一種手性磷酸催化喹啉-3-胺不對稱轉(zhuǎn)移氫化合成手性環(huán)外胺的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種通過手性磷酸催化的喹啉-3-胺的不對稱轉(zhuǎn)移氫化來合成含兩 個連續(xù)手性中心的手性環(huán)外胺化合物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 手性的環(huán)外胺化合物作為一類非常有用的反應(yīng)中間體在有機合成化學(xué)中應(yīng)用廣 泛，此外，很多具有生理和藥理活性的化合物中都含有此類結(jié)構(gòu)。因此，手性環(huán)外胺化合物 的合成具有很高的研究價值和應(yīng)用前景。
[0003] 鑒于芳香胺化合物簡單易得的特點，通過對此類化合物的不對稱還原將提供一 條直接有效的途徑來制備相應(yīng)的手性環(huán)外胺化合物。但是，由于芳香胺化合物的芳香穩(wěn) 定性和胺基特殊的配位作用，關(guān)于芳香胺化合物不對稱還原的報道很少。2014年，我們 小組使用均相的銥催化劑，成功實現(xiàn)了 2位為烷基的喹啉-3-胺的不對稱氫化，最高取得 了 94%的ee值，但是，對于2位為苯基的底物，反應(yīng)只取得了中等的對映選擇性（文獻(xiàn)1 : Cai,X.-F. ；Guo,R.-N. ；Chen,M.-ff. ；Shi,L；Zhou,Y.-G.Chem.Eur.J. 2014,DOI: 10. 1002/ chem. 201402592)。
[0004] 考慮到手性磷酸作為催化劑已經(jīng)成功實現(xiàn)了 一系列芳香雜環(huán)化合物的不 對稱轉(zhuǎn)移氫化（文獻(xiàn)2:(3)此即，0.-5.;〇1611，〇.4.山11，5.-]\1 ;211〇11，￥.-6.〇16111. Rev. 2012, 112, 2557 ; (b)Zheng,C. ;You,S. -L.Chem.Soc.Rev. 2012, 41，2498)，我們設(shè)想， 使用這種催化體系應(yīng)該也能實現(xiàn)喹啉-3-胺化合物的不對稱轉(zhuǎn)移氫化。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種手性磷酸催化的喹啉-3-胺化合物的不對稱轉(zhuǎn)移氫化 來合成含兩個連續(xù)手性中心的環(huán)外胺化合物的方法。本發(fā)明操作簡便，原料易得，立體選擇 性好，產(chǎn)率高，且反應(yīng)具有綠色原子經(jīng)濟性，環(huán)境友好等優(yōu)點。
[0006] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0007] -種手性磷酸催化喹啉-3-胺不對稱轉(zhuǎn)移氫化合成手性環(huán)外胺的方法，反應(yīng)式和 條件如下：
[0008]
[0009]式中：
[0010] 溫度：25~50攝氏度；
[0011] 溶劑：所用的有機溶劑為四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯、1，4-二氧六環(huán)、 乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇或異丙醇中一種或二種以上混合，其用量為每0. 20毫摩爾氫化 底物用2到4毫升；
[0012] 時間：10~24小時；
[0013] 所述反應(yīng)物和產(chǎn)物中取代基R1為-H、C1-C20的烷基基團以及-F、-Cl、-Br、-MeO 中的一種取代基或二種取代基，取代基的個數(shù)為1、2、3或4個；
[0014] 所述反應(yīng)物和產(chǎn)物中取代基R2為C1-C20的烷基、萘基、苯基及含有取代基的苯 環(huán)，苯環(huán)上取代基為-F、-Cl、-CF3、-Me、-MeO、-COOMe中的一種或多種取代基，苯環(huán)上取代 基的個數(shù)為1、2、3、4或5個；
[0015] 所述反應(yīng)物和產(chǎn)物中取代基R3為-Ts、-Boc、-CO2PK-Bz、-Ac或-Cbz中的一種；
[0016]所述Hantzsch酯中R4 為-Me、-〇Me、-〇Et、-O1Pin-OtBu、-OBn或-OAllyl中的一 種；
[0017] 所述手性磷酸（(S)-CPA)中的Ar為苯基、萘基或含有取代基的苯環(huán)，苯環(huán)上取代 基為-FA-CU-CFp-Me^1PrA-MeO中的一種或二種以上取代基，苯環(huán)上取代基的個數(shù)為1、 2、3、4 或 5 個；
[0018] 所述手性磷酸催化劑摩爾量為喹啉_3胺底物摩爾量的2%到5%。
[0019]所述反應(yīng)式具體反應(yīng)步驟為：氮氣保護下，向加有喹啉-3-胺（I)、Hantzsch酯 (2. 0~2. 4eq.)和手性磷酸（5mol% )的Schlenk管中加入溶劑3毫升，之后于25~50°C 下攪拌反應(yīng)10~24小時，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑后柱層析（淋洗劑：石油醚和乙酸乙酯的 體積比為10:1-5:1)得到純的產(chǎn)物。
[0020] 本發(fā)明具有以下優(yōu)點：
[0021] 1?原料簡單易得。
[0022] 2.反應(yīng)活性高，原料轉(zhuǎn)化完全，分離方便，能獲得高純度的產(chǎn)物。
[0023] 3.反應(yīng)的立體選擇性好，能高對映選擇性地得到單一的非對映異構(gòu)體。
[0024] 4.反應(yīng)條件溫和，室溫就能實現(xiàn)原料的完全轉(zhuǎn)化。
【具體實施方式】
[0025] 下面通過實施例詳述本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于下述的實施例。
[0026] 實施例：手性磷酸催化喹啉-3-胺不對稱轉(zhuǎn)移氫化合成各種手性環(huán)外胺化合物
[0027] 氮氣保護下，向加有喹啉-3-胺（I)、Hantzsch酯（2. 4eq.)和手性磷酸 ((S)-TRIP，5mol% )的Schlenk管中加入體積比為2:1的1，4_二氧六環(huán)和二氯甲烷的混 合溶劑3毫升，之后于25°C下攪拌反應(yīng)24小時，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑后柱層析（淋洗劑： 石油醚和乙酸乙酯的體積比為10:1-5:1)得到純的產(chǎn)物，反應(yīng)式如下。
[0028]



[0043] 實施例2 :-種P物質(zhì)拮抗劑4的合成
[0044] 氮氣保護下，在劇烈攪拌條件下，向加有Na(2. 00毫摩爾）的4mL四氫呋喃溶液中 加入萘（2. 00毫摩爾），1小時后，將其轉(zhuǎn)入恒壓滴液漏斗中，在-78°C條件下將其滴入溶有 2a(0. 10毫摩爾）4mL四氫呋喃溶液中，反應(yīng)完全后（約1小時），停止反應(yīng)，加入IOmL水淬 滅反應(yīng)，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，合并有機 相，無水硫酸鈉干燥，過濾后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，柱層析分離得到純的產(chǎn)物3。
[0045] 氮氣保護下，將化合物3(0. 10毫摩爾）和NaBH(0Ac)3(0. 30毫摩爾）溶于 2mLl，2-二氯乙烷中，之后向其中滴加溶有鄰甲氧基苯甲醛（0. 11毫摩爾）的lmLl，2-二氯 乙烷溶液，之后于50°C反應(yīng),反應(yīng)完全后,用飽和NaHCO3溶液淬滅反應(yīng)。之后用二氯甲烷萃 取水相，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，柱層析分離得到純的產(chǎn) 物4,為無色液體，其結(jié)構(gòu)已經(jīng)通過1HNMR和13CNMR驗證，反應(yīng)式如下：
[0046]
[0047] 本發(fā)明使用手性磷酸為催化劑，對喹啉-3-胺的不對稱轉(zhuǎn)移氫化得到相應(yīng)的手性 環(huán)外胺化合物，其產(chǎn)率可達(dá)99 %，對映體過量值可達(dá)到99 %。本發(fā)明操作簡便，對映選擇性 好，產(chǎn)率高，且反應(yīng)具有原子經(jīng)濟性，對環(huán)境友好。
【主權(quán)項】
1. 一種手性磯酸催化哇晰-3-胺不對稱轉(zhuǎn)移氨化合成手性環(huán)外胺的方法，其反應(yīng)式和 條件如下：：式中： 溫度；25~50攝氏度； 溶劑：所用的有機溶劑為四氨巧喃、己離、二氯甲焼、氯仿、甲苯、1,4-二氧六環(huán)、己酸 己醋、己臘、甲醇、己醇或異丙醇中一種或二種W上混合； 時間；10~24小時； 所述反應(yīng)物和產(chǎn)物中取代基1?1為-山(：1-〔20的烷基基團^及斗、-(：1、-8'、-16〇中的 一種取代基或二種取代基，取代基的個數(shù)為1、2、3或4個； 所述反應(yīng)物和產(chǎn)物中取代基R2為C1-C20的烷基、蔡基、苯基及含有取代基的苯環(huán)，苯 環(huán)上取代基為-F、-C1、-CFs、-Me、-MeO、-COOMe中的一種或多種取代基，苯環(huán)上取代基的個 數(shù)為1、2、3、4或5個； 所述反應(yīng)物和產(chǎn)物中取代基R3為-Ts、-Boc、-COzPh、-Bz、-Ac或-Cbz中的一種； 所述Hantzsch醋中r4 為-Me、-OMe、-OEt、-〇ipr、-〇tBu、-(Bn或-〇All}d中的一種； 所述手性磯酸（(S)-CPA)中的Ar為苯基、蔡基或含有取代基的苯環(huán)，苯環(huán)上取代基 為-F、-Cl、-CF3、-Me、-ipr、-MeO中的一種或二種W上取代基，苯環(huán)上取代基的個數(shù)為1、2、 3、4或5個。2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述催化劑為手性磯酸，催化劑的使用量和 哇晰-3-胺底物的摩爾比為1:10~1:20。3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述Hantzsch醋為反應(yīng)所需的氨源，反應(yīng) 中使用量和哇晰-3-胺底物的摩爾比為2. 4:1~2. 0:1。4. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述溶劑用量為每0. 10毫摩爾哇 晰-3-胺底物用2到4毫升。5. 如權(quán)利要求所述的方法，其特征在于：對取代哇晰-3-胺進行轉(zhuǎn)移氨化得到相應(yīng)的 手性環(huán)外胺化合物； 其中，當(dāng)所用氨源Hantzsch醋的R4為OEt，催化劑手性磯酸（S) -CPA的Ar為2, 4, 6-H異丙基苯基（(S)-TRIP)，溶劑為1，4-二氧六環(huán)/二氯甲焼的混合溶劑（V/V= 2:1)，溫度 為25°C時所述反應(yīng)產(chǎn)物結(jié)果最佳，對映體過量值可達(dá)到99%。
【專利摘要】一種手性磷酸催化喹啉-3-胺不對稱轉(zhuǎn)移氫化合成手性環(huán)外胺的方法，其用到的催化體系是手性磷酸作催化劑，取代1,4-二氫吡啶(HEH酯)作氫源。對簡單易得的取代喹啉-3-胺在此體系中進行轉(zhuǎn)移氫化能得到相應(yīng)的含兩個連續(xù)手性中心的環(huán)外胺化合物，對映體過量值可達(dá)到99％。本發(fā)明操作簡便，非對映/對映選擇性好，產(chǎn)率高，且反應(yīng)具有綠色原子經(jīng)濟性，對環(huán)境友好。
【IPC分類】C07D215/38
【公開號】CN105001159
【申請?zhí)枴緾N201410166219
【發(fā)明人】周永貴, 蔡先鋒, 郭冉檸, 陳木旺
【申請人】中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所
【公開日】2015年10月28日
【申請日】2014年4月23日