一種高效生產(chǎn)貝達(dá)喹啉的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及抗結(jié)核藥物的生產(chǎn)方法，具體的為高效生產(chǎn)貝達(dá)哇晰的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]貝達(dá)哇晰是由強(qiáng)生公司研發(fā)的一種用于治療耐藥性結(jié)核病的藥物，該藥成為近40 多年來(lái)首個(gè)具有全新作用機(jī)制的抗結(jié)核藥物，同時(shí)也是有史W來(lái)首個(gè)明確用于治療耐藥性 結(jié)核病的藥物，其50%治愈率的時(shí)間為13周（原聯(lián)合用藥2年)，其80%治愈率的時(shí)間為6個(gè) 月，與聯(lián)合用藥（2-4種藥物)相比，該藥的治愈率大幅度提高，治療周期大幅縮短，貝達(dá)哇晰 的化學(xué)名為（1R，2S)-1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基)-4-二甲氨基-2- (1-蔡基)-1-苯 基-2-了醇，具體結(jié)構(gòu)式為：
CN1325475C中公開(kāi)了貝達(dá)哇晰的合成方法，首先W對(duì)漠苯胺和苯丙醜氯為原料，經(jīng)過(guò) 醜化、環(huán)合、取代反應(yīng)得到3-予基-6-漠-2-甲氧基哇晰(化合物A);再W蔡、氯丙醜氯、二 甲胺鹽酸鹽為原料，經(jīng)化ideShafts醜基化、親核取代反應(yīng)制得3-二甲氨基-1- (1-蔡 基）-1-丙麗(化合物B)。在二異丙基氨基裡作用下化合物A與化合物B反應(yīng)，生成 1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基）-4-二甲氨基-2- (1-蔡基）-1-苯基-2-了醇，該產(chǎn)物 有兩個(gè)手性碳原子，因此產(chǎn)物中包括四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體的混旋體，經(jīng)采用手性硅膠柱色譜純 化得到貝達(dá)哇晰，剩余H個(gè)異構(gòu)體作為反應(yīng)廢料丟棄，導(dǎo)致大量的物料浪費(fèi)，該專利中并沒(méi) 有對(duì)H種異構(gòu)體的回收處理的做出過(guò)報(bào)道，該工藝不適合規(guī)?；a(chǎn)。
[0003]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明在對(duì)貝達(dá)哇晰合成路線進(jìn)行研究時(shí)，意外的發(fā)現(xiàn)，光學(xué)拆分1-(6-漠-2-甲 氧基-3-哇晰基）-4-二甲氨基-2- (1-蔡基）-1-苯基-2- 了醇得到貝達(dá)哇晰后的反應(yīng)廢 料(其他異構(gòu)體）在堿的作用下能夠發(fā)生分解反應(yīng)，生成3-予基-6-漠-2-甲氧基哇晰(化 合物A)和3-二甲氨基-1- (1-蔡基）-1-丙麗(化合物B)，經(jīng)簡(jiǎn)單后處理，能夠得到高產(chǎn) 率、高純度的化合物A和化合物B，而化合物A和化合物B又是合成貝達(dá)哇晰的關(guān)鍵中間 體，二者反應(yīng)后生成1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基）-4-二甲氨基-2- (1-蔡基）-1-苯 基-2-了醇，再經(jīng)光學(xué)拆分即得貝達(dá)哇晰，反應(yīng)廢料又在堿的作用下發(fā)生分解，如此循環(huán)往 復(fù)，可最大程度的對(duì)反應(yīng)廢物進(jìn)行再利用，且步驟簡(jiǎn)單易操作，適合規(guī)?；a(chǎn)。
[0005] 本發(fā)明涉及1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基)-4-二甲氨基-2- (1-蔡基)-1-苯 基-2- 了醇的分解方法，該方法是將上述化合物分散到有機(jī)溶劑中，再加入堿，反應(yīng)生成化 合物A和化合物B
[0006] 上述分解反應(yīng)中，堿選自氨氧化鋼、氨氧化鐘、氨氧化裡、甲醇鋼、己醇鋼、己醇鐘、 叔了醇鋼、叔了醇鐘、氨氧化錐、叔了醇裡。
[0007] 上述分解反應(yīng)中，有機(jī)溶劑選自四氨巧喃、二氯甲焼、H氯甲焼、二氧六環(huán)、己臘、 二甲基甲醜胺、二甲基亞諷。限定有機(jī)溶劑的用量為，1-(6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基)-4-二 甲氨基-2- (1-蔡基）-1-苯基-2-了醇質(zhì)量與有機(jī)溶劑的體積比為1:10-40 (g/ml)。
[0008] 上述分解反應(yīng)中，還可W加入水，具體步驟為： (1) 將1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基)-4-二甲氨基-2- (1-蔡基)-1-苯基-2-了 醇分散到有機(jī)溶劑中； (2) 向步驟（1)所得混合物中加入水和堿，反應(yīng)得到產(chǎn)物化合物A和化合物B。
[0009] 上述分解反應(yīng)中加入水的目的在于，堿與水混合后可W增大堿與1-(6-漠-2-甲 氧基-3-哇晰基）-4-二甲氨基-2- (1-蔡基）-1-苯基-2- 了醇的接觸面積，使整個(gè)反應(yīng) 更加快速、完全。另外，化合物A和化合物B在堿性環(huán)境中不穩(wěn)定，容易繼續(xù)降解，需嚴(yán)格控 制反應(yīng)條件才能得到較高產(chǎn)率，加入一定水的量使堿溶解后的濃度為0. 1111〇1/1-5111〇1/1，優(yōu) 選濃度為0. 5mol/l-2. 5mol/L時(shí)，可W使堿與1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基）-4-二甲 氨基-2- (1-蔡基）-1-苯基-2- 了醇充分發(fā)生反應(yīng)，同時(shí)可W有效控制反應(yīng)進(jìn)度，減少副 反應(yīng)發(fā)生，使反應(yīng)后處理簡(jiǎn)單、易操作。
[0010] 本發(fā)明還提供了分離化合物A和化合物B的方法，該方法可W很好的將化合物A 與化合物B進(jìn)行分離，且操作步驟簡(jiǎn)單易行，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。具體步驟為： (1)將混合物溶于有機(jī)溶劑，加入酸，分離有機(jī)層，干燥有機(jī)層得化合物A; (2)向酸層加入堿，調(diào)成堿性后，加入有機(jī)溶劑萃取，干燥得化合物B。
[0011] 其中，上述分離方法中，有機(jī)溶劑為己酸己醋、二氯甲焼、H氯甲焼、甲苯；酸為鹽 酸、醋酸、磯酸；堿為碳酸氨鋼、碳酸氨鐘、碳酸鋼、碳酸鐘、磯酸氨鋼、氨氧化鋼、氨氧化鐘。 [001引 由于1-(6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基)-4-二甲氨基-2-(l-蔡基)-1-苯基-2-了 醇有兩個(gè)手性碳原子，在制備貝達(dá)哇晰的過(guò)程中，會(huì)同時(shí)產(chǎn)生貝達(dá)哇晰和其他H個(gè)異構(gòu)體， 得到的貝達(dá)哇晰產(chǎn)率較低。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，可W采用堿分解法分解其他H個(gè)異構(gòu)體，再次 得到用于制備貝達(dá)哇晰的中間體3-予基-6-漠-2-甲氧基哇晰(化合物A)和3-二甲氨 基-1- (1-蔡基）-1-丙麗(化合物B)，再利用得到的化合物A和化合物B重新合成貝達(dá)哇 晰，對(duì)合成貝達(dá)哇晰產(chǎn)生的其他異構(gòu)體進(jìn)行回收利用不僅避免在合成貝達(dá)哇晰時(shí)產(chǎn)生大量 物料浪費(fèi)，提高生產(chǎn)效率，同時(shí)還可W降低環(huán)境污染，節(jié)約成本，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
[001引本發(fā)明提供的一種高效利用1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基）-4-二甲氨 基-2- (1-蔡基）-1-苯基-2-了醇生產(chǎn)貝達(dá)哇晰的方法，具體步驟為： (1)光學(xué)拆分1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基）-4-二甲氨基-2- (1-蔡基）-1-苯 基-2- 了醇得到貝達(dá)哇晰和其他異構(gòu)體； (2)將步驟（1)所得其他異構(gòu)體分散到有機(jī)溶劑中，加入堿，反應(yīng)得到化合物A和化合 物B; (3 )分離步驟（2 )所得化合物A和化合物B; (4) 化合物A與化合物B在二異丙基氨基裡作用下生成1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰 基）-4-二甲氨基-2- (1-蔡基）-1-苯基-2- 了醇； (5) 重復(fù)步驟（1)。
[0014] 上述高效生產(chǎn)方法中的"其他異構(gòu)體"包括（1R，2R)-l-(6-漠-2-甲氧基-3-哇晰 基)-4-二甲氨基-2- (1-蔡基)-1-苯基-2- 了醇；（1S, 2S)-1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰 基)-4-二甲氨基-2- (1-蔡基)-l-苯基-2-了醇和（IS, 2R)-1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇 晰基）-4-二甲氨基-2- (1-蔡基）-1-苯基-2- 了醇中的一種或幾種。
[0015] 上述高效生產(chǎn)方法中步驟（1)拆分W及步驟（4)中合成方法為常規(guī)制備貝達(dá)哇晰 的方法，在實(shí)施過(guò)程中參照CN1325475C、CN101180302B等現(xiàn)有技術(shù)中公開(kāi)的方法步驟。
[0016] 上述高效生產(chǎn)方法步驟（2)中堿選自氨氧化鋼、氨氧化鐘、氨氧化裡、甲醇鋼、己醇 鋼、己醇鐘、叔了醇鋼、叔了醇鐘、氨氧化錐、叔了醇裡。
[0017] 上述方法步驟（2)中還可W加入水，具體步驟為： (1) 將其他異構(gòu)體分散到有機(jī)溶劑中； (2) 向步驟（1)所得混合物中加入水和堿，反應(yīng)得到產(chǎn)物化合物A和化合物B。
[0018] 其中，堿與水混合后可W增大堿與其他異構(gòu)體的反應(yīng)接觸面積，使整個(gè)反應(yīng)更加 快速、完全進(jìn)行。另外，化合物A和化合物B在堿性環(huán)境中不穩(wěn)定，容易繼續(xù)降解，產(chǎn)生副 產(chǎn)物，需嚴(yán)格控制反應(yīng)條件才能保證較高的產(chǎn)率和純度，加入一定水的量使堿溶解后的濃 度為0.lmol/l-5mol/l，優(yōu)選濃度為0. 5mol/l-2. 5mol/L時(shí)，可W使堿與其他異構(gòu)體充分反 應(yīng)，同時(shí)有效控制反應(yīng)進(jìn)度，避免化合物A與化合物B進(jìn)一步降解，減少副反應(yīng)發(fā)生，使反應(yīng) 后處理簡(jiǎn)單、易操作。
[0019] 上述高效生產(chǎn)方法步驟（2)的有機(jī)溶劑選自四氨巧喃、二氯甲焼、H氯甲焼、二氧 六環(huán)、己臘、二甲基甲醜胺、二甲基亞諷。其他異構(gòu)體質(zhì)量與有機(jī)溶劑的體積比為1:10-40 (g/ml)。
[0020] 上述高效生產(chǎn)方法步驟（3)分離的具體步驟為： (a) 將步驟（2)所得產(chǎn)物溶于有機(jī)溶劑，加入酸，分離有機(jī)層，干燥有機(jī)層得化合物A; (b) 向酸層加入堿，調(diào)成堿性后，加入有機(jī)溶劑萃取，干燥得化合物B。
[0021] 其中，上述分離反應(yīng)中，有機(jī)溶劑為己酸己醋、二氯甲焼、H氯甲焼、甲苯；酸為鹽 酸、醋酸、磯酸；堿為碳酸氨鋼、碳酸氨鐘、碳酸鋼、碳酸鐘、磯酸氨鋼、氨氧化鋼、氨氧化鐘。
【具體實(shí)施方式】
[0022] 實(shí)施例1 將1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基）-4-二甲氨基-2- (1-蔡基）-1-苯基-2-了醇 0.1kg加入到化四氨巧喃中，攬拌后加入0.1kg氨氧化鋼，室溫下攬拌反應(yīng)，無(wú)水硫酸鋼干 燥，旋干，得粗品混合物化合物A和化合物B。
[0023] 將所得粗品混合物溶于己酸己醋中，加入鹽酸，有機(jī)層旋干得51. 06g化合物A，產(chǎn) 率為86. 4%，純度為97.8% ;將酸層用碳酸氨鋼調(diào)成堿性，用己酸己醋萃取，合并有機(jī)層，無(wú) 水硫酸鋼干燥，得33. 82g化合物B，產(chǎn)率82. 7%，純度94. 5%。
[0024] 實(shí)施例2 將1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基）-4-二甲氨基-2- (1-蔡基）-1-苯基-2-了醇 0. 1kg加入到1L二氯甲焼中，攬拌后加入0. 45kg氨氧化錐，室溫下攬拌反應(yīng)，無(wú)水硫酸鋼干 燥，旋干，得粗品混合物化合物A和化合物B。
[00巧]將所得粗品混合物溶于甲苯中，加入磯酸，有機(jī)層旋干得50. 7g化合物A，產(chǎn)率為 85.8%，純度為97. 3% ;將酸層用碳酸氨鐘調(diào)成堿性，用甲苯萃取，合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鋼 干燥，得33. 74g化合物B，產(chǎn)率82. 5%，純度94. 4%。
[002引 實(shí)施例3 將1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基）-4-二甲氨基-2- (1-蔡基）-1-苯基-2-了醇 0. 1kg加入到化己臘中，攬拌后加入0. 15kg己醇鋼，室溫下攬拌反應(yīng)，無(wú)水硫酸鋼干燥，旋 干，得粗品混合物化合物A和化合物B。
[0027] 將所得粗品混合物溶于二氯甲焼中，加入鹽酸，有機(jī)層旋干得50. 35g化合物A，產(chǎn) 率為85. 2%，純度為97.6% ;將酸層用碳酸鋼調(diào)成堿性，用二氯甲焼萃取，合并有機(jī)層，無(wú)水 硫酸鋼干燥，得33. 17g化合物B，產(chǎn)率81. 1%，純度94.6%。
[002引 實(shí)施例4 將1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基）-4-二甲氨基-2- (1-蔡基）-1-苯基-2-了醇 0.1kg加入到化四氨巧喃中，攬拌后加入化水和0.1kg氨氧化鋼，室溫?cái)埌璺磻?yīng)，將分離有 機(jī)層，甲苯萃取水層，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鋼干燥，旋干，得到粗品混合物化合物A和化合