一種苯胺磺酰類化合物的合成及其作為hiv病毒抑制劑的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及生物化學領(lǐng)域，更具體的說是涉及一種化合物及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 艾滋病，即獲得性免疫缺陷綜合癥，是人體感染了人類免疫缺陷病毒（HIV)而導 致的傳染病。HIV是一種能攻擊人體免疫系統(tǒng)的病毒。它把人體免疫系統(tǒng)中最重要的T4淋 巴組織作為攻擊目標，大量破壞T4淋巴組織，產(chǎn)生高致命性的內(nèi)衰竭。這種病毒在地域內(nèi) 終生傳染，破壞人的免疫平衡，使人體成為各種疾病的載體。
[0003] HIV本身并不會引發(fā)任何疾病，而是當免疫系統(tǒng)被HIV破壞后，人體由于抵抗能力 過低，喪失復制免疫細胞的機會，并感染其它的疾病導致各種復合感染而死亡。
[0004] 到目前為止，全世界范圍內(nèi)還沒有能有效治療艾滋病的藥物和療法，只能用藥物 適當控制HIV在人體內(nèi)的增殖。針對HIV的生命周期，目前已經(jīng)做了大量相關(guān)的研宄，藥物 靶點主要是病毒和細胞的識別融合靶點、反轉(zhuǎn)錄酶及相關(guān)蛋白靶點、整合酶靶點、蛋白水解 酶靶點等。但是，由于HIV的高度變異性，目前迫切需要各種不同作用途徑，且有效控制艾 滋病病毒在人體內(nèi)增殖的藥物，以此來延緩HIV的增殖速度，為患者爭取更長的生存時間。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種化合物，使得該化合物能夠抑制HIV病毒 的增殖，同時具有潛在解決HIV病毒高度變異所帶來的抗藥性問題。
[0008] 其中，R1、R2、R3、R4、R5獨立地選自于-H、- (CH 2)。_4-〇13、- (CH2) q_4-CH2C1、- (CH2) q_4-C H2Br, -CF3^ - (CH2) 0_4-〇H, - (CH2) 0_4-〇- (CH2) 〇-4-CH3, - (CH2) 0_4-〇-CH (O) - (CH2) 〇-4-CH3, - (CH2) 〇_4-CH- (CH3) 2、- (CH2) 0_4-Ar、-C (O) - (CH2) 0_4-CH3、-C (O) -O- (CH2) 0_4-CH3、-C (O) -NH2、-C (O) -OH、-C (0 )-0 (CH2) 〇_4-CH3、-C (0) -0 (CH2) 〇_4-Ar、-C (0) -NH- (CH2) 〇_4-CH3、-C (0) -N- [ (CH2) 0_4-CH3] 2、-OH、_ SH、-0- (CH2) q_4-CH3、-O-C (0) - (CH2) q_4-CH3、-0- (CH2) q_4-CH- (CH3) 2、-0- (CH2) 〇_4-Ar、-NH2、-NH-(CH2) Q_4-CH3、-NH- (CH2) Q_4-Ar、-NH- (CH2) Q_4-NH2、-N (CH3) 2、-NH-C (0) - (CH2) Q_4-CH3、-NH-C (0) _
[0006] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種化合物，該化合物屬于苯磺酰胺衍生物，具有式 I所示結(jié)構(gòu)：
[0007] (CH2)〇_4-S-Ar,-NH-Ts,-F,-Cl,-Br,-I,-CN,-CH = CH-(CH2) 〇_4-CH3,-(CH2) 〇_4-CH = CH2^-CH =CH-Ar、_C 三 C_ (CH2) 〇_4_CH3、_C 三 C-Ar ;
[0009] R6 獨立地選自于-(CH2) Q_3-CH3、-Ph、-Ph- (CH2) Q_4-N02、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2) 0_ 4-OH、-Ph- (CH2) Q_4-〇CH3、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2) Q_4-CH (CH3) 2、-Ph- (CH2) Q_4-C (CH3) 3、-Ar、 _Ar_ (CH2) 0_4_N02、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar _ (CH2) 0_4_OH、_Ar_ (CH2) 0_4_OCH3、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar -(CH2) 0_4-CH (CH3) 2、-Ar- (CH2) 0_4-C (CH3) 3;
[0010] R7 獨立地選自于-(CH2) Q_3-CH3、-Ph、-Ph- (CH2) Q_4-N02、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2)。_ 4-OH、-Ph- (CH2) Q_4-〇CH3、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2) Q_4-CH (CH3) 2、-Ph- (CH2) Q_4-C (CH3) 3、-Ar、 _Ar_ (CH2) 0_4_N02、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar _ (CH2) 0_4_OH、_Ar_ (CH2) 0_4_OCH3、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar -(CH2) 0_4-CH (CH3) 2、-Ar- (CH2) 0_4-C (CH3) 3;
[0011] X 獨立地選自于-〇-、-S-、-NH-、-N - (CH2)(CH2)。_4-〇1 (CH3) 2、(CH2) 0_4-C(CH3)3;
[0012] n為I~4的整數(shù)；
[0013] Ar是含十個碳原子的芳基，-Ph是苯基。
[0014] 作為優(yōu)選，R0 R2、R3、R4、R5獨立地選自于-H、- (CH 2) q_4-CH3、-CH = CH- (CH2) q_4-CH3 、-(CH2) Q_4-Ar、- (CH2) q_4-CH = CH2;
[0015] R6獨立地選自于-(CH 2)。_3-〇13、-Ph、-Ph- (CH2)。_4-勵2、-Ph- (CH2)。_3-〇13、-Ph- (CH2 )0_4-〇H、-Ph- (CH2) 〇_4-〇CH3、-Ph- (CH2) 〇_3-CH3、-Ph- (CH2) 〇_4-CH (CH3) 2、-Ph- (CH2) 〇_4-C (CH3) 3;
[0016] R7 獨立地選自于-(CH2) Q_3-CH3、-Ph、-Ph- (CH2) Q_4-N02、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2)。_ 4-OH、-Ph- (CH2) Q_4-〇CH3、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2) Q_4-CH (CH3) 2、-Ph- (CH2) Q_4-C (CH3) 3;
[0017] X 獨立地選自于-0-、-NH-、-N- (CH2) Q_3-CH3;n 為 I、2 或 3 ;
[0018] Ar是含十個碳原子的芳基，-Ph是苯基。
[0019] 進一步優(yōu)選，Rn R2、R3、R4、R5獨立地選自于-H、- (CH 2) 3-CH3、- (CH2) -Ar、- (CH2) -CH =CH2;
[0020] R6獨立地選自于-CH 3、-Ph、-Ph-N02、-Ph-CH3、-Ph_0H、-Ph-0CH 3、-Ph- (CH2) 2-CH3、-P h_C(CH3)3;
[0021] R7獨立地選自于-CH 3、-Ph、-Ph-N02、-Ph-CH3、-Ph_0H、-Ph-0CH 3、-Ph- (CH2) 2-CH3、-P h_C(CH3)3;
[0022] X 獨立地選自于-0-、-NH-、-N-CH3;n 為 I 或 2 ;
[0023] Ar是含十個碳原子的芳基，-Ph是苯基。
[0024] 進一步優(yōu)選，所述化合物具有選自如下各項的結(jié)構(gòu)：
[0025]
[0026] HIV病毒在體內(nèi)的轉(zhuǎn)錄過程需要賴氨酸乙?；牟《痉词郊せ钜蜃樱℉IV-Tat)和 人體反式轉(zhuǎn)錄共激活因子PCAF BRD以及和SWI/SNF染色質(zhì)改造絡(luò)合物PBAF相互作用來維 系HIV的活性，這意味著在HIV病毒人體轉(zhuǎn)錄過程中，HIV-Tat (反式轉(zhuǎn)錄激活因子）起著 非常關(guān)鍵的作用，而HIV-Tat的活性需要和一些細胞蛋白絡(luò)合物共同作用才能實現(xiàn)，如上 述的PCAF BRD等。因此，只要能抑制HIV-Tat和PCAF BRD之間結(jié)合的活性，就可以達到抑 制HIV轉(zhuǎn)錄的目的，最終抑制HIV的增殖。
[0027] PCAF BRD是宿主細胞蛋白而非病毒蛋白，因此PCAF BRD蛋白結(jié)構(gòu)域基因 相對保守，變異性較低，PCAF BRD作為藥物靶點能夠解很好的決HIV病毒本身變異 帶來的抗藥性問題。通過體外Elisa試驗（Elisa實驗步驟參考文獻J. AM. CHEM. SOC. 2005, 127, 2376-2377)證明本發(fā)明所述式I所示化合物具有較好的抑制PCAF BRD和 Tat結(jié)合的活性，其中，試驗結(jié)果顯示部分抑制性較好的化合物IC5tl值在10 μ M左右。
[0028] 本發(fā)明根據(jù)SFDA(抗HIV藥物非臨床藥效學研宄技術(shù)指導原則）采用國際通用試 驗方法對本發(fā)明所述式I所示化合物的抗HIV活性進行檢測，獲得其細胞毒性CC 5tl以及抗 HIV活性EC5tl，結(jié)果顯示，式I所示化合物具有較好的抑制HIV病毒的增殖的活性，且對人正 常淋巴細胞的毒性較低。
[0029] 因此，本發(fā)明還提供了式I所示化合物在制備抑制HIV病毒增殖的藥物中的應(yīng) 用。其中，所述抑制HIV病毒增殖的藥物包含有效量的式I所示化合物或其藥用鹽，以及藥 用載體。按照藥學常識，式I所示化合物具有抑制HIV病毒的增殖的活性，那么其藥用鹽也 相應(yīng)具有這方面的活性。另外，所述藥用載體可根據(jù)具體制備的劑型來進行確定，屬本領(lǐng)域 人員公知，不做具體限定。
[0030] 此外，本發(fā)明還提供了式I所示化合物的制備方法，所述方法包括如下步驟：
[0031] 步驟1、式II所示化合物和2-氯乙醇或3-氯丙醇以及乙醇鈉在乙醇中回流反應(yīng)， 生成式III所示化合物；
[0032] 步驟2、式III所示化合物、三乙胺、先后與式IV、式V所示化合物在二氯甲烷中反 應(yīng)，生成式I所示化合物；
[0033]
[0034] 其中，Y獨立地選自-Br、-OH、-NH2;
[0035] R1' R2、R3、R4、尺5獨立地選自于-H、- (CH 2) 0_4-CH3、- (CH2) 0_4-CH2Cl、- (CH2) 0_4-CH2Br ,-CF3^-(CH2) 0_4-〇H,- (CH2) 0_4-〇- (CH2) 0_4-CH3,- (CH2) 0_4-〇-CH (0) - (CH2) 0_4-CH3,- (CH2) 0_4-CH-( CH3) 2、- (CH2) Q_4-Ar、-C (0) - (CH2) Q_4-CH3、-C (0) -0- (CH2) Q_4-CH3、-C (0) -NH2、-C (0) -OH、-C (0)-0 (CH2)。_4-〇13、-C (0) -0 (CH2) 0_4-Ar、-C (0) -NH- (CH2)。_4-〇13、-C (0) -N- [ (CH2) 0-4-CHj 2、-OH、-S -0- (CH2) 0_4-CH3> -0~C (0) - (CH2) 0_4-CH3> -0- (CH2) 0_4-CH- (CH3) -0- (CH2) 0_4-Ar> _NH2> -NH- (CH2) 0_4-CH3, -NH- (CH2) 0_4-Ar, -NH- (CH2) 0_4-NH2, -N (CH3) 2, -NH-C (0) - (CH2) 0_4-CH3, -NH-C (0)-( CH2)0_4-S-Ar, -NH-Ts, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH = CH2, -CH = CH-(CH2)0^4-CH3, -CH2-CH = CH-(CH2)0^4-CH3, -CH = CH-Ar, -C = C-(CH2)0^4-CH3, -C = C-Ar ；
[0036] R6 獨立地選自于-(CH2) Q_3-CH3、-Ph、-Ph- (CH2) Q_4-N02、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2)。_ 4-OH、-Ph- (CH2) Q_4-〇CH3、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2) Q_4-CH (CH3) 2、-Ph- (CH2) Q_4-C (CH3) 3、-Ar、 _Ar_ (CH2) 0_4_N02、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar _ (CH2) 0_4_OH、_Ar_ (CH2) 0_4_OCH3、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar -(CH2) 0_4-CH (CH3) 2、-Ar- (CH2) 0_4-C (CH3) 3;
[0037] R7 獨立地選自于-(CH2) Q_3-CH3、-Ph、-Ph- (CH2) Q_4-N02、-Ph