格韋的形態(tài)1晶體單鉀鹽;換算因子=1.086. 包含基于游離酚400mg雷特格韋的壓縮片劑通過下述方法制備:首先將雷特格韋鉀鹽， HPMC和顆粒內(nèi)部分的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的混合物（約4 kg)于Fielder 10/25L高剪切造 粒機在葉輪速度500rpm和切碎機速度1800rpm下混合0.5分鐘，然后添加 USP水(40wt%;約 1.6kg)至造粒機并在250rpm在噴霧速率320g/分鐘下粒化5分鐘。然后將?；脑显贕PG-3流化床造粒機中在80 °C的入口空氣溫度干燥20-30分鐘，其中空氣速率起初為200立方英 尺/分鐘（=5.66m3/分鐘）且在干燥周期期間逐漸降低至最終速率100立方英尺/分鐘（= 1.42 m3/分鐘），得到具有LOD約lwt%的干燥的顆粒。然后使用具有在2000rpm操作的方桿和 配備有1.27mm開口（即，No. 50篩）的格篩的Quadro 197 Comil來研磨和篩選干燥的顆粒以 得到顆粒，將該顆粒與微晶纖維素和顆粒外部分的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉在8-quart V-殼攪 拌器內(nèi)在轉(zhuǎn)速25rpm下混合5分鐘。然后添加硬脂酸鎂(使用40號篩孔的篩子預(yù)篩選的)至攪 拌器并將混合物在葉輪速度25rpm下再混合5分鐘。然后使用具有平坦的橢圓形工具的旋轉(zhuǎn) 壓片機在必需的壓力下將潤滑的顆粒壓縮成700mg片劑以獲得用Key HT-300型硬度測試儀 測量的約15千克力（即147牛頓）的片劑硬度。然后將芯片劑在Vector薄膜包衣機(3.75L鍋） 內(nèi)用Opadry II包衣得到相對于芯片劑具有大約3%重量增加的薄膜包衣的片劑。
[0082] 實施例2。 「00831 制客僉有雷蛙槐豐鈿和顆鈴由乃顆鈴孫奪S姿羧甲甚纴維麥鈉的壓縮片劑（丟RO
1.雷特格韋的形態(tài)1晶體單鉀鹽;換算因子=1.086. 制備。依照實施例1中描述的步驟制備含有400mg雷特格韋（=64.5%藥物負荷)且具 有上表中所示成分的壓縮片劑。這些片劑含有與實施例1中制備的片劑相同的成分，除了用 AVICEL DG (7.8 wt%)替換 AVICEL PH-102 (17.1 wt%)來作為顆粒外填料 崩解.按照美國藥典方法〈701 >使用Vankel VKlOO崩解系統(tǒng)(Varian，Inc.)獲得了Exl 和Ex2片劑的崩解時間，其中將單個片劑置于籃內(nèi)并將籃在37°C浸于0.01 N HCl水溶液(去 離子水）。浸入后片劑消失的時間就是崩解時間。Exl和Ex2片劑的崩解時間（對每個類型的 片劑為兩次運行的均值)是約相同的；即，Exl片劑約10分鐘及Ex2片劑約9分鐘。
[0084] 實施例3。
[0085] 在健康人類男性和女性中與阿扎那韋共同給予的雷特格韋的藥代動力學研究 在健康人類男性和女性中進行了開放標記，5-期，隨機化的，交叉研究來調(diào)查包含雷特 格韋鉀鹽和硫酸阿扎那韋的單個口服劑量制劑的藥代動力學，其中在便餐后進行定量給 藥。在五期的前兩期中，每一個受試者連續(xù)地接收單劑量的： (A) 基本上以參考實施例1中描述的方式制備的雷特格韋400mg片劑（即，Isentress ? )，與Reyataz ? (300mg)聯(lián)合給予，和 (B) 基本上以實施例1中所述的方式制備的雷特格韋400mg片劑（即，〃片劑Exl〃），與 Reyataz ? (300mg)聯(lián)合給予。在給藥前及給藥后0·5，1，1·5,2,3,4,6,8，12，16,24,36,和48 小時取血樣。在從上期定量給藥開始的治療組A，B，C，D，和E的每一給藥之間存在至 少5天的洗脫期。在每次定量給藥之前和之后通過臨床評價不利的經(jīng)歷和通過檢查其它安 全參數(shù)包括血液和尿?qū)嶒炇野踩囼?，生命特征，體格檢查，和心電圖來監(jiān)控受試者的安 全。
[0086]樣品制備和分析:對于雷特格韋分析，使用96-孔液-液萃取來萃取血漿樣品。血衆(zhòng) 萃取物被注射到Ace Cis (50 X 3.0 mm, 3μηι，titanium rits) HPLC柱上，并且在等濃度 的條件（isocratic condition)下分析，其中流動相由42·5/57·5(v/v %)0· ImM EDTA/0.1% 甲酸和甲醇組成，流速為〇.5mL/分鐘。使用APCI界面電離樣品萃取物并在正電離模式下通 過MRM監(jiān)控?；?00yL等分試樣的人血漿，LC/MS/MS分析的動態(tài)范圍是2-1000ng/mL。
[0087] PK計算:使用非房室模型(non-compartmental model)和WinNonLin版本v5 · 0 · 1 中 的Linear Up/Log Down計算方法計算血衆(zhòng)濃度相對最后可檢測濃度的時間的坐標圖的曲 線下的面積。根據(jù)以下方程將AUC值外推到無窮:AUC〇-~= AUCo-麵+ C齡/β，其中C齡是最后 可檢測的濃度及β是最后階段衰退的斜率。通過檢查測定了觀測的最大血漿濃度(Cmax)，C max 的時間(Tmax)，和定量給藥后12小時的血漿濃度(C12hr)。
[0088]用于劑量A和B研究的雷特格韋的藥代動力學結(jié)果如下：
1. 雷特格韋的藥代動力學值。Tmax值是中位值（最小-最大）；T1/2值是調(diào)和平均值±偽 標準偏差(SD);和所有其它參數(shù)的值是算術(shù)平均值±SD. 2. 每一個治療方案中受試者的數(shù)目η是20。
[0089] 圖1是顯示劑量A和B治療組的個體和平均AUC值的圖表。
[0090]相比于Isentress ?片劑（劑量A)，Exl片劑（劑量B )導(dǎo)致增加的暴露（即，較高的 AUC值）和顯著降低的AUC，Cmax，和C12hr的變化。較高的AUC值表明Ex 1片劑效力的潛在的優(yōu) 點，并且可以允許在使用實施例1制劑的片劑中較低的劑量的雷特格韋來達到類似的效力。 降低的變化同樣可以是優(yōu)點，導(dǎo)致更一致的雷特格韋的血漿水平。
[0091]雖然上述說明書用為示例目的而設(shè)的實施例來教導(dǎo)本發(fā)明的原理，本發(fā)明的實踐 包括所有歸入以下權(quán)利要求范圍之內(nèi)的通常的變動，修改和/或修飾。本文中引用的所有出 版物，專利，和專利申請以其全部內(nèi)容引入本文作為參考。
【主權(quán)項】
1. 用于口服的壓縮片劑，其包括： (A) 顆粒內(nèi)組分，其包括： (i) 有效量的雷特格韋的堿金屬鹽， (ii) 任選地第一超崩解劑，及 (iii) 粘結(jié)劑;及 (B) 顆粒外組分，其包括： (i) 第二超崩解劑， (ii) 填料，及 (iii) 潤滑劑； 前提是該片劑無阿扎那韋或其藥用可接受的鹽。2. 根據(jù)權(quán)利要求1的壓縮片劑，其中： (A) (i)基于游離酪使用至少約30wt%數(shù)量的雷特格韋的堿金屬鹽； (A) (ii)使用0至約12wt%數(shù)量的第一超崩解劑； (A) (iii)使用約〇.5wt%至約7wt%數(shù)量的粘結(jié)劑； (B) (i)使用約3wt%至約20wt%數(shù)量的第二超崩解劑； (B) (ii)使用約lOwt%至約40wt%數(shù)量的填料;及 (B) (iii)使用約〇.5wt%至約2.5wt%數(shù)量的潤滑劑； 其中超崩解劑的總量是約6wt%至約20wt%;及 其中壓縮片劑中每一成分的重量百分數(shù)是基于壓縮片劑的總重量。3. 根據(jù)權(quán)利要求1的用于口服的壓縮片劑，其中第一超崩解劑存在于顆粒內(nèi)組分A。4. 根據(jù)權(quán)利要求3的壓縮片劑，其中： (A) (i)基于游離酪使用至少約30wt%數(shù)量的雷特格韋的堿金屬鹽； (A) (ii)使用約3wt%至約12wt%數(shù)量的第一超崩解劑； (A) (iii)使用約〇.5wt%至約7wt%數(shù)量的粘結(jié)劑； (B) (i)使用約3wt%至約15wt%數(shù)量的第二超崩解劑； (B) (ii)使用約lOwt%至約40wt%數(shù)量的填料;及 (B) (iii)使用約〇.5wt%至約2.5wt%數(shù)量的潤滑劑； 其中超崩解劑的總量是約6wt%至約20wt%;及 其中壓縮片劑中每一成分的重量百分數(shù)是基于壓縮片劑的總重量。5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項的壓縮片劑，其中： (A) (ii)第一超崩解劑選自由交聯(lián)簇甲基纖維素鋼，淀粉徑基乙酸鋼，交聚維酬，和 其組合組成的組； (A) (iii)粘結(jié)劑具有在20°C約2至約100厘泊（CP)的粘度且選自由HPMC，HPC，PVP和 其組合組成的組； (B) (i)第二超崩解劑選自由交聯(lián)簇甲基纖維素鋼，淀粉徑基乙酸鋼，交聚維酬和其 組合組成的組； (B) (ii)填料選自由微晶纖維素，甘露醇，乳糖，憐酸巧和其組合組成的組;及 (B) (iii)潤滑劑選自由硬脂酸儀，硬脂酸，十八烷基富馬酸鋼，和其組合組成的組。6. 根據(jù)權(quán)利要求5的壓縮片劑，其中： (A) (i)雷特格韋的堿金屬鹽是基于游離酪W約50wt%至約65wt%的數(shù)量使用的鋼或 鐘鹽； (A) (ii)使用約5wt%至約lOwt%數(shù)量的第一超崩解劑； (A) (iii)使用約2wt%至約6wt%數(shù)量的粘結(jié)劑； (B) (i)使用約6wt%至約12wt%數(shù)量的第二超崩解劑； (B) (ii)使用約6wt%至約25wt%數(shù)量的填料;及 (B) (iii)使用約Iwt%至約2.5wt%數(shù)量的潤滑劑； 其中超崩解劑的總量是約1 Owt%至約18wt%。7. 根據(jù)權(quán)利要求6的壓縮片劑，其中： (A) (ii)第一超崩解劑是顆粒內(nèi)交聯(lián)簇甲基纖維素鋼； (A) (iii)粘結(jié)劑是HPMC; (B) (i)第二超崩解劑是顆粒外交聯(lián)簇甲基纖維素鋼； (B) (ii)填料是微晶纖維素或微晶纖維素和憐酸氨巧的組合;及 (B) (iii)潤滑劑是硬脂酸儀。8. 根據(jù)權(quán)利要求7的壓縮片劑，其中： (A) (i)基于游離酪使用約55wt%至約60wt%的數(shù)量的雷特格韋的鋼或鐘鹽； (A) (ii)使用約5wt%至約7wt%數(shù)量的顆粒內(nèi)交聯(lián)簇甲基纖維素鋼； (A) (iii)使用約3wt%至約Swt%數(shù)量的HPMC; (B) (i)使用約8wt%至約lOwt%數(shù)量的顆粒外交聯(lián)簇甲基纖維素鋼； (B) (ii)填料是W約16wt%至約18wt%數(shù)量使用的微晶纖維素;及 (B) (iii)使用約Iwt%至約2wt%數(shù)量的硬脂酸儀； 其中交聯(lián)簇甲基纖維素鋼的總量是約13wt%至約17wt%。9. 根據(jù)權(quán)利要求7的壓縮片劑，其中： (A) (i)基于游離酪使用約55wt%至約65wt%的數(shù)量的雷特格韋的鋼或鐘鹽； (A) (ii)使用約5wt%至約8wt%數(shù)量的顆粒內(nèi)交聯(lián)簇甲基纖維素鋼； (A) (iii)使用約3wt%至約Swt%數(shù)量的HPMC; (B) (i)使用約8wt%至約lOwt%數(shù)量的顆粒外交聯(lián)簇甲基纖維素鋼； (B) (ii)填料是微晶纖維素和憐酸氨巧的組合，W約7wt%至約lOwt%的數(shù)量使用;及 (B) (iii)使用約Iwt%至約2wt%數(shù)量的硬脂酸儀； 其中交聯(lián)簇甲基纖維素鋼的總量是約13wt%至約17wt%。10. 根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項的壓縮片劑，其中片劑無泊洛沙姆或還原糖。11. 根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項的壓縮片劑，其中片劑無泊洛沙姆和還原糖。12. 根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項的壓縮片劑，其中每單位劑量基于游離酪使用約 200mg至約600mg數(shù)量的雷特格韋的堿金屬鹽。13. 根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項的壓縮片劑，其中雷特格韋的堿金屬鹽是雷特格韋的 鐘鹽。14. 根據(jù)權(quán)利要求7的壓縮片劑，其具有下述組成:_^^ο18. 根據(jù)權(quán)利要求14至17中任一項的壓縮片劑，其中雷特格韋的鐘鹽是雷特格韋的形 態(tài)1晶體鐘鹽。19. 根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項的壓縮片劑，其中壓縮片劑的崩解時間小于約15分 鐘。20. 用于口服的固體固定劑量組合物，其包括含有有效量的雷特格韋堿金屬鹽的第一 部分，其中第一部分包括用于權(quán)利要求1至19中任一項闡述的壓縮片劑的顆粒內(nèi)組分和顆 粒外組分;和包括含有有效量的另外的抗HIV藥劑的制劑的第二部分，條件是固定劑量組合 無阿扎那韋或其藥用可接受的鹽。21. 根據(jù)權(quán)利要求20的固定劑量組合物，其中第二部分中的抗HIV藥劑是HIV吸附抑制 劑，CCR5抑制劑，CXCR4抑制劑，HIV細胞融合抑制劑，HIV整合酶抑制劑，HIV核巧逆轉(zhuǎn)錄酶抑 制劑，HIV非核巧逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，或HIV蛋白酶抑制劑。22. 根據(jù)權(quán)利要求20或權(quán)利要求21的固定劑量組合物，其中該組合物是雙層壓縮片劑， 其中第一部分在一層中且第二部分在第二層中。23. 根據(jù)權(quán)利要求20或權(quán)利要求21的固定劑量組合物，其中該組合物是整體壓縮片劑， 其中第一部分和第二部分在相同層中。24. 權(quán)利要求1至19中任一項的壓縮片劑或根據(jù)權(quán)利要求20至23中任一項的固定劑量 組合物在制備用于在需要運樣的抑制的受試者中抑制HIV整合酶的藥物中的用途。25. 根據(jù)權(quán)利要求1至19中任一項的壓縮片劑或根據(jù)權(quán)利要求20至23中任一項的固定 劑量組合物在制備用于在需要其的受試者中的HIV感染的治療或預(yù)防或者AIDS的治療、預(yù) 防或延遲發(fā)作的藥物中的用途。26. 根據(jù)權(quán)利要求1至19中任一項的壓縮片劑或根據(jù)權(quán)利要求20至23中任一項的固定 劑量組合物，用于HIV整合酶的抑制，HIV感染的治療或預(yù)防，或AIDS的治療、預(yù)防或延遲發(fā) 作。27. 根據(jù)權(quán)利要求1至19中任一項的壓縮片劑或根據(jù)權(quán)利要求20至23中任一項的固定 劑量組合物，用于制備用于HIV整合酶的抑制，HIV感染的治療或預(yù)防，或AIDS的治療、預(yù)防 或延遲發(fā)作的藥物。
【文檔編號】A61K31/513GK106074411SQ201610500807
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2010年10月21日
【發(fā)明人】M.馬霍爾, 李峰, 馬德成, S.索特希維拉
【申請人】默沙東公司