本發(fā)明屬于手性藥物制備化學領域，具體涉及一種(r)-吡喹酮胺鹽及左旋吡喹酮((r)-praziquantel)的制備方法。
背景技術：
吡喹酮是人工合成的吡嗪異喹啉衍生物，又名環(huán)吡喹酮，白色或類白色結(jié)晶粉末，味苦，是世界公認的高效廣譜抗寄生蟲藥物，廣泛用于治療日本血吸蟲、埃及血吸蟲、曼氏血吸蟲、華支睪吸蟲病、肺吸蟲病、孟氏裂頭蚴、姜片蟲、包蟲、絳蟲和囊蟲等疾病。它具有抗蟲譜廣、療效高、毒性低、療程短及使用方便等優(yōu)點。除用于人體外，它也廣泛用于動物、家禽等的抗寄生蟲治療。吡喹酮的問世是寄生蟲病化療史上的一項重大突破，吡喹酮目前是市場上治療多種寄生蟲病的首選藥物。
吡喹酮是由左旋和右旋吡喹酮共同組成的外消旋化合物，科研人員從合成吡喹酮中拆分獲得左旋吡喹酮和右旋吡喹酮光學異構體，并通過臨床前和初期臨床試驗發(fā)現(xiàn)：左旋吡喹酮是吡喹酮的有效殺蟲成分，而右旋吡喹酮是無效甚至有害成分；相同劑量下，左旋吡喹酮臨床療效比吡喹酮更好，右旋吡喹酮則幾乎無療效，味苦，而且是藥物副作用的主要產(chǎn)生來源。對心臟的毒性左旋體比右旋體低，因此開發(fā)左旋吡喹酮代替吡喹酮，將具有療效更高，毒副作用更少,醫(yī)學依從性更好的臨床應用價值。盡管世界衛(wèi)生組織期望用左旋吡喹酮取代吡喹酮，但多年來左旋吡喹酮化學合成收率低的工藝難題一直懸而未解。
吡喹酮于1975年由seubere等人首先合成，德國merck和bayer兩藥廠成功開發(fā)出該種藥品。1980年，merck公司以商品名cesol率先上市，現(xiàn)已在世界范圍內(nèi)廣泛應用。吡喹酮在生產(chǎn)過程中要使用一些有毒、有害的化學物質(zhì)，如氰化鉀、重金屬等，而且它的工藝路線較長，反應條件也比較苛刻(高溫，高壓)。而這類反應過程控制難度較大，污染嚴重。
左旋吡喹酮的制備方法概括起來可分為不對成合成法、生物酶法、以及外消旋體拆分法。
1、對稱合成可以直接合成手性分子，但是現(xiàn)有的不對稱合成左旋吡喹酮的制備方法，涉及的手性助劑或手性催化劑或?qū)Ｒ恍院瓦x擇性高的試劑不斷價格昂貴而且不易大量得到。
2、酶法拆分法：需要將右旋消旋化，過程繁瑣，總收率有待提高。(cn 102911979a，一種制備左旋吡喹酮的方法)。
3、酶催化動態(tài)動力學轉(zhuǎn)化法：關鍵手性中間體通過脂肪酶催化的動態(tài)動力學轉(zhuǎn)化來制備。但酶催化劑用量大，酶催化劑與原料用量達到1:1，后處理復雜，勞動強度大，產(chǎn)物光學純度需要通過重結(jié)晶才能滿足藥學需要，成本較高。
上述不對稱合成、酶拆分法、酶催化動態(tài)動力學轉(zhuǎn)化法，這些方法試劑昂貴，操作繁瑣，收率較低，實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)不僅反應條件苛刻，工藝復雜，操作難度大，而且高成本有待進一步改進。
通過外消旋拆分制備手性化合物技術成熟，方法較多。文獻報道有以二苯甲酰-l-酒石酸拆分方法對左旋吡喹酮合成關鍵中間體消旋吡喹胺成功進行化學拆分。該方法存在的問題是：雖然實驗室可以得到制備左旋吡喹酮的關鍵中間體左旋吡喹酮胺，但是該方法中的拆分試劑二苯甲酰-l-酒石酸穩(wěn)定性差，易于水解，尤其是大量生產(chǎn)過程中，水解拆分所得二苯甲酰-l-酒石酸-左旋吡喹酮胺鹽釋放游離左旋吡喹酮胺的過程中，二苯甲酰-l-酒石酸拆分試劑對反應體系的酸堿度敏感，易于水解，導致拆分試劑回收利用率低，難以得到高純度左旋吡喹酮胺，且剩余的殘渣對環(huán)保不利。而且二苯甲酰-l-酒石酸拆分試劑來源并不廣泛，受市場供應影響，價格波動大。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明所要解決的技術問題是克服現(xiàn)有技術的不足，提供一種新的左旋吡喹酮的制備方法，該方法不僅可以獲得更高光學純度的左旋吡喹酮產(chǎn)品，而且成本更低。
為解決以上技術問題，本發(fā)明采取如下技術方案：
一種(r)-吡喹酮胺鹽的制備方法，其以消旋體吡喹酮胺與手性拆分試劑在溶劑中反應制得(r)-吡喹酮胺鹽，其中，所述的手性拆分試劑為選自(r)-布洛芬、(r)-萘普生、(r)-1-苯乙基磺酸中的一種或多種。
優(yōu)選地，所述的消旋體吡喹酮胺與所述的手性拆分試劑的投料摩爾比為1：0.4～0.6。
更為優(yōu)選地，所述的消旋體吡喹酮胺與所述的手性拆分試劑的投料摩爾比為1:0.5。
優(yōu)選地，在初始反應體系中，所述的消旋體吡喹酮胺的濃度為0.1～0.5g/ml。
優(yōu)選地，所述的溶劑為選自甲醇、乙醇、水、甲基叔丁基醚、異丙醇、二 氯甲烷、甲苯中的一種或多種。
優(yōu)選地，所述的消旋體吡喹酮胺與所述的手性拆分試劑在所述的溶劑和堿性化合物中反應制得所述的(r)-吡喹酮胺鹽，其中，所述的堿性化合物為氫氧化鉀或碳酸鉀，所述的消旋體吡喹酮胺與所述的堿性化合物的投料摩爾比為1:0.25～0.5。
優(yōu)選地，向反應器中加入所述的消旋體吡喹酮胺、所述的手性拆分試劑、所述的溶劑，選擇性地加入堿性化合物，然后在45～80℃下加熱至反應物溶解，然后冷卻至固體析出，收集沉淀，所述沉淀經(jīng)后處理得到所述的(r)-吡喹酮胺鹽。
根據(jù)本發(fā)明，沉淀的后處理方法很多，可以采用常規(guī)方法，例如將所述的沉淀用冰冷的溶劑洗滌，然后進行真空干燥得到所述的(r)-吡喹酮胺鹽；或者，將所述的沉淀用冰冷的溶劑洗滌，然后進行真空干燥得到粗品，將所述的粗品進行重結(jié)晶得到所述的(r)-吡喹酮胺鹽純品；或者，將所述的沉淀用冰冷的溶劑洗滌，然后進行真空干燥得到粗品，向所述的粗品中加入甲醇，攪拌下加熱至50～60℃至粗品溶解，然后逐步降溫至0～20℃至固體析出，收集沉淀，用甲醇洗滌，然后真空干燥得到所述的(r)-吡喹酮胺鹽純品；或者，將所述的沉淀進行重結(jié)晶得到所述的(r)-吡喹酮胺鹽。其中，所述的冰冷的溶劑為水、甲基叔丁基醚、異丙醇、異丙醚、甲苯中的一種或多種；采用體積比為6.25～7:1的有機溶劑和水的混合溶劑進行所述的重結(jié)晶，所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、叔丁醇中的一種或多種。
一種左旋吡喹酮的制備方法，所述制備方法包括所述的(r)-吡喹酮胺鹽的步驟，以及由所述的(r)-吡喹酮胺鹽制備所述的左旋吡喹酮的步驟。
優(yōu)選地，由所述的(r)-吡喹酮胺鹽制備所述的左旋吡喹酮的步驟包括由所述的(r)-吡喹酮胺鹽與堿反應制得(r)-吡喹酮胺的步驟，以及由所述的(r)-吡喹酮胺來制備左旋吡喹酮的步驟。
進一步優(yōu)選地，所述的(r)-吡喹酮胺鹽與酸進行水解反應得到手性拆分試劑，所述的手性拆分試劑能夠回用至下批物料的生產(chǎn)，然后再加入所述的堿進行堿化得到所述的(r)-吡喹酮胺；
或者，所述的(r)-吡喹酮胺鹽與所述的堿進行水解反應得到所述的(r)-吡喹酮胺，然后再加入所述的酸進行酸化得到手性拆分試劑，所述的手性拆分試劑能夠回用至下批物料的生產(chǎn)。
進一步優(yōu)選地，所述的酸為鹽酸、硫酸或磷酸，所述的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化 鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉。
根據(jù)本發(fā)明，所述的(r)-吡喹酮胺鹽與所述的堿或所述的酸的反應需要在有機溶劑的存在下進行，或者，反應完成后，需要采用有機溶劑進行萃取，然后經(jīng)干燥、濃縮等方式獲得所述的手性拆分試劑和所述的(r)-吡喹酮胺。其中，所述的有機溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、二異丙醚、甲苯中的一種或多種。
進一步優(yōu)選地，將所述的(r)-吡喹酮胺和環(huán)己烷甲酰氯在有機溶劑的存在下反應得到所述的左旋吡喹酮。
本發(fā)明中，將所述的(r)-吡喹酮胺和有機溶劑加入到反應器中，控制溫度為-5～5℃，然后向所述的反應器中滴加環(huán)己烷甲酰氯，于20～25℃下反應15～20h得到所述的左旋吡喹酮，其中，所述的(r)-吡喹酮胺和所述的環(huán)己烷甲酰氯的投料摩爾比為1:1～1.2。
進一步優(yōu)選地，所述的有機溶劑為三乙胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯中的一種或多種。
由于以上技術方案的實施，本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比具有如下優(yōu)點：
本發(fā)明具有原料易得、工藝簡單、制備周期短、手性拆分試劑穩(wěn)定、價格低和回收容易、成本低等優(yōu)點。
具體實施方式
本發(fā)明的合成路線為：
上述反應路線中a代表手性拆分試劑，如手性(r)-布洛芬((r)-ibuprofen)、手性(r)-萘普生((r)-naproxen)、手性(r)-1-苯乙基磺酸((r)-1-phenylethanesulfonicacid，簡稱(r)-pes)。
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明做進一步詳細的說明，但本發(fā)明并不限于以下實施例。
實施例一，(r)-布洛芬拆分消旋吡喹酮胺
步驟一：制備(r)-布洛芬-(r)-吡喹酮胺鹽
在反應器中，加入消旋吡喹酮胺(20.25g，10mmol)，(r)-布洛芬(10.4g,5mmol)，甲醇(200ml)，加熱到80℃溶解完全。冷卻到10℃，靜置1小時， 過濾收集沉淀，冰水洗滌，真空干燥，得到粗品(r)-布洛芬-(r)-吡喹酮胺(20.1g，95％e.e.，單一異構體(r)-吡喹酮胺得率97.9％，總收率48.9％)。
取粗品20g，經(jīng)過甲醇(82ml)和水(12ml)重結(jié)晶，得到純品(r)-布洛芬-(r)-吡喹酮胺(18.3g,99.7％e.e.，單一異構體(r)-吡喹酮胺得率91.5％，總收率44.8％)。
步驟二：制備游離(r)-吡喹酮胺，回收(r)-布洛芬拆分試劑
取純品(r)-布洛芬-(r)-吡喹酮胺18g加入到二氯甲烷(80ml)溶液中，攪拌下滴加1nhcl(50ml)，隨著鹽酸的滴加，體系逐步變澄清，繼續(xù)滴加鹽酸，反應體系隨后又析出固體，過濾回收析出固體，干燥得白色粉末(r)-布洛芬(8.72g，回收率95.87％，99.9％e.e.)。
濾液滴加4nnaoh溶液，分層，水相再經(jīng)過二氯甲烷萃取三次(40mlx3)，合并二氯甲烷層，硫酸鎂干燥，真空濃縮得到拆分產(chǎn)物淡黃色油狀物，室溫靜置下固化得到(r)-吡喹酮胺(8.7g，99.7％e.e.，單一異構體(r)-吡喹酮胺收率97.6％，總收率43.73g，熔點122–123℃)。
實施例二，使用回收(r)-布洛芬拆分消旋吡喹酮胺
方法同實施例一，使用回收所得(r)-布洛芬拆分消旋吡喹酮胺。在反應器中，加入消旋吡喹酮胺(1.0eq，15.7g，7.76mmol)、回收所得(r)-布洛芬(0.5eq，8g，3.88mmol)、乙醇(5eq,77.5ml)，加熱到80℃溶解，冷卻析晶(15.4g，95％e.e.，單一異構體(r)-吡喹酮胺得率97.5％，總收率48.75％)。
所得晶體(15.4g)經(jīng)過甲醇-水(72ml,7：1，v/v)重結(jié)晶，得到純化后產(chǎn)品(r)-布洛芬-(r)-吡喹酮胺(14.2g，99.5％e.e.，單一異構體(r)-吡喹酮胺得率92％，總收率44.8％)。
所得純化后產(chǎn)品(r)-布洛芬-(r)-吡喹酮胺(14.2g)經(jīng)過鹽酸水解，乙酸乙酯萃取，真空濃縮去乙酸乙酯得到回收拆分試劑白色粉末(r)-布洛芬(7.1g,回收率99％，99.9％e.e.)。水相滴加4nnaoh溶液，分層，水相再經(jīng)過乙酸乙酯萃取三次(40mlx3)，合并乙酸乙酯層，硫酸鎂干燥，真空濃縮得到 拆分產(chǎn)物淡黃色油狀物，室溫靜置下固化得到白色粉末(r)-吡喹酮胺(6.86g，99.7％e.e.，單一異構體(r)-吡喹酮胺收率97.5％，總收率43.73g，熔點122–123℃)。
實施例三，(r)-布洛芬拆分消旋吡喹酮胺
步驟一：制備(r)-布洛芬-(r)-吡喹酮胺鹽
在反應器中，加入消旋吡喹酮胺(20.23g，10mmol)、(r)-布洛芬(10.4g,5mmol)、氫氧化鉀(85％,0.33g,5mmol)、水(50ml),加熱60-70℃，并繼續(xù)反應半小時，混合物靜置冷卻至室溫，過濾收集沉淀，冰水洗滌，真空干燥，得到粗品(r)-布洛芬-(r)-吡喹酮胺鹽(19..4g,94.3％得率，96.5％e.e.，總收率47.2％)。
取粗品19g，經(jīng)過乙醇(82ml)和水(12ml)重結(jié)晶，得到純品(r)-布洛芬-(r)-吡喹酮胺(17.8g,98.7％e.e.，93.5％得率，總收率44.2％)。
步驟二：制備游離(r)-吡喹酮胺，回收(r)-布洛芬拆分試劑
取重結(jié)晶所得純品(r)-布洛芬-(r)-吡喹酮胺鹽(17.8g，44.0mmol)加入到4n氫氧化鈉水溶液(52ml)中,水解反應液經(jīng)過二異丙醚萃取三次(30mlx2),合并異丙醚層，硫酸鎂干燥，真空濃縮得到拆分產(chǎn)物無色油狀物(8.16g,92.6％收率，98.7％e.e.)，室溫靜置下固化，熔點122–123℃。水相經(jīng)鹽酸水溶液酸化(3.0m，30ml)，過濾回收析出固體，干燥，回收得(r)-布洛芬白色粉末(8.54g，回收率95％)。
實施例四，(r)-布洛芬拆分消旋吡喹酮胺
步驟一：制備(r)-布洛芬-(r)-吡喹酮胺鹽
在反應器中，加入甲基叔丁基醚(4.8l)和水(600g)、消旋吡喹酮胺(1.01kg，5mol),反應混合物加熱至50-55℃至反應體系澄清。向反應液中加入(r)-布洛芬(0.52kg,2.5mol)于50-55℃下，30分鐘內(nèi)加完。混合物冷卻到35℃，開始有固體析出，繼續(xù)冷卻至10℃，并在此溫度下攪拌1小時。過濾收集沉淀的固體，冰冷的甲基叔丁基醚洗滌三次(0.5lx3)，真空干燥得到(r)-布洛芬-(r)-吡喹酮胺鹽(0.9kg,43.7％收率基于消旋吡喹酮胺，其中手性(r)-吡喹酮胺光學純度99.1％e.e.)。
步驟二：制備游離(r)-吡喹酮胺，回收(r)-布洛芬拆分試劑
取拆分所得(r)-布洛芬-(r)-吡喹酮胺鹽(0.9kg)，加入到2nhcl(1300ml)鹽酸水溶液中，混合物加熱到60℃直至得到澄清液體。然后逐漸降溫至15℃，待有固體析出時，繼續(xù)降溫至10℃，過濾收集析出的固體,水洗三次(0.5lx3)，真空干燥得到(r)-布洛芬白色粉末(447g,98.3％收率)。濾液滴加4nnaoh溶液，分層，水相再經(jīng)過甲苯萃取三次(400mlx3)，合并甲苯層，硫酸鎂干燥，真空濃縮得到拆分產(chǎn)物淡黃色油狀物，室溫靜置下固化得到(r)-吡喹酮胺(438.1g，99.4％e.e.，98.3％收率基于單一異構體(r)-吡喹酮胺，總收率43.％，熔點122–123℃)。
實施例五，(r)-萘普生拆分消旋吡喹酮胺
步驟一：制備(r)-萘普生-(r)-吡喹酮胺鹽
在反應器中，加入異丙醇(320ml)、消旋吡喹酮胺(101.1g,0.5mol),反應混合物加熱至70℃至反應體系澄清。向反應液中加入(r)-萘普生(57.6g,0.25mol)，于50-55℃下攪拌反應半小時?；旌衔锢鋮s到40℃，開始有固體析出，繼續(xù)冷卻至20℃，并在此溫度下攪拌1小時。過濾收集沉淀的固體，冰冷的異丙醇洗滌一次(15ml),真空干燥得到(r)-萘普生-(r)-吡喹酮胺鹽(108.1g,收率96.0％，基于消旋吡喹酮胺收率48％，其中手性(r)-吡喹酮胺光學純度89.5％e.e.),取所得粗的(r)-萘普生-(r)-吡喹酮胺鹽(108.1g,0.25mol),加入甲醇(250ml),攪拌下混合物加熱至55℃全溶解，然后逐步降溫至10℃，過濾收集析出的固體鹽，甲醇洗滌一次(80ml),真空干燥，得到純的(r)-萘普生-(r)-吡喹酮胺鹽(93.4g,86.4％收率，99.2％e.e.)。
步驟二：制備游離(r)-吡喹酮胺，回收(r)-萘普生拆分試劑
取拆分所得(r)-萘普生-(r)-吡喹酮胺鹽(93g,215mmol)，加入到鹽酸水溶液(2.5m，200ml)中，攪拌下以二氯甲烷萃取兩次(100mlx2)，有機層水洗，濃縮，剩余固體懸浮于石油醚(100ml)中打漿半小時，過濾回收析出的固體，真空干燥得到(r)-萘普生白色粉末(48.83g，98.6％收率，99.6％e.e.)。
濾液滴加2nkoh溶液(100ml)，中和，水相再經(jīng)過甲苯萃取三次(300mlx3)，合并甲苯層，硫酸鎂干燥，真空濃縮得到拆分產(chǎn)物淡黃色油狀物，室溫靜置下固化得到(r)-吡喹酮胺(42.76g，99.4％e.e.，98.3％收率基于單一異構體(r)-吡喹酮胺，總收率42.3％，熔點122–123℃)。
實施例六，(r)-萘普生拆分消旋吡喹酮胺
步驟一：制備(r)-萘普生-(r)-吡喹酮胺鹽
在反應器中，加入(r)-萘普生(57.6g,0.25mol)、碳酸鉀(17.25g,0.125mol)、水(250ml),消旋吡喹酮胺(101.1g,0.5mol)，加熱至80℃，并攪拌反應20分鐘，混合物靜置冷卻至室溫25℃，過濾收集沉淀，冰水洗滌，真空干燥，得到粗品(104.1g,96.3％得率，92.1％e.e.)，總收率48.2％。取粗品101g，經(jīng)過叔丁醇(250ml)和水(40ml)重結(jié)晶，得到純品產(chǎn)物(90.36g,86.8％收率，98.8％e.e.)。
步驟二：制備游離(r)-吡喹酮胺，回收(r)-萘普生拆分試劑
取重結(jié)晶所得純品鹽(90g，20.8mmol)加入到4n氫氧化鈉水溶液(52ml)中,水解反應液經(jīng)過甲苯萃取三次(80mlx2),合并甲苯層，硫酸鎂干燥，真空濃縮得到拆分產(chǎn)物無色油狀物(39.4g,93.6％收率，98.8％e.e.)，室溫靜置下固化，熔點122–123℃。水相經(jīng)鹽酸水溶液酸化(3.0m，30ml)，過濾回收析出固體，干燥回收得(r)-萘普生白色粉末(47.35g，回收率98.78％，99.8％e.e.)。
實施例七，(r)-萘普生拆分消旋吡喹酮胺
步驟一：制備(r)-萘普生-(r)-吡喹酮胺鹽
在反應器中，加入二氯甲烷(2.80l)和水(600g)、消旋吡喹酮胺(1.01kg，5mol),反應混合物加熱至45℃至反應體系澄清。向反應液中加入(r)-萘普生(0.58kg,2.5mol)于45℃下，攪拌下反應1小時?；旌衔锢鋮s到25℃，開始有固體析出，繼續(xù)冷卻至5℃，并在此溫度下攪拌1小時。過濾收集沉淀的固體，冰冷的異丙醚洗滌三次(1.0.lx3),真空干燥得到(r)-萘普生-(r)-吡喹酮胺鹽(1.0kg,45.7％收率基于消旋吡喹酮胺，其中手性(r)-吡喹酮胺光學純度99.1％e.e.)。
步驟二：制備游離(r)-吡喹酮胺，回收(r)-萘普生拆分試劑
取拆分所得(r)-萘普生-(r)-吡喹酮胺鹽(1kg,2.31mol)，加入到鹽酸水溶液(2.5m，200ml)中，攪拌下以乙酸乙酯萃取兩次(800mlx2)，有機層水洗，濃縮，剩余固體懸浮于正己烷(100ml)中打漿半小時，過濾回收析出的固體，真空干燥得到(r)-萘普生白色粉末(524.5g，98.5％收率，99.8％e.e.)。
水相加入4n氫氧化鈉水溶液(100ml)，甲苯萃取三次(800mlx3),合并甲苯層，硫酸鎂干燥，真空濃縮得到拆分產(chǎn)物無色油狀物，室溫靜置下固化得到(r)-吡喹酮胺(437.8g,93.6％收率，99.1％e.e.)，熔點122–123℃。
實施例八，(r)-1-苯乙磺酸拆分消旋吡喹酮胺
步驟一：制備(r)-1-苯乙基磺酸-(r)-吡喹酮胺鹽
在反應器中，加入水(45g)、甲苯(450g)、消旋吡喹酮胺(202.3g,1mol)，反應混合物加熱到60℃，維持此溫度至反應體系澄清。向反應液中加入手性(r)-1-苯乙基磺酸(93g,0.5mol)，于60℃下攪拌反應15分鐘，混合物緩慢 冷卻到42℃，加入(r)-1-苯乙基磺酸-(r)-吡喹酮胺鹽晶種(99.9％e.e.,0.01g)。繼續(xù)緩慢冷卻至10℃，并在此溫度下攪拌1小時。過濾收集沉淀的固體，甲苯洗滌一次(120g)，真空干燥得到(r)-1-苯乙基磺酸-(r)-吡喹酮胺鹽白色粉末(168.9g,收率43.5％基于消旋體吡喹酮胺，其中手性(r)-吡喹酮胺光學純度99.0％e.e.)。
步驟二：制備游離(r)-吡喹酮胺，回收(r)-1-苯乙基磺酸拆分試劑
取拆分所得(r)-1-苯乙基磺酸-(r)-吡喹酮胺鹽(168g,0.43mol)，加入到1n碳酸鈉水溶液(500g)中，攪拌下以甲苯萃取三次(300gx3)，合并有機層，水洗，濃縮，剩余物加入正庚烷(100ml)攪拌半小時析出固體，過濾收集析出的固體，真空干燥得到(r)-吡喹酮胺白色粉末(83.5g，95.5％收率，99.0％e.e.)，熔點122–123℃。
回收拆分試劑。水層用濃鹽酸酸化調(diào)節(jié)ph值小于2，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干，加入甲醇，過濾除去析出的無機鹽，甲醇層旋干得到固體，真空干燥得到游離的手性(r)-1-苯乙基磺酸白色粉末(78.6g,98.1％收率，99.6％e.e)。
實施例九，(r)-1-苯乙磺酸拆分消旋吡喹酮胺
步驟一：制備(r)-1-苯乙基磺酸-(r)-吡喹酮胺鹽
在反應器中，加入甲苯(4.5kg)和水(450g)、消旋吡喹酮胺(2.02kg,10mol)，反應混合物加熱至50-55℃至反應體系澄清。向反應液中加入手性(r)-1-苯乙基磺酸(0.93kg,5mol)，于60℃下攪拌反應15分鐘?；旌衔锢鋮s到45℃，加入(r)-1-苯乙基磺酸-(r)-吡喹酮胺鹽晶種(99.9％e.e.,1g)。繼 續(xù)冷卻至10℃，并在此溫度下攪拌2小時。過濾收集沉淀的固體，冰冷的甲苯洗滌三次(0.5lx3)，真空干燥得到(r)-1-苯乙基磺酸-(r)-吡喹酮胺鹽白色粉末(1.7kg,收率43.8％基于消旋體吡喹酮胺，其中手性-(r)-吡喹酮胺光學純度99.1％e.e.)。
步驟二：制備游離(r)-吡喹酮胺，回收(r)-1-苯乙基磺酸拆分試劑
取拆分所得(r)-1-苯乙基磺酸-(r)-吡喹酮胺鹽(1.7kg,4.38mol)，加入到1n碳酸鉀水溶液(4kg)中，攪拌下以甲苯萃取三次(3kgx3)，合并有機層，水洗，濃縮，剩余物加入正庚烷(1l)攪拌半小時析出固體，過濾收集析出的固體，真空干燥得到(r)-吡喹酮胺白色粉末(846.3g，95.6％收率，99.1％e.e.)，熔點122–123℃。
回收拆分試劑。水層用濃鹽酸酸化調(diào)節(jié)ph值小于2，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干，加入甲醇，過濾除去析出的無機鹽，甲醇層旋干得到固體，真空干燥得到游離的手性(r)-1-苯乙基磺酸白色粉末(801g,98.3％收率，99.6％e.e)。
實施例十，左旋吡喹酮的合成
在反應器中，加入中間體r-(-)-吡喹酮胺(505g,2.5mol,1eq.)，三乙胺(378g,522ml,3.75mol,1.5eq.)，二氯甲烷(12.4l)，冰浴冷卻至0℃。攪拌下向此混合物中滴加環(huán)己烷甲酰氯(405g,369ml,2.75mol,1.1eq.)，保持溫度0℃。滴加完畢，于20-25℃攪拌反應16小時。hplc跟蹤反應完全。用水(1.6l)淬滅反應并繼續(xù)攪拌45分鐘。分離有機層并分別用飽和碳酸鈉溶液，0.5nhcl溶液及食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮 去溶劑，剩余物用丙酮/正己烷混合液(5.5l,1/1,v/v)重結(jié)晶，得746.6g無色晶體即為純品左旋吡喹酮，收率95.6％，純度99.3％，99.5％ee，熔點113-115℃。
左旋吡喹酮核磁數(shù)據(jù)：1hnmr(dmso-d6,400mhz,δppm)：1.21-1.96(m,10h,5xch2),2.45-2.50(m,1h,ch),2.78-3.05(m,4h,ch2),4.10(d,1h,ch2),4.48(d,1h,ch2),4.79-4.85(m,2h,ch2),5.20(d,1h,ch),7.12-7.30(m,4h,ar-h).
ms(esi,+ve):m/z:313.1[m+h]+。
上述實施例只為說明本發(fā)明的技術構思及特點，其目的在于讓熟悉此項技術的人士能夠了解本發(fā)明的內(nèi)容并據(jù)以實施，并不能以此限制本發(fā)明的保護范圍。凡根據(jù)本發(fā)明精神實質(zhì)所作的等效變化或修飾，都應涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。