一種1，3-異喹啉二酮衍生物的制備
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物分子或中間體的制備方法，具體是一種1,3-異哇嘟二酬衍生物 的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 目前，由于人們對(duì)復(fù)雜的功能分子的需求在逐漸增加，而1,3-異哇嘟二酬衍生物 就屬于運(yùn)類復(fù)雜的功能分子，同時(shí)由于1,3-異哇嘟二酬衍生物具有重要的生物活性，例如 HIV-1 整合酶抑制劑[BillambozM，SuchaudV，BaillyF，LionC，DemeulemeesterJ，et al.ACSMed.Chem.Lett. ,2013, 4:606-611]、膜腺癌細(xì)胞抗腫瘤活性怔illambozM，Bailly F,LionC,TouatiN,VezinH,CalmelsC,etal.Med.畑em. ,2011,54:1812-1824]、 細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑[TsouH,OttengM,banT,FloydMB,etal.Med. Chem. ,2008, 51:3507-352引、脫冬酶抑制劑[ChenYH,ZhangYH,ZhangHJ,LiuDZ，et al.Med.Chem.，2006, 49:1613-1623]、抗S180 腫瘤活性[CN102503888A]等，因此關(guān)于其合 成得到了化學(xué)家的廣泛重視。
[0003] 文獻(xiàn)中關(guān)于1，3-異哇嘟二酬衍生物的合成方法報(bào)道的不是很多。例如，2014年， ZhaoWN[ZhaoWN,XieP,ZhangM,NiuB,BianZG.Org.Biomol.Chem.，2014, 12:7690 -7693]等人報(bào)道了一篇關(guān)于異哇嘟衍生物的合成方法，該方法WN-丙締酷基-N-甲基苯 甲酯胺為原料來(lái)合成1,3-異哇嘟二酬，在四取代位上引入了苯甲酯基。2015年，Zhang M[ZhangM,XieP,ZhaoWN，etal.J.Org.Chem. ,2015, 80:4176-4183]等人W同樣的底物 實(shí)現(xiàn)了異哇嘟骨架中的四取代位上酸環(huán)的引入。運(yùn)里我們也是從N-丙締酷基-N-甲基苯 甲酯胺出發(fā)，在質(zhì)子酸催化下通過(guò)與丙酬發(fā)生自由基加成，再在氧化劑作用下脫氨成環(huán)，從 而在異哇嘟骨架中的四取代位上引入了 一個(gè)酬幾基。
[0004]Zhao的制備方法：
[0005]
[000引 Zhang的制備方法：
[0007]
[000引我們的制備方法：
[0009]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明目的是提供一種1，3-異哇嘟二酬衍生物的制備方法。
[0011] 本發(fā)明的目的還在于提供所述1,3-異哇嘟二酬衍生物的制備是通過(guò)N-甲 基-N-異下締酷基苯甲酯胺在質(zhì)子酸催化、氧化劑的作用下，在溶劑中于一定的溫度與丙 酬發(fā)生自由基加成，得到自由基中間體，而自由基中間體再在氧化劑的作用下脫去質(zhì)子氨， 得到的產(chǎn)物是4-位取代的1，3-異哇嘟二酬衍生物。
[0012] 其特征在于沒(méi)有使用金屬催化劑，而是使用了質(zhì)子酸甲燒橫酸、對(duì)甲苯橫酸中的 一種；
[0013] 其特征在于使用的氧化劑為叔下基過(guò)氧化氨、二叔下基過(guò)氧化物中的一種或幾 種；
[0014] 其特征在于使用的溶劑為丙酬、乙臘、N，N-二甲基甲酯胺中的一種或幾種；
[0015] 其特征在于一定溫度為溶劑的沸點(diǎn)。
[0016] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比有W下優(yōu)點(diǎn)：
[0017] 1.本發(fā)明WN-甲基-N-異下締酷基苯甲酯胺為原料在質(zhì)子酸催化，氧化劑的作用 下，與丙酬發(fā)生自由加成，再在氧化劑的作用下脫氨成環(huán)，得到4-位取代的1，3-異哇嘟二 酬衍生物。該設(shè)計(jì)路線反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便。
[0018] 2.本發(fā)明可W合成各種N-取代的1，3-異哇嘟二酬衍生物，N原子上的取代基可 W為烷基、芳基。
[0019] 3.本發(fā)明中溶劑丙酬既是反應(yīng)體系，又是反應(yīng)物，同時(shí)丙酬也可W換成其他的酬 類，例如2-下酬，3-戊酬等。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。
[0021] 實(shí)施例一 ：2, 4-二甲基-4-(3'-下酬）-1，3-異哇嘟二酬的制備方法，其合成路線 是：
[0022]
[0023] 實(shí)施例一 ：2, 4-二甲基-4-(3'-下酬）-1，3-異哇嘟二酬的制備方法，按如下步驟 進(jìn)行：
[0024](1)室溫下，將N-甲基-N-異下締酷基苯甲酯胺化203g，1.Ommol)，甲燒橫酸 (13]iL，0. 2mmol)分別加入到6mL的丙酬中，于室溫?cái)埌柘录尤胧逑禄^(guò)氧化氨巧OOjiL， 3.Ommol)?；旌象w系在60至70°C的油浴鍋中反應(yīng)12小時(shí)。
[00巧](2)反應(yīng)結(jié)束后，加水澤滅。乙酸乙醋萃取兩次（20mLX2)，飽和食鹽水洗一次 ，減壓旋干除去乙酸乙醋。經(jīng)柱層析得到油狀目標(biāo)產(chǎn)物（0. 145g，產(chǎn)率56%)。電NMR( 400MHz) : 8. 25-8. 27 (m,IH), 7. 63-7. 68 (m,IH), 7. 42-7. 48 (m, 2H), 3. 39 (s, 3H), 2. 47-2. 54(m, 1H)，2. 17-2. 25(m，2H), 1.99(s，3H), 1.84-1.91(m，IH), 1.64(s，3H);"C醒R(100M Hz) : 206. 8, 176. 1，164. 2, 142. 8, 134. 2, 128. 9, 127. 6, 125. 1，124. 8, 46. 8, 39. 1，35. 8, 29. 8 ，29. 4, 27. 2, 26. 4 ;IR(cm1) :2964, 1714, 1668, 1467, 1418, 1362, 1303, 1062, 768, 702 ;
[0026] 實(shí)施例二：4-甲基-2-苯基-4-(3'-下酬）-l，3-異哇嘟二酬的制備方法，其合成 路線是：
[0027]
[0028] 實(shí)施例二：4-甲基-2-苯基-4-(3'-下酬）-1，3-異哇嘟二酬的制備方法，按如下 步驟進(jìn)行：
[002引 （1)室溫下，將N-異下締酷基-N-苯基苯甲酯胺化265g，1.Ommol)，甲燒橫酸 (13]iL，0. 2mmol)分別加入到6mL的丙酬中，于室溫?cái)埌柘录尤胧逑禄^(guò)氧化氨巧OOjiL， 3.Ommol)?；旌象w系在60至70°C的油浴鍋中反應(yīng)12小時(shí)。
[0030] 似反應(yīng)結(jié)束后，加水澤滅。乙酸乙醋萃取兩次（20血X。，飽和食鹽水洗 一次，減壓旋干除去乙酸乙醋。經(jīng)柱層析得到目標(biāo)產(chǎn)物（〇.128g，產(chǎn)率40%)。烙點(diǎn)： 110-112 °C。1h醒R(400MHz):8. 26-8. 28(m，lH)，7. 67-7. 71(m，lH)，7. 41-7. 50(m，5H) ,7. 17-7. 19 (m, 2H), 2. 49-2. 51 (m,IH), 2. 31-2. 37 (m, 2H), 2. 03-2. 12 (m,IH), 2. 01 (s, 3H), 1. 72(s, 3H);"C匪R(lOOMHz) :206. 8, 175. 9, 164. 0, 142. 9, 135. 3, 134. 5, 129. 3， 129. 2, 128.6, 128. 3, 127. 7, 125. 2, 124. 9, 47. 3, 39. 1,35. 6, 29.8,29. 3；IR(cm1) : 2980, 1715, 1669, 1431，1338, 1303, 1173, 1078, 702 ;
[0031] 實(shí)施例S:2, 4-二甲基-4-(3'-戊酬）-1，3-異哇嘟二酬的制備方法，其合成路 線是：
[0032]
[0033] 實(shí)施例S:2, 4-二甲基-4-(3'-戊酬）-1，3-異哇嘟二酬的制備方法，按如下步驟 進(jìn)行：
[0034](1)室溫下，將N-甲基N-異下締酷基苯甲酯胺化203g，1.Ommol)，甲燒橫 酸（13yL，0. 2mmol)分別加入到6mL的2-下酬中，于室溫?cái)埌柘录尤胧逑禄^(guò)氧化氨 巧00yL，3.Ommol)?；旌象w系在70至80°C的油浴鍋中反應(yīng)12小時(shí)。
[003引 似反應(yīng)結(jié)束后，加水澤滅。乙酸乙醋萃取兩次（20mLX2)，飽和食鹽水洗一次，減 壓旋干除去乙酸乙醋。經(jīng)柱層析得到油狀目標(biāo)產(chǎn)物（0. 087g，產(chǎn)率32% )。NMR(400MH z) : 8. 25-8. 27 (m,IH), 7. 63-7. 67 (m,IH), 7. 42-7. 47 (m, 2H), 3. 39 (s, 3H), 2. 47-2. 54 (m,IH) ,2. 11-2. 30 (m，4H), 1.81-1. 89 1.64 (s，3H), 0.95 (t，J= 8.0Hz, 3H);"CNMR(100M Hz) : 209. 5, 176. 2, 164. 2, 142. 8, 134. 2, 128. 9, 127. 6, 125. 2, 124. 8, 46. 9, 37. 8, 35. 9, 29. 4,27. 2, 7. 6 ；IR(cm') :2976, 2939, 1714, 1668, 1466, 1417, 1363, 1301, 1112, 1051, 768, 702 ；
[0036] 實(shí)施例四：2,4-二甲基-4-(2'-甲基-3'-戊酬）-l，3-異哇嘟二酬的制備方法， 其合成路線是：
[0037]
[003引實(shí)施例四：2, 4-二甲基-4-(2' -甲基-3' -戊酬）-1，3-異哇嘟二酬的制備方法， 按如下步驟進(jìn)行：
[0039](1)室溫下，將N-甲基N-異下締酷基苯甲酯胺化203g，1.Ommol)，甲燒橫 酸（13yL，0. 2mmol)分別加入到6血的3-戊酬中，于室溫?cái)埌柘录尤胧逑禄^(guò)氧化氨 巧00yL3.Ommol)。混合體系在100至110°C的油浴鍋中反應(yīng)12小時(shí)。
[0040]似反應(yīng)結(jié)束后，加水澤滅。乙酸乙醋萃取兩次（20mLX2)，飽和食 鹽水洗一次，減壓旋干除去乙酸乙醋。經(jīng)柱層析得到目標(biāo)產(chǎn)物（0. 109g，產(chǎn)率 38 %)。 1h匪R(400MHz) :8. 22-8. 24(m, 1H), 7. 59-7. 63 (m, 1H), 7. 41-7. 45(m, 1H ),7. 34-7. 36 (m,IH), 3. 39 (s, 3H), 2. 59-2. 65 (m,IH), 2. 13-2. 22 (m, 2H), 1. 67-1. 73 (m, 2H)，1. 62 (s, 3H)，0. 93 (d，J= 8.0Hz, 3H), 0.70 (t，J= 8.0Hz, 3H) ;1化匪R(l〇 OMHz) :213. 4, 176. 4, 164. 2, 142. 6, 133. 9, 128. 7, 127. 5, 126. 5, 124. 6, 47. 2, 45. 1，42. 9,：M. 6, 29. 1，27. 2, 18. 9, 7. 4 ;IR( cm 1) :2973, 2937, 1713, 1669, 1459, 1417, 1363, 1303 ，767, 702。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 本發(fā)明所述的一種1，3-異喹啉二酮衍生物的制備方法，其特征是，包括以下工藝步 驟： (1) 將N-甲基-N-異丁烯?；郊柞０泛唾|(zhì)子酸催化劑依次加入到含溶劑的丙酮、 2_ 丁酮或3-戊酮中，于室溫?cái)嚢柘录尤胙趸瘎?，混合體系在一定溫度下反應(yīng)12小時(shí)。 (2) 反應(yīng)結(jié)束后，加水淬滅。乙酸乙酯萃取兩次（20mLX2)，飽和食鹽水洗一次，減壓旋 干除去乙酸乙酯。 (3) 經(jīng)柱層析得到目標(biāo)產(chǎn)物。2. 如權(quán)利要求1所述的一種1，3-異喹啉二酮衍生物的制備方法，其特征是：所述步驟 (1)中質(zhì)子酸催化劑是甲烷磺酸、對(duì)甲苯磺酸中的一種。3. 如權(quán)利要求1所述的一種1，3-異喹啉二酮衍生物的制備方法，其特征是：所述步驟 (1)使用的氧化劑為叔丁基過(guò)氧化氫、二叔丁基過(guò)氧化物中的一種或幾種。4. 如權(quán)利要求1所述的一種1，3-異喹啉二酮衍生物的制備方法，其特征是：所述步驟 (1)使用的溶劑為丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺中的一種或幾種。5. 如權(quán)利要求1所述的一種1，3-異喹啉二酮衍生物的制備方法，其特征是：所述步驟 (1)中一定的溫度為溶劑的沸點(diǎn)。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種1,3-異喹啉二酮衍生物的制備方法，其特征在于，按如下步驟進(jìn)行：(1)將N-甲基-N-異丁烯?；郊柞０罚淄榛撬岱謩e加入到丙酮、2-丁酮或3-戊酮中，于室溫?cái)嚢柘录尤胧宥』^(guò)氧化氫(TBHP)，混合體系在一定溫度下反應(yīng)12小時(shí)。(2)反應(yīng)結(jié)束后，加水淬滅。乙酸乙酯萃取兩次(20mL×2)，飽和食鹽水洗一次，減壓旋干除去乙酸乙酯。(3)經(jīng)柱層析得到目標(biāo)產(chǎn)物。
【IPC分類】C07D217/24
【公開(kāi)號(hào)】CN105198811
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510674426
【發(fā)明人】夏曉峰, 祝素麗, 顧圳
【申請(qǐng)人】江南大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年12月30日
【申請(qǐng)日】2015年10月16日