本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及喹諾酮類化合物，及其異構(gòu)體及藥學(xué)上可接受的鹽，其制備方法和用途以及包含所述化合物的組合物。本發(fā)明還涉及所述化合物、其異構(gòu)體及藥學(xué)上可接受的鹽及含有其的組合物作為蛋白激酶c-met抑制劑用于治療腫瘤疾病。

背景技術(shù)：

目前，惡性腫瘤正嚴重威脅著人類的生命，已成為造成人類死亡的第一原因，盡管現(xiàn)在醫(yī)療技術(shù)水平有了很大的提高，但腫瘤患者治愈率依然很低，它給人們帶來無限的痛苦。由于抗腫瘤藥物都存在著毒性大、易產(chǎn)生耐藥性、價格昂貴等缺點，因此新結(jié)構(gòu)和新作用機制抗腫瘤藥物的研發(fā)一直是人們關(guān)注的重點。

近年來，人們通過研究正常細胞和惡性腫瘤細胞中的各種信號傳導(dǎo)途徑，對腫瘤形成和增殖過程有了更深入的了解，同時也發(fā)現(xiàn)了多種抗腫瘤的新靶點，其中c-met作為酪氨酸激酶家族中唯一一個與肝細胞生長因子高度親和的跨膜受體而備受關(guān)注，目前已成為抗腫瘤研究重要的靶標(biāo)。c-met通路與細胞增殖、侵襲、遷移，抑制細胞調(diào)亡，促進血管生成等有關(guān)，在腫瘤的形成和增殖過程中發(fā)揮著重要的作用。研究還發(fā)現(xiàn)，egfr激酶抑制劑產(chǎn)生耐藥性的關(guān)鍵原因與c-met基因的擴增有關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)推動了靶向c-met抗腫瘤藥物的研制和開發(fā)。

目前，在阻斷hgf/c-met信號通路研究中，小分子抑制劑的研究雖說相對起步較晚，但經(jīng)過人們近幾年的開發(fā)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種具有較好c-met抑制活性的小分子化合物，其中絕大部分處于臨床前研究，少數(shù)進入了臨床研究階段。從臨床上證實了c-met作為抗癌靶標(biāo)的有效性。雖然激酶抑制劑在臨床上表現(xiàn)出優(yōu)良的靶向治療效果，但腫瘤耐藥性變異的發(fā)生大大降低了這類藥物長期治療的有效性?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)的相似也使得激酶抑制劑的交叉耐藥性問題日益嚴重。

綜上所述，新結(jié)構(gòu)新機制先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)是目前靶向c-met激酶的抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的一個目的是提供一種多取代喹諾酮類化合物、其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物，以及包含該化合物的藥物組合物。

本發(fā)明另一方面的目的是提供上述喹諾酮類化合物的制備方法。

本發(fā)明又一方面的目的是提供上述喹諾酮類化合物在制備用于抑制酪氨酸激酶c-met活性的藥物中的應(yīng)用，在制備用于預(yù)防或治療與生物體內(nèi)的肝細胞生長因子及其受體(c-met)相關(guān)的細胞異常增殖、形態(tài)變化以及運動功能亢進相關(guān)的疾病以及與血管新生或癌轉(zhuǎn)移相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用，尤其是用于制備預(yù)防或治療腫瘤生長與轉(zhuǎn)移的藥物中的應(yīng)用。

為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案：

本發(fā)明的第一方面，提供了一種如下式ⅰ所示的多取代喹諾酮化合物，其光學(xué)異構(gòu)體，及藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物：

環(huán)a為苯環(huán)，或含有1或2個選自n、o、s中的雜原子的六元不飽和雜環(huán)基或者雜芳基；

x和y各自獨立地選自n、o、ch和s；

r1為無，或為選自下組的基團：氫、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c3-c6環(huán)烷基，取代或未取代的c1-c6雜環(huán)基，取代或未取代的c6-c10芳基、或者取代或未取代的含有1-2個選自n、o、s中的雜原子的五元或六元飽和或不飽和雜環(huán)基；

r2表示位于環(huán)a上的1-5個(優(yōu)選為1-3個)選自下組的取代基：氫、鹵素、羥基、硝基、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c1-c6烷氧基、取代或未取代的c3-c6環(huán)烷基，取代或未取代的c1-c6雜環(huán)基，取代或未取代的c6-c10芳基、或者取代或未取代的含有1-2個選自n、o中的雜原子的5-10元飽和或不飽和雜環(huán)基，

所述取代指基團上的一個或多個氫原子各自獨立地為選自下組的取代基取代：鹵素、-cn、-cf3、-no2、羥基、氨基、叔丁氧羰基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、五元或六元飽和雜環(huán)基-c1-c6烷氧基、或者取代或未取代的含有1-2個選自n、o中的雜原子的五元或六元飽和雜環(huán)基團；

r3選自氫或鹵素；

z為氟，或未取代或被一個或多個鹵素原子取代的選自下組的結(jié)構(gòu)：

m選自下組：無、nh、o、s、c1-c10烷基、c5-c10芳基、或c5-c10雜芳基；在上述通式ii、iii、iv、v中，虛線表示單鍵或雙鍵；

r⁴選自氨基、c1-c10烷基、c5-c10芳基、或者c5-c10雜芳基；其中，所述的烷基被一個或多個選自下組的基團任意取代：c1-c10烷氧基、c5-c10芳基、5-7元雜環(huán)基、或者c5-c10雜芳基；

r⁵和r⁶各自獨立地選自下組：氫、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c5-c10芳基、或者取代或未取代的含有1-2個選自n、o或s中的雜原子的五元或六元飽和或不飽和雜環(huán)基團；

b，c1，d，d1，e各自獨立地選自下組：無、n、nh、o、ch、ch2和s；優(yōu)選地，b，c1，d，d1，e各自獨立地選自n、nh、ch和s。

在另一優(yōu)選例中，x和y各自獨立地選自n、o、ch；優(yōu)選地，x選自n或o，且y選自n或c。

在另一優(yōu)選例中，環(huán)a為苯環(huán)或含有1或2個選自n或o中的雜原子的六元飽和或不飽和雜環(huán)基團或者雜芳香基團；

在另一優(yōu)選例中，環(huán)a為苯環(huán)或含有1個n原子的六元不飽和雜環(huán)基團或者芳香基團；

在另一優(yōu)選例中，環(huán)a為吡啶或者苯環(huán)。

在另一優(yōu)選例中，r1為無，或為選自下組的基團：氫、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c3-c6環(huán)烷基，取代或未取代的c1-c6雜環(huán)基，取代或未取代的c6-c10芳基。

在另一優(yōu)選例中，r1為無，或為選自下組的基團：氫、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c3-c6環(huán)烷基，取代或未取代的c1-c6雜環(huán)基；優(yōu)選地，r1為無，或為選自下組的基團：氫，c1-c3的烷基、c3-c6的環(huán)烷基、取代或未取代的哌啶基、吡喃。

在另一優(yōu)選例中，r2表示位于環(huán)a上的1-5個(優(yōu)選為1-3個)選自下組的取代基：氫、氟、氯、溴、羥基、甲氧基、2-(甲氧基)-乙氧基、巰基、-cf3、-cn、-no2、-nh2、或者取代或未取代的五元或六元飽和或不飽和雜環(huán)基；其中，所述的取代指任選地被1或2個各自獨立地選自下組的取代基取代：鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、或者含有1-2個n和/或o雜原子的六元飽和雜環(huán)基團取代。

在另一優(yōu)選例中，r2為1-3個選自下組的基團：氫、氟、氯、溴、羥基、甲氧基、-cf3、-cn、-no2、-nh2、或者取代或未取代的含有1-2個選自n、o中的雜原子的五元或六元飽和雜環(huán)基團或者并環(huán)；其中，所述的取代指任選地被1-2個c1-c6烷氧基、或者含有1-2個n和/或o雜原子的六元飽和雜環(huán)基團取代；

在另一優(yōu)選例中，r2為1-3個選自下組的基團：氫、氟、氯、溴、羥基、甲氧基、-cf3、-cn、-no2、-nh2、或者取代或未取代的含有1-2個選自n原子的六元飽和雜環(huán)或者并環(huán)；其中，所述的取代指任選地被1-2個甲氧基、或者含有1-2個n和/或o雜原子的六元飽和雜環(huán)基團取代。

在另一優(yōu)選例中，r3選自氫、f、cl和br；更優(yōu)選地，r3位于z基的鄰位。

在另一優(yōu)選例中，所述的r⁴選自氨基、或c1-c10烷基。

在另一優(yōu)選例中，所述的r⁵和r⁶各自獨立地選自下組：氫、取代或未取代的含有1-2個選自n或s中的雜原子的五元或六元雜環(huán)基團；更優(yōu)選地，r⁵和r⁶選自氫、苯基、氮甲基咪唑基、噻唑基。

在另一優(yōu)選例中，環(huán)a、x、y、r1、r2、r3、z、r⁴、r⁵和r⁶、b，c1，d，d1，e各自獨立地為實施例中具體化合物所對應(yīng)的基團。

在另一優(yōu)選例中，所述的z選自下組：氟，或以下任一結(jié)構(gòu)：

在另一優(yōu)選例中，所述化合物為實施例中具體化合物，或具體實施方式部分所述的化合物。

本發(fā)明的第二方面，提供了一種如本發(fā)明第一方面所述的式i化合物的制備方法，所述方法包括步驟：

在惰性溶劑中，在堿和縮合劑存在下，用喹諾酮母核與胺片段進行縮合，得到式i化合物；其中，各基團的定義如本發(fā)明第一方面中所述。

在另一優(yōu)選例中，所述的縮合劑選自下組：碳二亞胺類縮合劑、磷正離子型縮合劑。

在另一優(yōu)選例中，所述的縮合劑選自下組：n,n’-二環(huán)己基碳二亞胺(dcc)、n,n’-二異丙基碳二亞胺(dic)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(edci)、卡特縮合劑(bop)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基(pybop)、o-苯并三氮唑-n,n,n’,n’-四甲基脲四氟硼酸(tbtu)、苯并三氮唑-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸酯(hbtu)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)、或雙(2-氧代-3-惡唑烷基)次磷酰氯(bop-cl)。

在另一優(yōu)選例中，所述的縮合劑選自下組：bop、pybop、hbtu、tbtu、edc·hcl。

在另一優(yōu)選例中，所述的堿為tea或diea。

在另一優(yōu)選例中，所述的惰性溶劑選自下組：dmf、二氯甲烷、thf，或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述的喹諾酮母核通過包括如下一個或多個步驟方法制備：

其中，各基團的定義如上文中所述；

1)化合物s2的合成：以取代的2-氟芳基甲酸為原料進行氯代反應(yīng)，其中，氯代試劑選自下組：氯化亞砜、草酰氯、三氯氧磷，優(yōu)選氯化亞砜、草酰氯。

2)化合物s3的合成：用式s2化合物與3-(二甲氨基)丙烯酸乙酯反應(yīng)，所述反應(yīng)在堿存在下進行；優(yōu)選地，所用的堿為無水碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、n,n-二異丙基乙胺(diea)、吡啶；更優(yōu)選三乙胺、diea、吡啶。

3)化合物s4的合成：用式s3化合物與相應(yīng)的胺在室溫下攪拌得到。

4)式s5化合物的制備：在堿存在下，用式s4化合物進行環(huán)合反應(yīng)從而制備；其中，環(huán)合反應(yīng)所用的溶劑為n,n-二甲基乙酰胺(dmf)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)，所用的堿為無水碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、diea、吡啶。

5)式s6化合物的制備：用式s5化合物進行水解制得，其中，所述的水解所用的試劑為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、鹽酸、硫酸；優(yōu)選氫氧化鈉。

6)式s7化合物的制備：用r1為芐基的式s6化合物進行脫除反應(yīng)，其中，所述的脫除方法為鈀碳還原、三氟甲磺酸或硝酸鈰銨；優(yōu)選鈀碳還原脫芐。

在另一優(yōu)選例中，所述的胺片段通過如下方法制備：

在惰性溶劑中，用2-氟-4-氨基苯酚和z-cl反應(yīng)，得到所述的胺片段。

在另一優(yōu)選例中，所述的反應(yīng)在有機堿或無機堿的存在下進行，優(yōu)選地，所述的堿選自下組：無水碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺(tea)、diea、叔丁醇鉀、氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉，或其組合；更優(yōu)選為無水碳酸鉀、碳酸銫、tea、diea、叔丁醇鉀，或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述的溶劑選自下組：dmf、nmp、四氫呋喃(thf)，或其組合。

其中，各基團的定義如上所述。

本發(fā)明的第三方面，提供了一種藥物組合物，所述的藥物組合物包括：治療有效量的式i所示化合物或多種式i化合物的組合，或其光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、或藥學(xué)上可接受的溶劑合物；和藥學(xué)上可接受的載體。

本發(fā)明的第四方面，提供了一種如本發(fā)明第一方面所述的式i化合物，或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物，或含有所述的式i化合物的藥物組合物的用途，其特征在于，用于制備選自下組的藥物：作為多靶點蛋白激酶抑制劑的藥物、抑制酪氨酸激酶c-met活性的藥物、用于預(yù)防或治療與生物體內(nèi)的肝細胞生長因子受體(c-met)相關(guān)的細胞異常增殖、形態(tài)變化以及運動功能亢進相關(guān)的疾病的藥物，或與血管新生或腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的疾病的藥物(尤其是制備預(yù)防或治療腫瘤生長與轉(zhuǎn)移的藥物)。

在另一優(yōu)選例中，所述藥物用于治療和/或預(yù)防與蛋白激酶特別是c-met有關(guān)的疾病。

在另一優(yōu)選例中，所述腫瘤為選自下組的腫瘤：肺癌、甲狀腺髓樣瘤、惡性膠質(zhì)瘤、胃癌、腎細胞癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌，或結(jié)直腸癌。

應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

具體實施方式

本發(fā)明人經(jīng)過長期而深入的研究，發(fā)現(xiàn)了一類具有優(yōu)異的酪氨酸激酶c-met抑制活性的多取代喹諾酮類化合物。所述的化合物對于酪氨酸激酶c-met表現(xiàn)出高抑制活性(部分化合物可以低于10nm)，因此是一種性能優(yōu)異的c-met抑制劑，可以用于c-met活性相關(guān)的疾病的治療或預(yù)防。基于上述發(fā)現(xiàn)，發(fā)明人完成了本發(fā)明。

術(shù)語

如本文所用，術(shù)語“c1-c6烷基”指具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，或類似基團。形如“c1-c6”的表述意在包括具有1個、2個、3個、4個、5個、或6個碳原子的相應(yīng)基團，例如，“c1-c6烷基”指具有1個、2個、3個、4個、5個或6個碳原子的烷基，“c6-c10芳基”指具有6個、7個、8個、9個或10個碳原子的非雜芳基。

如本文所用，術(shù)語“c1-c6烷基”指具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，或類似基團。

術(shù)語“c6-c10芳基”指具有6-10個碳原子的芳基基團，如苯基。

術(shù)語“6元雜芳基”或“六元雜芳香基團”指具有6元的環(huán)系上具有一個或多個選自o、s、n的雜原子的非飽和環(huán)系取代基，如吡啶基、噻吩基，或類似基團。

如本文所用，術(shù)語“雜環(huán)基”指成環(huán)骨架中存在至少1個(優(yōu)選為1-5個，更優(yōu)選為1-3個，如1個，2個或3個)選自n、o、s中的雜原子的環(huán)基。所述的雜環(huán)基可以是本領(lǐng)域中任何符合化學(xué)成鍵規(guī)律的基團，例如單環(huán)、多環(huán)、并環(huán)或稠環(huán)結(jié)構(gòu)。所述的雜環(huán)基可以是全部飽和或部分不飽和的基團，優(yōu)選地，在本文中，所述的雜環(huán)基不包括雜芳基。

如本文所用，術(shù)語“c1-c6烷氧基”指形如“具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基-氧基”結(jié)構(gòu)的取代基，如乙氧基、丙氧基、丁氧基，或類似基團。

術(shù)語“鹵素”指f、cl、br和i。

本發(fā)明中，術(shù)語“含有”、“包含”或“包括”表示各種成分可一起應(yīng)用于本發(fā)明的混合物或組合物中。因此，術(shù)語“主要由...組成”和“由...組成”包含在術(shù)語“含有”中。

本發(fā)明中，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”成分是指適用于人和/或動物而無過度不良副反應(yīng)(如毒性、刺激和變態(tài)反應(yīng))，即有合理的效益/風(fēng)險比的物質(zhì)。

本發(fā)明中，術(shù)語“有效量”指治療劑治療、緩解或預(yù)防目標(biāo)疾病或狀況的量，或是表現(xiàn)出可檢測的治療或預(yù)防效果的量。對于某一對象的精確有效量取決于該對象的體型和健康狀況、病癥的性質(zhì)和程度、以及選擇給予的治療劑和/或治療劑的組合。因此，預(yù)先指定準(zhǔn)確的有效量是沒用的。然而，對于某給定的狀況而言，可以用常規(guī)實驗來確定該有效量，臨床醫(yī)師是能夠判斷出來的。

在本文中，除特別說明之處，術(shù)語“取代”指基團上的一個或多個氫原子被選自下組的取代基取代：鹵素、-cn、-cf3、-no2、羥基、氨基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、五元或六元飽和雜環(huán)基-c1-c6烷氧基、或者取代或未取代的含有1-2個選自n、 o中的雜原子的五元或六元飽和雜環(huán)基團。

除非特別說明，本發(fā)明中，所有出現(xiàn)的化合物均意在包括所有可能的光學(xué)異構(gòu)體，如單一手性的化合物，或各種不同手性化合物的混合物(即外消旋體)。本發(fā)明的所有化合物之中，各手性碳原子可以任選地為r構(gòu)型或s構(gòu)型，或r構(gòu)型和s構(gòu)型的混合物。

如本文所用，術(shù)語“本發(fā)明化合物”指式i所示的化合物。該術(shù)語還包括及式i化合物的各種晶型形式、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。

式i化合物及其制備

本發(fā)明提供了一種具有下式所示結(jié)構(gòu)的化合物。

其中，各基團的定義如上文中所述。

優(yōu)選的所述化合物選自下組：

下文的實施例中更具體地描述本發(fā)明式i結(jié)構(gòu)化合物的制備方法，但這些具體方法不對本發(fā)明構(gòu)成任何限制。本發(fā)明化合物還可以任選將在本說明書中描述的或本領(lǐng)域已知的各種合成方法組合起來而方便的制得，這樣的組合可由本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員容易的進行。

本發(fā)明使用的喹諾酮母核與胺片段可以通過市售途徑得到，或以市售化合物作為原料，由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)常規(guī)方法制備得到，在本發(fā)明所公開的內(nèi)容基礎(chǔ)上，這樣的操作屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員能力范圍之內(nèi)的。

通常，在制備流程中，各反應(yīng)通常在惰性溶劑中，在室溫至回流溫度下進行。反應(yīng)時間通常為0.1小時-60小時，較佳地為0.5-48小時。

藥物組合物和施用方法

由于本發(fā)明化合物具有優(yōu)異的對酪氨酸激酶c-met的抑制活性，因此本發(fā)明化 合物及其各種晶型，藥學(xué)上可接受的無機或有機鹽，水合物或溶劑合物，以及含有本發(fā)明化合物為主要活性成分的藥物組合物可用于治療、預(yù)防以及緩解與c-met活性或表達量相關(guān)的疾病。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明化合物可用于治療以下疾?。悍伟?、甲狀腺髓樣瘤、惡性膠質(zhì)瘤、胃癌、腎細胞癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌，或結(jié)直腸癌。

本發(fā)明的藥物組合物包含安全有效量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物或其藥理上可接受的鹽及藥理上可以接受的賦形劑或載體。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明顯改善病情，而不至于產(chǎn)生嚴重的副作用。通常，藥物組合物含有1-2000mg本發(fā)明化合物/劑，更佳地，含有5-200mg本發(fā)明化合物/劑。較佳地，所述的“一劑”為一個膠囊或藥片。

“藥學(xué)上可以接受的載體”指的是：一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質(zhì)，它們適合于人使用，而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性?！跋嗳菪浴痹诖酥傅氖墙M合物中各組份能和本發(fā)明的化合物以及它們之間相互摻和，而不明顯降低化合物的藥效。藥學(xué)上可以接受的載體部分例子有纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉、纖維素乙酸酯等)、明膠、滑石、固體潤滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂)、硫酸鈣、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化劑(如)、潤濕劑(如十二烷基硫酸鈉)、著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、防腐劑、無熱原水等。

本發(fā)明化合物或藥物組合物的施用方式?jīng)]有特別限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤內(nèi)、直腸、腸胃外(靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下)、和局部給藥。

用于口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，活性化合物與至少一種常規(guī)惰性賦形劑(或載體)混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或與下述成分混合：(a)填料或增容劑，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合劑，例如，羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c)保濕劑，例如，甘油；(d)崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些復(fù)合硅酸鹽、和碳酸鈉；(e)緩溶劑，例如石蠟；(f)吸收加速劑，例如，季胺化合物；(g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h)吸附劑，例如，高嶺土；和(i)潤滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其混合物。膠囊劑、片劑和丸劑中，劑型也可包含緩沖劑。

固體劑型如片劑、糖丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可采用包衣和殼材制備，如腸衣和其它本領(lǐng)域公知的材料。它們可包含不透明劑，并且，這種組合物中活性化合物或化合物的釋放可以延遲的方式在消化道內(nèi)的某一部分中釋放?？刹捎玫陌窠M分的實例是聚合物質(zhì)和蠟類物質(zhì)。必要時，活性化合物也可與上述賦形劑中的一種或多種形成微膠囊形式。

用于口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。除了活性化合物外，液體劑型可包含本領(lǐng)域中常規(guī)采用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例知，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質(zhì)的混合物等。

除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、嬌味劑和香料。

除了活性化合物外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧 乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或這些物質(zhì)的混合物等。

用于腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無菌含水或無水溶液、分散液、懸浮液或乳液，和用于重新溶解成無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末。適宜的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。

用于局部給藥的本發(fā)明化合物的劑型包括軟膏劑、散劑、貼劑、噴射劑和吸入劑?；钚猿煞衷跓o菌條件下與生理上可接受的載體及任何防腐劑、緩沖劑，或必要時可能需要的推進劑一起混合。

本發(fā)明化合物可以單獨給藥，或者與其他藥學(xué)上可接受的化合物聯(lián)合給藥。

使用藥物組合物時，是將安全有效量的本發(fā)明化合物適用于需要治療的哺乳動物(如人)，其中施用時劑量為藥學(xué)上認為的有效給藥劑量，對于60kg體重的人而言，日給藥劑量通常為1～2000mg，優(yōu)選5～500mg。當(dāng)然，具體劑量還應(yīng)考慮給藥途徑、病人健康狀況等因素，這些都是熟練醫(yī)師技能范圍之內(nèi)的。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明有如下有益效果：

通過對c-met激酶活性篩選，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)：上述通式i表示的化合物在10nm下對c-met激酶有高效的抑制活性，能夠用于與c-met激酶過度表達引起的腫瘤等相關(guān)疾病的治療。

下面結(jié)合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數(shù)按重量計算。

制備實施例

質(zhì)譜ei-ms使用finniganmat-95型質(zhì)譜儀，esi-ms使用finniganlcqdeca型質(zhì)譜儀測定。質(zhì)譜ei-ms采用高分辨質(zhì)譜由finniganmat儀器測定。

¹h-nmr光譜數(shù)據(jù)測量使用varianmercury-300mhz或者varianmercury-400mhz核磁共振儀，以四甲基硅烷(tetramethylsilane，tms)為內(nèi)標(biāo)。

所有溶劑均為分析純試劑大部分來自于國藥集團化學(xué)試劑有限公司，其他試劑一般均購自國藥集團化學(xué)試劑有限公司、吉爾生化(上海)有限公司、百靈威、韶遠、acros、畢得等試劑公司，除非特別提及，這些試劑都未經(jīng)處理直接使用。無水溶劑純化參照purificationoflaboratorychemicals,d.d.perrinandw.l.f.armarego,pergamonpress:oxford,1980。

除說明外，所有反應(yīng)都通過薄層色譜法跟蹤監(jiān)測。使用的薄層層析硅膠板型號為hsgf254，來自山東青島海洋化工廠。常用后處理步驟是先將特定有機溶劑加入到反應(yīng)體系之中，然后用水稀釋，反復(fù)萃取3次，將合并的有機相用飽和食鹽水或飽和氯化銨溶液進行洗滌，收集有機相并用無水na2so4干燥，然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去有機溶劑得到反應(yīng)粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品通過快速柱層析方法所(使用的正相柱層析硅膠，型號為：zcx-11，200-300)或者用特定的溶劑進行重結(jié)晶或者洗滌得到純品。

實施例1n-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基-3-氟苯基)-7-氟-4-羰基-1,4-二氫氮雜萘-3-甲酰胺(1)的制備

(z)-乙基-2-(2,4-二氟苯甲?；?-3-(二甲基氨基)丙烯酸酯

取化合物2,4-二氟苯甲酸(950mg，6mmol)溶于2ml二氯亞砜，加熱至80℃回流2小時，反應(yīng)完畢后，旋干溶劑，得到油狀化合物，將油狀化合物放在油泵上抽半小時，立刻投入下一步。將上一步化合物快速溶于干燥的甲苯中，并加入3-(二甲氨基)丙烯酸乙酯(1g，7mmol)，三乙胺(1.01g，10mmol)加熱到90℃，充分攪拌12h，冷卻到室溫，旋干溶劑，溶于乙酸乙酯并用水洗滌多次，濃縮后通過柱層析梯度洗脫(石油醚：乙酸乙酯＝10:1至2:1)拿到黃色油狀化合物1a(1.42g，85％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)：δ7.81(s,1h),7.57–7.47(m,1h),7.00–6.86(m,2h),4.84(s,6h),3.94(q,j＝7.1hz,2h),0.95(t,j＝7.1hz,3h).

(z)-乙基-3-(2,4-二氟苯甲?；?-3-(二甲基氨基)丙烯酸酯

取1a(1.2g，4.24mmol)溶于乙醚：乙醇(1:3)的混合溶劑中，然后將芐胺(856mg，8mmol)逐滴加入到反應(yīng)液中，室溫攪拌15分鐘有大量的白色固體粉末析出，過濾收集到黃色固體粉末再用乙醇洗滌，得到白色固體粉末1b(1.3g，91％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.14(s,1h),8.37–8.12(s,1h),7.76–7.24(m,6h),7.06–6.71(m,2h),4.62(q,j＝7.1hz,2h),4.10(m,2h),1.06(t,j＝7.1hz,,3h).

1-芐基-7-氟-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-羧酸酯

取1b(1g，2.9mmol)溶于5mldmf并加入碳酸鉀(828mg，6mmol)油浴下90℃加熱1h，過濾除去碳酸鉀后，旋干dmf并加入200ml乙酸乙酯并有機相依次用水，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾旋干溶劑后得到淡黃色粉末，用丙酮重結(jié)晶后得到白色粉末1c(920mg，96％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.61(s,1h),8.55(dd,j＝8.9,6.5hz,1h),7.53–7.32(m,3h),7.27–7.07(m,3h),6.99(dd,j＝10.2,2.2hz,1h),5.36(s,2h),4.42(q,j＝7.1hz,2h),1.43(t,j＝7.1hz,3h).

1-芐基-7-氟-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-羧酸

將化合物1c(975mg，3mmol)溶于10ml6n的鹽酸中，并加入，10ml的乙醇80℃回流過夜，有大量的白色粉末析出，旋干溶劑直接用丙酮重結(jié)晶，得到白色粉末1d(887mg，91％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.91(s,1h),8.70–8.46(m,1h),7.25 (dd,j＝42.4,22.0hz,7h),5.39(d,j＝51.5hz,2h).

7-氟-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-羧酸

取化合物1d(887mg，2.9mmol)溶于50ml乙醇中，加入80mg氫氧化鈀碳，在氫氣氛圍下攪拌12h。過濾除去鈀碳，旋干溶劑，用乙酸乙酯重結(jié)晶得到灰白色粉末1e(550mg，89％)。¹hnmr(400mhz,d⁶-dmso)δ13.40(s,1h),8.96(s,1h),8.37(dd,j＝8.9,6.1hz,1h),7.59(d,j＝9.8hz,1h),7.50(t,j＝7.8hz,1h).

3,4-二氯吡啶酰胺

取化合物四甲基哌嗪(311mg，2.2mmol)溶于8ml無水乙醚，然后在0℃逐滴加入正丁基鋰(138mg，2.2mmol)，并在冰浴下攪拌30min。這時將反應(yīng)溫度降至-78℃下攪拌30min，同時將3,4-二氯吡啶(296mg，2mmol)溶于2ml無水乙醚逐滴加入反應(yīng)中，在-78℃下反應(yīng)2小時，反應(yīng)完畢，加入三甲基硅基異氰酸酯(400ul，3mmol)升到室溫反應(yīng)1h。待反應(yīng)完畢，加入醋酸：水(1:4)的溶液50ml。攪拌過夜，用乙酸乙酯萃取，飽和碳酸氫鈉，飽和食鹽水洗滌，得到褐色油狀物，通過柱層析(甲醇：二氯甲烷＝1:100至1:30)得到粉紅色粉末1f(150mg，39.6％)。¹hnmr(400mhz,d⁶-dmso)δ8.49(d,j＝5.2hz,1h),8.10(s,1h),7.83(d,j＝5.2hz,2h).

4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3-氯吡啶酰胺

將上一步反應(yīng)得到的化合物1f(110mg0.6mmol)、2-氟-4氨基苯酚(127mg，1mmol)溶于1mldmf后，充分攪拌并加入叔丁醇鉀(112mg，1mmol)，然后微波80℃下反應(yīng)1h，反應(yīng)完畢后，旋干dmf，溶于乙酸乙酯并用水、飽和氯化銨水溶液洗滌。旋干溶劑后得到黑色油狀物，通過柱層析(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)得到褐色粉末1g(131mg，81％)。¹hnmr(300mhz,cd3od)δ8.28(d,j＝3.0hz,1h),6.98(t,j＝8.7hz,1h),6.75(dt,j＝11.2,5.6hz,1h),6.63–6.50(m,2h).

n-(4-((2-氨基甲酰-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氟-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺

將化合物1e(103mg，0.5mmol)、hatu(190mg，0.5mmol)和diea(200μl，0.8 mmol)溶于dmf室溫下攪拌0.5h。然后加入1g(140mg，0.5mmol)反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢后加入100ml乙酸乙酯，再用水，飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。旋干溶劑后得到褐色油狀物，通過柱層析(甲醇：二氯甲烷＝1:30)得到褐色粉末1h(100mg，42％)。¹hnmr(300mhz,d⁶-dmso)δ12.66(s,1h),8.93(s,1h),8.46–8.32(m,2h),8.10(d,j＝10.4hz,2h),7.78(s,1h),7.63–7.37(m,4h),6.88(d,j＝5.4hz,1h).

n-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基-3-氟苯基)-7-氟-4-羰基-1,4-二氫氮雜萘-3-甲酰胺(1)

將化合物1h(47mg，0.1mmol)溶于乙酸乙酯：乙腈：水分別為2:2:1的混合溶劑中，冰水浴下加入醋酸碘苯(65mg，0.2mmol)，升至室溫反應(yīng)2h，反應(yīng)完畢后，加入乙酸乙酯50ml，分別用飽和碳酸氫鈉，飽和食鹽水洗滌，得到褐色油狀物，通過柱層析(甲醇：二氯甲烷＝1:30)得到淡紅粉末1(25mg，65％)¹hnmr(300mhz,dmso)δ12.59(s,1h),8.94(s,1h),8.44–8.33(m,1h),8.04(d,j＝13.0hz,1h),7.78(d,j＝5.6hz,1h),7.42(ddd,j＝24.0,21.5,9.5hz,4h),6.43(s,2h),5.97(d,j＝5.5hz,1h).¹³cnmr(125mhz,dmso)δ176.23,163.87,163.44,160.16,157.97,152.75,147.76,145.80,141.25,141.14,137.92,137.84,136.28,136.18,124.12,123.39,116.75,114.91,114.72,110.88,108.96,108.78,105.28,105.08,100.68,100.62.ms-esim/z:441.3(m-h)^-；hr-esimscalcdforc21h14clf2n4o3(m+h)⁺:443.0644,found:443.0733。

實施例2n-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氟-4-羰基-1,4二氫喹啉-3-甲酰胺(2)的制備

4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯胺

取化合物4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(448mg，2mmol)和2-氟-4-硝基苯酚(381mg，3mmol)溶于10ml甲基乙基酮中，然后加入催化量四丁基溴化銨100mg，2ml2n氫氧化鈉溶液，充分攪拌并加熱回流0.5h，待反應(yīng)完畢冷卻以后，加入200ml二氯甲烷稀釋，并用2nhcl將ph調(diào)到中性，分別用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌，得到褐色粉末粗產(chǎn)品，用甲醇重結(jié)晶得到淡褐色粉末2a(580mg，95％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.65(s,1h),7.58(s,1h),7.34(s,1h),7.09(t,j＝8.5hz,1h),6.58(dd,j＝11.7,2.6hz,1h),6.53(ddd,j＝8.6,2.7,1.1hz,1h),4.09(dd,j＝5.0,3.0hz,6h).ms-esim/z:316.2(m+h)⁺

n-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氟-4-羰基-1,4二氫喹啉-3-甲酰胺(2)

將化合物1e(103mg，0.5mmol)、hatu(190mg，0.5mmol)和diea(200μl，0.8mmol)溶于dmf室溫下攪拌0.5h。然后加入2a(158mg，0.5mmol)反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢后加入100ml乙酸乙酯，再用水，飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。旋干溶劑后得到褐色油狀物，通過柱層析(甲醇：二氯甲烷＝1:30)得到褐色粉末2(125mg，49％)。¹hnmr(400mhz,d⁶-dmso)δ13.07(s,1h),12.60(s,1h),8.96(d,j＝5.0hz,1h),8.58(s,1h),8.40(dd,j＝9.0,6.2hz,1h),8.09–7.99(m,1h),7.62–7.38(m,6h),4.00(d,j＝4.1hz,6h).¹³cnmr(125mhz,d⁶-dmso)δ175.74,164.69,162.13,159.31,159.03,158.35,155.45,150.87,144.32,142.28,139.83,137.25,128.85,127.72,127.30,126.29,122.44,115.34,110.97,103.38,103.01,42.53.ms-eim/z:504(m)⁺,hr-eimscalc’dforc26h18f2n4o5(m⁺):504.1245,found:526.1246。

實施例3n-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氟-4-羰基-1,4二氫喹啉-3-甲酰胺(3)的制備

4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯胺

取化合物4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(110mg，0.5mmol)、2-氟-4-氨基苯酚(127mg，1mmol)溶于1mldmf后，充分攪拌并加入叔丁醇鉀(112mg，1mmol)，然后微波80℃下反應(yīng)1.5h，反應(yīng)完畢后，旋干dmf，溶于乙酸乙酯并用水、飽和氯化銨水溶液洗滌。旋干溶劑后得到黑色油狀物，通過柱層析(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)得到褐色粉末3a(100mg，66％)。¹hnmr(300mhz,d⁶-dmso)δ8.46(d,j＝5.2hz,1h),7.45(d,j＝37.8hz,2h),7.08(t,j＝9.0hz,1h),6.63–6.35(m,3h),5.50(s,2h),3.95(s,6h).

n-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氟-4-羰基-1,4二氫喹啉-3-甲酰胺

將化合物1e(80mg，0.38mmol)、hobt(191mg，0.5mmol)和edci(67mg，0.5mmol)溶于dmf室溫下攪拌0.5h。然后加入3a(70mg，0.25mmol)80℃反應(yīng)3h，反應(yīng)完畢后加入100ml乙酸乙酯，再用水，飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。旋干溶劑后得到褐色油狀物，通過柱層析(甲醇：二氯甲烷＝1:30)得到褐色粉末3(40 mg，35％).¹hnmr(300mhz,d⁶-dmso)δ13.08(s,1h),12.63(s,1h),8.96(s,1h),8.45(d,j＝32.0hz,2h),8.11(d,j＝12.5hz,1h),7.77–7.30(m,5h),6.52(s,1h),3.97(s,6h)δ¹³cnmr(125mhz,d⁶-dmso)δ176.24,165.85,163.86,163.45,159.85,155.04,153.13,146.73,145.62,141.16,141.06,138.08,136.17,136.08,129.39,129.31,124.75,123.38,116.90,115.00,114.90,114.71,110.90,109.06,108.88,108.20,105.21,105.01,99.42,56.21.ei-msm/z:503(m)⁺.hr-eimscalcdforc27h19f2n3o5(m)⁺:503.1293,found:503.1309.

實施例4的制備方法

7-氟-n-(3-氟-4((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺

4-(3-((4-氯-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)嗎啡啉

取4-氯-6甲氧基-7-羥基喹啉(210mg，1mmol)、碳酸鉀(1.38g，10mmol)溶于5mldmf，充分攪拌然后，逐滴加入1-溴-3-氯丙烷(1.26g,8mmol)室溫反應(yīng)24h，過濾除去碳酸鉀，旋干溶劑，直接投入下一步。將上步產(chǎn)物粗產(chǎn)品碳酸鉀(690mg，5mmol)直接溶于5mldmf，室溫攪拌，然后逐滴加入嗎啡啉(600mg，6mmol)升溫至70℃反應(yīng)20h，反應(yīng)完畢，過濾除去多余的碳酸鉀，加入200ml乙酸乙酯后分別用水，飽和氯化銨溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥后，濃縮后的都深黃色固體粉末，然后通過柱層析(甲醇：二氯甲烷＝1:50)得到黃色固體粉末4a(300mg，69％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.56(d,j＝4.8hz,1h),7.40(d,j＝11.8hz,2h),7.33(d,j＝4.9hz,1h),4.25(t,j＝6.6hz,2h),4.03(s,3h),3.79–3.65(m,4h),2.59(t,j＝7.1hz,2h),2.50(s,4h),2.20–2.07(m,2h).

3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基苯胺

取化合物4a(110mg，0.33mmol)、2-氟-4-氨基苯酚(127mg，1mmol)溶于1mldmf后，充分攪拌并加入叔丁醇鉀(112mg，1mmol)，然后微波105℃下反應(yīng)1h，反應(yīng)完畢后，旋干dmf，溶于乙酸乙酯并用水、飽和氯化銨水溶液洗滌。旋干溶劑后得到黑色油狀物，通過柱層析(甲醇：二氯甲烷＝1:50)得到褐色粉末4b(100mg，66％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.46(d,j＝5.2hz,1h),7.58(s,1h),7.42(s,1h),7.03(t,j＝8.7hz,1h),6.53(dd,j＝17.6,10.8hz,2h),6.39(d,j＝5.2hz,1h),4.26(t,j＝6.6hz,2h),4.03(s,3h),3.71(d,j＝4.2hz,4h),2.57(t,j＝7.1hz,2h),2.48(s,4h),2.13(dd,j＝13.3,6.3hz,2h).ms-esim/z:428.3(m+h)^+.

7-氟-n-(3-氟-4((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4- 羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺

將化合物1e(21mg，0.1mmol)、hobt(22mg，0.15mmol)和edci(30mg，0.15mmol)diea(50ul，0.15mmol)溶于dmf室溫下攪拌0.5h。然后加入4b(30mg，0.25mmol)60℃反應(yīng)3h，反應(yīng)完畢后加入100ml乙酸乙酯，再用水，飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。旋干溶劑后得到褐色油狀物，通過柱層析(甲醇：二氯甲烷＝1:30)得到褐色粉末4(33mg，55％)。¹hnmr(300mhz,d⁶-dmso)δ12.71(s,1h),8.97(s,1h),8.49(d,j＝5.2hz,1h),8.44–8.34(m,1h),8.11(d,j＝13.1hz,1h),7.62–7.36(m,6h),6.50(d,j＝5.3hz,1h),4.22(s,2h),3.97(s,3h),3.61(s,4h),2.49(dd,j＝16.1,14.4hz,6h),2.00(s,2h).¹³cnmr(125mhz,d⁶-dmso)δ176.04,163.69,159.72,152.34,150.08,149.29,146.79,146.33,136.06,135.96,124.68,123.97,123.48,116.78,114.88,110.68,110.13,108.93,108.77,102.47,99.45,67.09,66.63,56.19,55.24,53.80,26.10.ms-eim/z:616(m)⁺,hr-eimscalc’dforc33h30f2n4o6(m⁺):616.2133,found:616.2146

實施例5的制備方法

n-(4-((1h-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氟-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺(5)

4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1h-吡咯[2,3-b]吡啶

取化合物4-氯吡啶并吲哚(703mg，4.2mmol)、2-氟-4-硝基苯酚(456mg，3mmol)溶于1mlnmp后，充分攪拌并加入diea(583mg，4.2mmol)，然后微波200℃下反應(yīng)1h，反應(yīng)完畢后，溶于乙酸乙酯并用水、飽和氯化銨水溶液洗滌。旋干溶劑后得到亮黃色油狀物，通過柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到黃色色粉末5a(330mg，40％)。¹hnmr(400mhz,d⁶-acetone)δ8.31(dd,j＝10.5,2.7hz,1h),8.25(d,j＝5.3hz,1h),8.22–8.15(m,1h),7.52–7.41(m,2h),6.76(d,j＝5.4hz,1h),6.36(dd,j＝3.5,1.5hz,1h)

4-((1h-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯胺

取化合物5a(300mg，1.1mmol)溶于甲醇：四氫呋喃(1:2)的混合溶劑，并加入鋅粉(350mg，5.5mmol)和氯化銨(294mg，5.5mmol)室溫下攪拌過夜，過濾除去鋅粉，溶于二氯甲烷并用水，飽和食鹽水洗滌。旋干溶劑后的到灰色固體，通過柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到白色粉末5b。(210mg，80％)。¹hnmr(300mhz,d⁶-dmso)δ8.58(s,2h),8.06(d,j＝5.2hz,1h),7.25(dd,j＝30.7,22.0hz,2h),6.76(dd,j＝30.8,10.5hz,2h),6.37–6.19(m,2h).ms-esim/z:244.1(m+h)⁺

n-(4-((1h-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氟-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺(5)

化合物1e(80mg，0.38mmol)、hobt(191mg，0.5mmol)和edci(67mg，0.5mmol)diea(120ul，0.6mmol)溶于dmf室溫下攪拌0.5h。然后加入5b(70mg，0.28mmol)80℃反應(yīng)3h，反應(yīng)完畢后加入100ml乙酸乙酯，再用水，飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。旋干溶劑后得到黃色油狀物，通過柱層析(甲醇：二氯甲烷＝1:30)得到白色粉末5(12mg，25％)。¹hnmr(300mhz,d⁶-dmso)δ12.62(s,1h),11.79(s,1h),8.96(s,1h),8.47–8.32(m,1h),8.08(t,j＝8.8hz,2h),7.62–7.21(m,5h),6.42(d,j＝5.4hz,1h),6.28(s,1h).ms-eim/z:432(m)⁺,hr-eimscalc’dforc23h14f2n4o3(m⁺):432.1034,found:432.1028。

實施例6的制備方法

7-氟-n(3-氟-4-((5-苯基噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺(6)

2-(1-苯基亞乙基)丙二腈

取苯乙酮(3g,25mmol)、丙二腈(3g,50mmol)和醋酸銨(1g,14mmol)溶于二甲苯中攪拌均勻，然后滴加4ml冰醋酸并回流過夜，反應(yīng)完畢后，旋干溶劑得到黑色油狀物，粗產(chǎn)品用甲醇重結(jié)晶，得到白色晶體6a(3g,70％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.62–7.45(m,5h),2.68–2.60(m,3h).

4-氨基-2-苯基噻吩-3-甲腈

取化合物6a(1.68g，10mmol)、硫粉(480mg，15mmol)溶于10ml四氫呋喃溶液，然后逐滴加入20ml碳酸氫鈉(7％aq)升溫至35℃，攪拌過夜，反應(yīng)完畢后過濾除去硫粉,旋干溶劑得到黃色油狀物，通過柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到黃色固體粉末6b(1.61g，80％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.66–7.51(m,2h),7.49 –7.30(m,3h),6.37(s,1h),4.87(s,2h).

5-苯基噻吩[2,3-d]嘧啶-4(3h)-酮

取化合物6b(1g,5mmol)溶于5ml甲酸做溶劑，室溫攪拌后升溫至130℃回流6h。待反應(yīng)完畢以后旋干溶劑，加入200ml乙酸乙酯并將ph調(diào)至中性，分別用飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。旋干溶劑得到粉紅色固體粉末，用乙酸乙酯重結(jié)晶得到白色固體粉末6c(1.05g，92％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ11.92(s,1h),7.64–7.50(m,2h),7.50–7.35(m,3h),7.18(d,j＝3.6hz,1h).

4-氯-5-苯基噻吩[2,3-d]嘧啶

取化合物6c(456mg，2mmol)溶于2ml三氯氧磷升溫至110℃回流4小時，反應(yīng)完畢后加反應(yīng)液加入到冰水中迅速淬滅并用2n的氫氧化鈉將ph調(diào)為中性，加入乙酸乙酯萃取并用飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗滌，得到黃色粉末，通過柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到黃色固體粉末6d(470mg，96％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.88(s,1h),7.52–7.34(m,6h).

3-氟-4-((5-苯基噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯胺

取化合物6d(246mg，1mmol)、2-氟-4-氨基苯酚(254mg，2mmol)溶于1mldmf后，冰浴下充分攪拌并加入氫化鈉(48mg，2mmol)，在0℃下反應(yīng)2h，反應(yīng)完畢后，旋干dmf，溶于乙酸乙酯并用水、飽和氯化銨水溶液洗滌。旋干溶劑后得到黑色油狀物，通過柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到褐色粉末6e(310mg，95％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.64(d,j＝1.7hz,1h),7.67–7.56(m,2h),7.48–7.29(m,4h),6.96–6.83(m,1h),6.50(dd,j＝11.8,2.5hz,1h),6.42(ddd,j＝8.6,2.6,1.2hz,1h),3.76(s,2h).

7-氟-n(3-氟-4-((5-苯基噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺

將化合物1e(103mg，0.5mmol)、hobt(191mg，0.5mmol)和edci(67mg，0.5mmol)diea(120μl，0.6mmol)溶于dmf室溫下攪拌0.5h。然后加入6e(163mg，0.5mmol)80℃反應(yīng)3h，反應(yīng)完畢后加入100ml乙酸乙酯，再用水，飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。旋干溶劑后得到黃色油狀物，通過柱層析(甲醇：二氯甲烷＝1:50)得到白色粉末6(131mg,50％)。¹hnmr(300mhz,d⁶-dmso)δ12.56(s,1h),8.94(s,1h),8.69(s,1h),8.38(s,1h),8.06–7.87(m,2h),7.69(s,2h),7.49(d,j＝34.2hz,7h).¹³cnmr(100mhz,d⁶-dmso)δ176.18,170.34,163.37,163.10,153.33,145.70,141.17,141.04,138.10,138.00,135.61,135.14,134.48,134.35,125.42,124.89,123.36,116.42,114.85,114.62,110.90,108.57,108.33,105.21,104.97.ms-eim/z:526(m)⁺,hr-eimscalc’dforc26h15f2n5o3s(m⁺):526.0911,found:526.0902。

實施例7的制備方法

n-(4-((6,7-二(2-甲氧乙氧基)喹啉-4-基)氧代)-3-氟苯基)-1-環(huán)丙基-7-氟-4-氧-1,4-二氫喹啉-3-酰胺(7)

1,2-二(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基苯(7a)

將4-硝基-1,2-苯酚(3g，19.3mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(5.9g，42.5mmol)溶于10mldmf，以碳酸鉀(8g，58mmol)為堿100℃下反應(yīng)16h，反應(yīng)完畢后除去dmf，用乙酸乙酯萃取得到黃色油狀物7a。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.81(dd,j＝8.9,2.6hz,1h),7.71(d,j＝2.6hz,1h),6.88(d,j＝9.0hz,1h),4.21–4.13(m,4h),3.77–3.70(m,4h),3.39(d,j＝2.0hz,6h).

3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯胺(7b)

將7a(4.65g,18mmol)溶于20ml甲醇中，加入500mg鈀碳/氫氣室溫條件下反應(yīng)8h。反應(yīng)完畢，過濾除去鈀碳，通過柱層析得到黃色油狀7b，直接投下一步。

2-(((3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)亞甲基)丙二酸二乙酯(7c)

將7b(2.0g,8.3mmol)加入到2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯(2.3g,10mmol)加熱至100℃下反應(yīng)3h,冷卻至室溫后直接通過柱層析得到化合物7c。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ10.83(d,j＝13.7hz,1h),8.29(d,j＝13.7hz,1h),6.79(d,j＝8.5hz,1h),6.64–6.53(m,2h),4.22–3.96(m,8h),3.67–3.57(m,4h),3.30(d,j＝3.3hz,6h),1.21(dt,j＝14.4,7.1hz,6h).

6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-氧-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(7d)

將7c(1.0g,，2.4mmol)溶于苯醚中加熱至280℃下反應(yīng)2h,冷卻至室溫后加入大量石油醚，攪拌10min后有大量固體析出，過濾得到褐色固體粉末，通過柱層析得到化合物7d。¹hnmr(400mhz,dmso)δ12.07(s,1h),8.45(s,1h),7.54(s,1h),7.08(s,1h),4.21(s,6h),3.74(s,4h),3.36(s,6h),1.28(d,j＝6.4hz,3h).

6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-氧-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(7e)

將7d(730mg,2mmol)溶于10ml2nnaoh(aq)溶液和10ml甲醇中加熱至80℃下反應(yīng)3h,冷卻至室溫后加入2nhcl(aq)，攪拌10min后除去反應(yīng)液得到粗產(chǎn)品7e。¹hnmr(300mhz,dmso)δ8.65(s,1h),7.49(s,1h),7.17(s,1h),4.21(s,4h),3.74(s,4h).

6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4(1氫)-酮(7f)

將7e(500mg,1.7mmol)溶于溶于苯醚中微波條件下加熱至280℃下反應(yīng)2h,冷卻至室溫后加入大量石油醚，攪拌10min后有大量固體析出，過濾得到灰色固體粉末，通過柱層析得到化合物7f。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ12.87(s,1h),7.69(d,j＝7.7hz,2h),7.04(s,1h),6.23(d,j＝7.2hz,1h),4.17–4.08(m,2h),4.05–3.97(m,2h),3.77–3.63(m,4h),3.34(t,j＝8.9hz,6h).

4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹啉(7g)

取化合物7f(426mg，1.5mmol)溶于2ml三氯氧磷升溫至110℃回流4小時，反應(yīng)完畢后加反應(yīng)液加入到冰水中迅速淬滅并用2n的氫氧化鈉將ph調(diào)為中性，加入乙酸乙酯萃取并用飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗滌，得到黃色粉末，通過柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到黃色固體粉末7g(401mg，89％)。

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.51(d,j＝4.9hz,1h),7.37(d,j＝3.1hz,2h),7.28(d,j＝4.9hz,1h),4.27(dd,j＝9.3,3.5hz,4h),3.86–3.81(m,4h),3.46–3.43(m,6h).

4-((6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯胺(7h)

化合物7h的制備方法與化合物4b的制備方法類似，以7g為原料，反應(yīng)完畢，得到7h。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.44(d,j＝5.3hz,1h),7.58(s,1h),7.41(s,1h),6.98(t,j＝8.6hz,1h),6.56–6.41(m,2h),6.38(d,j＝5.3hz,1h),4.29(dd,j＝9.0,4.4hz,4h),3.85(t,j＝4.5hz,4h),3.47(s,6h).

n-(4-((6,7-二(2-甲氧乙氧基)喹啉-4-基)氧代)-3-氟苯基)-1-環(huán)丙基-7-氟-4-氧-1,4-二氫喹啉-3-酰胺(7)

化合物7的制備方法與化合物4的制備方法類似，以7e為原料，反應(yīng)完畢，得到7。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ12.25(s,1h),8.82(s,1h),8.39(t,j＝6.6hz,2h),7.89(dd,j＝12.5,1.9hz,1h),7.60–7.51(m,2h),7.32(d,j＝8.7hz,2h),7.14(t,j＝8.6hz,2h),6.37(d,j＝5.1hz,1h),4.25(dd,j＝9.7,6.0hz,4h),3.83(d,j＝14.7hz,4h),3.44(d,j＝9.7hz,6h),1.31(d,j＝6.5hz,2h),1.13(s,2h).ms-esim/z:632.6(m+h)⁺；hr-esimscalcdforc34h32f2n3o7(m+h)⁺:632.2208,found:632.2195.

實施例8的制備方法

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酰胺(8)

化合物8的制備方法與化合物4的制備方法類似，以7e和4b為原料，反應(yīng)完畢，得到8。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ12.89(s,1h),8.78(s,1h),8.47(d,j＝5.3hz,1h),7.97(dd,j＝12.4,1.8hz,1h),7.72(s,1h),7.58(s,1h),7.38(d,j＝13.7hz,2h),7.21(dd,j＝16.4,7.7hz,1h),6.89(s,1h),6.47(d,j＝5.1hz,1h),4.20(dd,j＝12.6,5.6hz,4h),4.02(d,j＝8.1hz,4h),3.78(s,2h),3.71–3.61(m,5h),3.36(d,j＝26.2hz,6h),2.50(dd,j＝19.8,12.6hz,6h),2.12–2.00(m,2h).ms-esim/z:747.3(m+h)⁺；hr-esimscalcdforc39h44fn4o10(m+h)⁺:747.3041,found:747.3022.

實施例9的制備方法

7-氟-n-(3-氟-4-((噻吩-2-基)-3h-吲哚[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-4-羰 基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺(9)

4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3-硝基吡啶-2-氨基

取2-氨基-3-硝基-4-氯吡啶(346mg，2mmol)、2-氟-4-氯苯酚(508mg，4mmol)溶于1mldmf后，冰浴下充分攪拌并加入叔丁醇鉀(448mg，4mmol)，在0℃下反應(yīng)2h，反應(yīng)完畢后，旋干dmf，溶于乙酸乙酯并用水、飽和氯化銨水溶液洗滌。旋干溶劑后得到黑色油狀物，通過柱層析(甲醇：二氯甲烷＝1:50)得到褐色粉末2-9a(310mg，45％)。¹hnmr(400mhz,d⁶-dmso)δ7.96(d,j＝5.7hz,1h),7.15(s,2h),6.98(t,j＝9.0hz,1h),6.49(dd,j＝13.2,2.5hz,1h),6.41(d,j＝9.0hz,1h),5.92(d,j＝5.7hz,1h),5.52(s,2h).

n-(4-((2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)氧基)3-氟苯基)-7-氟-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺

將化合物1e(207mg，1mmol)、hatu(380mg，1mmol)和diea(400ul，1.6mmol)溶于dmf室溫下攪拌0.5h。然后加入9a(298mg，1mmol)反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢后加入100ml乙酸乙酯，再用水，飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。旋干溶劑后得到褐色油狀物，用甲醇、丙酮溶劑洗滌得到粉紅色粉末9b(253mg，56％)。¹hnmr(300mhz,d⁶-dmso)δ12.63(s,1h),8.95(s,1h),8.46–8.34(m,1h),8.14–7.97(m,2h),7.46(dt,j＝16.8,9.2hz,4h),7.25(s,2h),6.03(d,j＝5.6hz,1h).

n-(4-((2，3-氨基吡啶-4-基)氧基)3-氟苯基)-7-氟-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺

取化合物9b(223mg，0.5mmol)溶于50ml乙醇中，加入25mg氫氧化鈀碳，在氫氣氛圍下攪拌3h。過濾除去鈀碳，旋干溶劑，用乙酸乙酯重結(jié)晶得到灰白色粉末9c(200mg，91％)。¹hnmr(400mhz,d⁶-dmso)δ12.54(s,1h),8.93(s,1h),8.38(dd,j＝9.0,6.2hz,1h),8.00(dd,j＝13.1,2.5hz,1h),7.52(dd,j＝9.7,2.5hz,1h),7.46–7.35(m,2h),7.23(d,j＝5.7hz,1h),7.14(t,j＝9.0hz,1h),5.95(d,j＝5.7hz,1h),5.71(d,j＝27.7hz,2h),4.57(s,2h).

7-氟-n-(3-氟-4-((噻吩-2-基)-3h-吲哚[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺

取化合物9c(106mg，0.25mmol)溶于1ml硝基苯中，加入過量的2-噻吩醛，在微波210℃攪拌1個小時。反應(yīng)完畢后至直接柱層析(甲醇：二氯甲烷＝1:50)過柱得到褐色化合物9(50mg，44％)。¹hnmr(400mhz,d⁶-dmso)δ13.75(s,1h),13.04(s,1h),12.59(d,j＝21.7hz,1h),8.95(d,j＝10.5hz,1h),8.39(dd,j＝9.0,6.2hz,1h),8.12(dd,j＝18.2,9.1hz,2h),7.94(d,j＝3.1hz,1h),7.78(d,j＝4.8hz,1h),7.57–7.48(m,2h),7.48–7.38(m,2h),7.29–7.22(m,1h),6.49(d,j＝5.4hz,1h).δ¹³cnmr(125mhz,d⁶-dmso)δ176.23,165.85,163.86,163.52,162.78,155.00,153.05,145.96,141.43,141.32,133.56,130.17,129.40,129.32,128.92,128.35,124.36,123.45,116.85,114.87,114.68,110.89,109.05,108.87,105.38,105.18,103.68.ms-eim/z:515(m)⁺,hr-eimscalc’dforc26h15f2n5o3s(m⁺):515.0864,found:515.0861

實施例10的制備方法

7-氟-n-(3-氟-4-((2-(1-甲基-1h-吲哚-5-基)噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺

噻吩-3-氨基

將2-甲酯-3-氨基噻吩(1.0g，6.3mmol)溶于2n的naoh,升溫至100℃反應(yīng)2h，冷卻至室溫后加入2nhcl將ph調(diào)至2后旋干溶劑，直接投下一步反應(yīng)。

將未經(jīng)純化的化合物溶于10ml異丙醇和過量的草酸，室溫下反應(yīng)45min，反應(yīng)完畢后將溫度降至0℃后加入大量的乙醚就有固體析出，然后過濾得到化合物10a(320mg,45％).¹h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.13-7.11(m,1h),6.65-6.63(m,1h),6.17-6.16(m,1h),3.60(brs,2h).

2,2-二甲基-5-((噻吩-3-氨基)亞甲基)-1,3-二氧六環(huán)-4,6-二酮

將丙二酸環(huán)(亞)異丙酯(1.44g，10mmol)溶于異丙醇然后加入原甲酸三乙酯,升溫至100℃反應(yīng)1h，冷卻至室溫后就有大量固體析出，過濾得到白色固體化合物，未 經(jīng)純化直接投下一步反應(yīng)。將化合物10a(990mg,10mmol)和上步未純化的化合物(2.5g,12mmol)溶于5ml異丙醇，然后升溫至回流，反應(yīng)0.5h之后，停止反應(yīng)冷卻至室溫，會有大量固體產(chǎn)生，過濾即可得到白色粉末10b(2.4g,82％)

噻吩[3,2-b]吡啶-7(4h)-酮

將化合物10b(1.1g，10mmol)溶于10ml二苯醚然后升溫至240℃反應(yīng)30min，反應(yīng)完畢后將溫度降至0℃后加入大量的石油醚就有固體析出，然后過濾得到褐色固體10c(2g,53％).¹h-nmr(300mhz,d⁶-dmso)δ12.15(brs,1h),8.02(d,j＝8.4hz,1h),7.82(d,j＝10.8hz,1h),7.24(d,j＝7.8hz,1h),6.01(d,j＝10.8hz,1h).

7-氯噻吩[3,2-b]吡啶

將化合物10c(2.5g，16mmol)溶于5ml乙腈然后加入2ml三氯氧磷至90℃反應(yīng)90min，反應(yīng)完畢后將溫度降室溫后加入大量的冰塊，然后用乙酸乙酯進行萃取并通過柱層析得到10d(1.5g,63％).¹h-nmr(300mhz,d⁶-dmso)δ8.23(d,j＝8.4hz,1h),7.72(d,j＝10.8hz,1h),7.28(d,j＝7.8hz,1h),6.12(d,j＝10.8hz,1h).

7-氯-2-碘代噻吩[3,2-b]吡啶

將化合物10d(1.5g，8.8mmol)溶于5mlthf然后降溫至-70℃，攪拌20min后逐滴加入n-buli(2.5minhexane,6ml,14mmol)反應(yīng)1h。接著將碘粉溶于thf逐滴加入到反應(yīng)體系中反應(yīng)1h，反應(yīng)完畢后將溫度降室溫后加入大量的冰塊，然后用乙酸乙酯進行萃取并通過柱層析得到10e(1.5g,63％).¹h-nmr(300mhz,d⁶-dmso)δ8.32(d,j＝7.2hz,1h),7.68(d,j＝9hz,1h),7.24(d,j＝7.2hz,1h).

7-氯-2-(1-甲基-1h-吲哚-5-基)噻吩[3,2-b]吡啶

將n-甲基咪唑(4.0ml,50mmol)溶于50mlthf然后降溫至-78℃，攪拌30min后逐滴加入n-buli(2.5minhexane,22mml,55mmol)反應(yīng)1h。接著將四丁基二甲基氯化錫于thf逐滴加入到反應(yīng)體系中反應(yīng)30min，再升至室溫反應(yīng)24h。反應(yīng)完畢后加入大量的飽和氯化銨水溶液，然后用乙酸乙酯進行萃取，無水硫酸鎂干燥得到粗產(chǎn) 品(6.2g,65％)，未經(jīng)純化直接投下一步。將10e(1.12g,3.79mmol)和粗產(chǎn)品(1.57g,4.22mmol)溶于10mldmf然后加入pd(ph3p)4(219mg,0.189mmol,5mol％)無水無氧操作，升溫至90℃反應(yīng)22h。反應(yīng)完畢后加入1n的鹽酸溶液，然后用二氯甲烷進行萃取，無水硫酸鎂干燥并通過柱層析得到產(chǎn)品10f(0.73g,45％)。¹hnmr(300mhz,cd3od)δ8.57(t,j＝4.7hz,1h),7.85(s,1h),7.68–7.61(m,1h),7.44(dd,j＝9.7,5.5hz,2h),3.94(s,3h).

3-氟-4-((2-(1-甲基-1h-吲哚-5-基)噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯胺

化合物10g的制備方法與化合物4b的制備方法類似，以10f為原料，反應(yīng)完畢，得到10g

7-氟-n-(3-氟-4-((2-(1-甲基-1h-吲哚-5-基)噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺

化合物10的制備方法與化合物4的制備方法類似，以10g為原料，反應(yīng)完畢，得到10。¹hnmr(300mhz,dmso)δ12.62(s,1h),8.94(s,1h),8.55(s,1h),8.40(s,1h),8.09(d,j＝12.7hz,1h),7.83(d,j＝26.9hz,2h),7.48(d,j＝33.5hz,4h),6.71(s,1h),3.91(s,3h).ms-esim/z:530.2(m+h)⁺；hr-esimscalcdforc27h18f2n5o3s(m+h)⁺:530.1098found:530.1113.

實施例11的制備方法

7-氟-n-(3-氟-4-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)吡啶-4-基)氧基)苯基-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲?；?11)

4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶酰胺

將2-乙酰基-4-氯吡啶與4-硝基-2-氟苯酚(4.0ml,50mmol)溶于10mldmf,然后以叔丁醇鉀為堿，升溫至80℃反應(yīng)2h。反應(yīng)完畢后除去溶劑，然后用乙酸乙酯進行萃取，無水硫酸鎂干燥并通過柱層析得到產(chǎn)品11a(0.73g,45％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.16–7.95(m,3h),7.24(t,j＝8.4hz,1h),6.29(dd,j＝5.8, 2.0hz,1h),6.04(d,j＝1.7hz,1h).

4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-苯胺

將化合物11a(47mg，0.1mmol)溶于乙酸乙酯：乙腈：水分別為2:2:1的混合溶劑中，冰水浴下加入醋酸碘苯(65mg，0.2mmol)，升至室溫反應(yīng)2h，反應(yīng)完畢后，加入乙酸乙酯50ml，分別用飽和碳酸氫鈉，飽和食鹽水洗滌，得到褐色油狀物，通過柱層析得到淡紅粉末11b(660mg,95％)。¹hnmr(300mhz,dmso)δ8.41(dd,j＝10.5,2.6hz,1h),8.22–8.14(m,1h),7.90(d,j＝5.8hz,1h),7.58–7.48(m,1h),6.27(dd,j＝5.7,2.3hz,1h),6.12(s,2h),6.00(d,j＝2.2hz,1h).

3-氯-n-(4-(2-氟-4-硝基苯基)吡啶-2-基)丙酰胺

將3-氯丙酰氯(400μl,5mmol)與11b溶于5ml(1g,4mmol)二氯甲烷,然后以三乙胺為堿，室溫下反應(yīng)12h。反應(yīng)完畢后除去溶劑，然后用乙酸乙酯進行萃取，無水硫酸鎂干燥并通過柱層析得到產(chǎn)品11c(781mg,75％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.08(s,1h),8.24(d,j＝5.7hz,1h),8.16(t,j＝6.8hz,2h),7.94(s,1h),7.36(t,j＝8.4hz,1h),6.76(d,j＝5.6hz,1h),3.91–3.81(m,2h),2.93–2.82(m,2h).

n-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺

將11c(1.02g,44mmol)與n-甲基哌嗪(410μl,4mmol)溶于5mldmf,然后以三乙胺為堿，升溫下至80℃反應(yīng)12h。反應(yīng)完畢后除去溶劑，然后用乙酸乙酯進行萃取，無水硫酸鎂干燥并通過柱層析得到產(chǎn)品11d(732mg,85％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ11.33(s,1h),8.22(d,j＝5.7hz,1h),8.08(ddd,j＝6.4,3.9,1.9hz,2h),7.84(d,j＝2.1hz,1h),7.30–7.22(m,1h),6.65(dd,j＝5.7,2.3hz,1h),2.75–2.67(m,3h),2.58(s,6h),2.53–2.44(m,3h),2.34(s,3h).

n-(4-(4-氨基-2-氟基苯氧基)吡啶-2-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺

取化合物11d(887mg，2.9mmol)溶于5mlthf中，冰浴條件下加入四氫鋁鋰，升溫室溫下反應(yīng)2h。過濾除去固體，旋干溶劑，用乙酸乙酯并通過柱層析得到產(chǎn)品11e(411mg,48％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.28(d,j＝5.1hz,1h),8.02(dd,j＝6.9,3.9hz,2h),7.84(d,j＝2.1hz,1h),7.30–7.22(m,1h),6.65(d,j＝5.1hz,1h),3.32(m,2h),2.81–2.67(m,3h),2.58(s,6h),2.53–2.44(m,3h),2.34(s,3h).

4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-n-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)吡啶-2-苯胺

取化合物11e(407mg，1mmol)溶于50ml乙醇中，加入40mg氫氧化鈀碳，在氫氣氛圍下攪拌12h。過濾除去鈀碳，旋干溶劑，用乙酸乙酯重結(jié)晶得到灰白色粉末11f(359mg,84％)。ms-esim/z:360(m+h)⁺

7-氟-n-(3-氟-4-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)吡啶-4-基)氧基)苯基-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰基

化合物11的制備方法與化合物4的制備方法類似，以11f為原料，反應(yīng)完畢，得到11。¹hnmr(300mhz,d⁶-dmso)δ12.71(s,1h),8.97(s,1h),8.49(d,j＝5.2hz,1h),8.44–8.34(m,1h),8.11(d,j＝13.1hz,1h),7.62–7.36(m,6h),6.50(d,j＝5.3hz,1h),4.22(s,2h),3.97(s,3h),3.61(s,4h),2.49(dd,j＝16.1,14.4hz,6h),3.32(m,2h),2.51(m,2h),2.34(s,3h).ms-esim/z:549.3(m+h)⁺；hr-esimscalcdforc29h30f2n6o3(m+h)⁺:549.2347found:549.2352.

實施例12的制備方法

n-芐基-6-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)-4-羰基-1,4-二 氫雜萘-3-甲?；?12)

4-乙酰氧基-2-氟苯甲酸

2-氟-4-羥基苯甲酸(936mg，6mmol)溶于20ml的吡啶中，然后加入過量的乙酸酐，加熱到70℃反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢，旋干溶劑，用丙酮進行重結(jié)晶得到白色粉末12a(1.02g，92％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.99(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),7.12–7.03(m,2h),2.31(s,3h).

(z)-乙基2-(4-乙酰氧基-2-氟苯甲酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸酯

取化合物12a(1g，5.04mmol)溶于3ml二氯亞砜，加熱至80℃回流2小時，反應(yīng)完畢后，旋干溶劑，得到油狀化合物12a的酰氯。將上一步化合物快速溶于干燥的甲苯中，并加入3-(二甲氨基)丙烯酸乙酯(1g，7mmol)，三乙胺(1.01g，10mmol)加熱到90℃，充分攪拌12h，冷卻到室溫，旋干溶劑，溶于乙酸乙酯并用水洗滌多次，濃縮后通過柱層析梯度洗脫(石油醚：乙酸乙酯＝10:1至2:1)拿到黃色油狀化合物12b(1.31g，81％)。¹hnmr(300mhz,d⁶-dmso)δ8.51(s,1h),7.74(d,j＝9.0hz,1h),7.11(d,j＝8.6hz,2h),6.85(d,j＝8.5hz,2h),6.35(d,j＝8.9hz,1h),6.14(s,1h),5.23(s,2h),4.18(q,j＝7.1hz,2h),3.83–3.65(m,3h),1.27(t,j＝7.1hz,3h).

(z)-乙基-2-(4-乙酰氧基-2-氟苯甲?；?-3-((4-甲氧基芐基)氨基)丙烯酸酯

取12b(970mg，3mmol)溶于乙醚：乙醇(1:3)的混合溶劑中，然后將對甲氧基芐胺(548mg，4mmol)逐滴加入到反應(yīng)液中，室溫攪拌15分鐘有大量的白色固體粉末析出，過濾收集到黃色固體粉末再用乙醇洗滌，得到白色固體粉末12c(1.0g，88％)。¹hnmr(300mhz,d⁶-dmso)δ8.81(s,1h),8.09(d,j＝8.8hz,1h),7.43–7.26(m,3h),7.22(d,j＝7.4hz,2h),6.88(d,j＝8.8hz,1h),6.80(s,1h),5.56(s,2h),4.23(q,j＝7.0hz,2h),1.29(t,j＝7.1hz,3h).

乙基-7-羥基-1-(4-甲氧基芐基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺

取12c(710mg，2.0mmol)溶于5mldmf并加入碳酸鉀(414mg，3mmol)油浴下80℃加熱1h，過濾除去碳酸鉀后，旋干dmf并加入200ml乙酸乙酯并有機相依次用水，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾旋干溶劑后得到淡黃色粉末，用丙酮重結(jié)晶后得到白色粉末12d(620mg，90％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.52(dd,j＝10.5,8.1hz,2h),7.17–6.95(m,4h),6.89(d,j＝8.7hz,2h),5.26(s,2h),4.39(q,j＝7.1hz,2h),3.79(s,3h),1.40(t,j＝7.1hz,3h).

7-羥基-1-(4-甲氧基芐基)-4-羰基-1,4二氫雜萘-3-羧酸

將化合物12d(600mg，1.7mmol)溶于10ml6n的鹽酸中，并加入10ml的乙醇80℃回流過夜，有大量的白色粉末析出，旋干溶劑直接用丙酮重結(jié)晶，得到白色粉末12e(510mg，92％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ15.52(s,1h),11.02(s,1h),9.13(s,1h),8.25–8.18(m,1h),7.22(d,j＝8.7hz,2h),7.07(dd,j＝7.1,2.2hz,2h),6.96–6.89(m,2h),5.64(s,2h),3.72(s,3h).

芐基-1-(4-甲氧基芐基)-4-羰基-7-((三(吡咯烷-1-基)正磷基)氧基)-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺

將化合物12e(325mg，1mmol)、pybop(624mg，1.2mmol)和diea(195mg，1.5mmol)溶于dmf,室溫攪拌反應(yīng)1h，然后加入芐胺(214mg，2mmol)室溫下攪拌過夜，反應(yīng)完畢后，加入200ml乙酸乙酯并用飽和氯化銨溶液、飽和食鹽水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。旋干溶劑得到黃色油狀化合物12f直接投下一步。

n-芐基-7-羥基-1-(4-甲氧基芐基)-4-羰基--1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺

取12f(325mg，0.5mmol)溶于5mldmf并加入碳酸鉀(138mg，1mmol)油浴下80℃加熱12h，過濾除去碳酸鉀后，旋干dmf并加入200ml乙酸乙酯并有機相依次用水，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾旋干溶劑后得到淡黃色粉末，用丙酮重結(jié)晶后得到白色粉末12g(400mg，95％)。¹hnmr(300mhz,d⁶-dmso)δ10.48(s,1h),8.97(s,1h),8.16(d,j＝8.9hz,1h),7.54–7.08(m,6h),7.04–6.88(m,3h),5.56(s,2h),4.57(d,j＝5.6hz,2h),3.73(s,3h).

n-芐基-6-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)-1-(4-甲氧基芐基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲?；?/p>

12h的合成同4b，起始原料為12g和4a。柱層析得灰白色固體，直接用于下一步。

n-芐基-6-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲?；?/p>

將化合物12h(58mg，0.1mmol)溶于2ml的三氟醋酸中，加熱到100℃，反應(yīng)24h，反應(yīng)完畢后，逐滴加入2n氫氧化鈉水溶液，把ph調(diào)成中性，然后用乙酸乙酯萃取，分別用飽和氯化銨溶液、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。旋干柱層析得12。¹hnmr(300mhz,d⁶-dmso)δ11.66(s,1h),8.99(s,1h),8.49(d,j＝5.4hz,1h),8.23(t,j＝5.4hz,1h),7.45–7.32(m,4h),7.31–7.25(m,2h),7.15(dd,j＝8.9,2.2hz,1h),7.07–6.99(m,3h),6.88–6.82(m,2h),6.69(d,j＝5.3hz,1h),5.33(s,2h),4.22(s,2h),3.97(s,3h),3.61(s,4h),2.49(dd,j＝16.1,14.4hz,6h),2.00(s,2h).

實施例13的制備方法

n-(3-氟-4((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-7-硝基-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺(13)

7-硝基-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-羧酸

化合物13a的制備方法與化合物1e的制備方法類似，以2-氟-4-硝基苯甲酸為原料，得13a。¹hnmr(300mhz,dmso)δ9.15(s,1h),8.68(d,j＝2.1hz,1h),8.53(d,j＝8.9hz,1h),8.31(dd,j＝8.9,2.2hz,1h).

n-(3-氟-4((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-7-硝基-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺

化合物13的制備方法與化合物4的制備方法類似，以13a和4b為原料，反應(yīng)完畢，得到13。¹hnmr(300mhz,dmso)δ12.67(s,1h),9.12(s,1h),8.55(dd,j＝21.5,12.5hz,3h),8.18(dd,j＝33.8,10.7hz,2h),7.49(dd,j＝24.8,16.2hz,4h),6.52(s,1h),4.22(s,2h),3.97(s,3h),3.63(s,4h),2.53(s,6h),2.02(s,2h).ms-esim/z:644.2(m+h)⁺；hr-esimscalcdforc33h31fn5o8(m+h)⁺:644.2157,found:632.2149.

實施例14的制備方法

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-7-三氟甲基-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺(14)

4-羰基-7-(三氟甲基)-1,4-二氫雜萘-3-羧酸

化合物14a的制備方法與化合物1e的制備方法類似，以2-氟-4-三氟甲基苯甲酸為原料，得14a。

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-7-三氟甲基-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺

化合物14的制備方法與化合物4的制備方法類似，以14a和4b為原料，反應(yīng)完畢，得到14.¹hnmr(300mhz,dmso)δ12.61(s,1h),9.09(s,1h),8.52(dd,j＝13.4,6.8hz,2h),8.12(d,j＝16.2hz,2h),7.85(d,j＝8.5hz,1h),7.62–7.38(m,4h),6.51(d,j＝4.5hz,1h),4.23(t,j＝6.3hz,2h),3.97(s,3h),3.62(s,4h),2.52(s,6h),2.06–1.94(m,2h).ms-esim/z:667.2(m+h)⁺；hr-esimscalcdforc34h31f4n4o6(m+h)⁺:667.2180found:667.2198.

實施例15的制備方法

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-7-羥基 -4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺(15)

7-羥基-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸

化合物15a的制備方法與化合物1e的制備方法類似，以2-氟-4-三氟甲基苯甲酸為原料，得15a.¹hnmr(300mhz,dmso)δ13.09(s,1h),10.93(s,1h),8.81–8.72(m,1h),8.15(d,j＝8.7hz,1h),7.12–6.99(m,2h).

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-7-羥基-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺

化合物15的制備方法與化合物4的制備方法類似，以15a和4b為原料，反應(yīng)完畢，得到15.¹hnmr(300mhz,dmso)δ12.91(s,1h),8.78(s,1h),8.49(d,j＝5.2hz,1h),8.20–8.06(m,2h),7.57–7.41(m,4h),7.01(dd,j＝11.1,2.3hz,2h),6.50(d,j＝5.3hz,1h),4.22(s,2h),3.97(s,3h),3.63–3.59(m,4h),2.43(s,6h),1.99(d,j＝6.7hz,2h).ms-esim/z:615.2(m+h)⁺；hr-esimscalcdforc33h32fn4o7(m+h)⁺:615.2266found:615.2255.

實施例16的制備方法

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-7-甲氧基-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺(16)

7-甲氧基-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸

化合物16a的制備方法與化合物1e的制備方法類似，以2-氟-4-三氟甲基苯甲酸為原料，參照權(quán)利6-1)中喹諾酮酸母核的合成路線，反應(yīng)完畢，得到16a。¹hnmr(300mhz,dmso)δ13.01(s,1h),8.84(m,1h),8.42(d,j＝8.7hz,1h),7.22–7.03(m,2h),4.01(s,3h).

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-7-甲氧基-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺

化合物16的制備方法與化合物4的制備方法類似，以16a和4b為原料，反應(yīng)完畢，得到16.¹hnmr(300mhz,dmso)δ12.84(s,1h),8.84(s,1h),8.49(t,j＝5.3hz,1h),8.24(d,j＝9.0hz,1h),8.10(d,j＝15.3hz,1h),7.59–7.43(m,4h),7.23–7.12(m,2h),6.51(d,j＝5.1hz,1h),4.23(t,j＝6.1hz,2h),3.97(s,3h),3.92(s,3h),3.63(d,j＝4.5hz,4h),2.66–2.52(m,6h),2.03(s,2h).ms-esim/z:629.2(m+h)⁺；hr-esimscalcdforc34h34fn4o7(m+h)⁺:629.2412found:629.2397.

實施例17的制備方法

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-7-溴-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺(17)

7-溴-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸

化合物17a的制備方法與化合物1e的制備方法類似，以2-氟-4-三溴苯甲酸為原料，得17a.¹hnmr(300mhz,dmso)δ8.95(s,1h),8.22(d,j＝8.8hz,1h),8.02(s,1h),7.75(d,j＝9.0hz,1h).

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-7-溴-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺

化合物17的制備方法與化合物4的制備方法類似，以17a和4b為原料，反應(yīng)完畢，得到17.¹hnmr(300mhz,dmso)δ12.60(s,1h),8.96(s,1h),8.50(d,j＝5.2hz,1h),8.25(d,j＝8.7hz,1h),8.11(d,j＝12.7hz,1h),7.98(d,j＝9.5hz,1h),7.72(dd,j＝8.4,1.1hz,1h),7.58–7.39(m,5h),6.51(d,j＝5.2hz,1h),4.23(d,j＝5.9hz,2h),3.97(s,3h),3.67(s,4h),2.71(dd,j＝27.5,12.4hz,6h),2.07(s,2h).ms-esim/z:675.3(m-h)^-；hr-esimscalcdforc33h31fn4o6br(m+h)⁺:677.1411,found:677.1395.

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-6-羥基 -4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺(18)

6-羥基-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸

化合物18a的制備方法與化合物1e的制備方法類似，以2-氟-5-羥基苯甲酸為原料，參照權(quán)利6-1)中喹諾酮酸母核的合成路線，反應(yīng)完畢，得到18a。¹hnmr(300mhz,dmso)δ9.15(s,1h),8.68(d,j＝2.1hz,1h),8.53(d,j＝8.9hz,1h),8.31(dd,j＝8.9,2.2hz,1h).

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-6-羥基-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺

化合物18的制備方法與化合物4的制備方法類似，以18a和4b為原料，反應(yīng)完畢，得到18.¹hnmr(300mhz,dmso)δ12.94(d,j＝14.9hz,2h),10.16(s,1h),8.80(s,1h),8.51(d,j＝5.2hz,1h),8.12(d,j＝13.8hz,1h),7.69–7.43(m,6h),7.33(d,j＝9.1hz,1h),6.53(d,j＝5.2hz,1h),4.26(s,2h),3.98(s,3h),3.68(s,4h),2.52(s,6h),2.25–2.01(m,2h).ms-esim/z:615.2(m+h)⁺；hr-esimscalcdforc33h32fn4o7(m+h)⁺:615.2255found:615.2269.

實施例19的制備方法

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-6-羥基-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺(19)

6-氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(19a)

化合物19a的制備方法與化合物1e的制備方法類似，以2，5-二氟苯甲酸為原料，反應(yīng)完畢，得到19a

6-羥基-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺

化合物19的制備方法與化合物4的制備方法類似，以19a和4b為原料，反應(yīng)完畢，得到19.1hnmr(400mhz,dmso)δ12.66(s,1h),8.93(s,1h),8.48(d,j＝5.2hz,1h),8.09(d,j＝12.9hz,1h),7.96(d,j＝7.5hz,1h),7.85(dd,j＝9.0,4.5hz,1h),7.74(t,j＝8.7hz,1h),7.53(d,j＝8.2hz,2h),7.50–7.39(m,2h),6.49(d,j＝5.2hz,1h),4.21(t,j＝6.3hz,2h),3.96(s,3h),3.60(t,j＝4.0hz,4h),2.47(s,2h),2.41(s,4h),2.04–1.94(m,2h).ms-esim/z:617.2(m+h)⁺；hr-esimscalcdforc33h31fn4o6(m+h)⁺:617.2212,found:617.2210

實施例20的制備方法

5-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺(20)

5-氟-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸

化合物20a的制備方法與化合物1e的制備方法類似，以2，6–二氟苯甲酸為原料，反應(yīng)完畢，得到20a。¹hnmr(300mhz,dmso)δ13.48(s,1h),8.89(s,1h),7.92–7.82(m,1h),7.64(d,j＝8.4hz,1h),7.39–7.29(m,1h).

5-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺

化合物20的制備方法與化合物4的制備方法類似，以20a和4b為原料，反應(yīng)完畢，得到20.1hnmr(400mhz,dmso)δ12.59(s,1h),8.85(s,1h),8.49(s,1h),8.10(d,j＝13.1hz,1h),7.78(s,1h),7.50(d,j＝49.8hz,5h),7.25(s,1h),6.51(s,1h),4.25(s,2h),3.97(s,3h),3.68(d,j＝63.0hz,4h),3.34(s,4h),2.18(s,2h),1.27(s,4h).ms-esim/z:617.2(m+h)⁺；hr-esimscalcdforc33h31f2n4o6(m+h)⁺:617.2212found:617.2204.

實施例21的制備方法

8-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺(21)

8-氟-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸

化合物21a的制備方法與化合物1e的制備方法類似，以2，3–二氟苯甲酸為原料，反應(yīng)完畢，得到21a。¹hnmr(300mhz,dmso)δ13.46(s,1h),8.98(s,1h),7.96–7.88(m,1h),7.45(d,j＝8.4hz,1h),7.48–7.41(m,1h).

8-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺

化合物21的制備方法與化合物6的制備方法類似，以21a和6b為原料，反應(yīng)完畢，得到21.¹hnmr(300mhz,dmso)δ12.63(s,1h),8.78(s,1h),8.50(d,j＝5.3hz,1h),8.20–8.08(m,2h),7.76(d,j＝10.5hz,1h),7.60–7.38(m,5h),6.51(d,j＝5.3hz,1h),4.23(t,j＝6.2hz,2h),3.97(s,3h),3.64(s,4h),2.76–2.54(m,6h),2.03(s,2h).ms-esim/z:617.2(m+h)⁺；hr-esimscalcdforc39h41f2n4o6(m+h)⁺:617.2212found:617.2222.

實施例22的制備方法

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺(22)

4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸

化合物22a的制備方法與化合物1e的制備方法類似，以2，3–二氟苯甲酸為原料，反應(yīng)完畢，得到22a。¹hnmr(300mhz,dmso)δ13.39(s,1h),8.92(s,1h),8.56(d,j＝5.1hz,1h),8.32(d,j＝8.4hz,1h),7.92(d,j＝11.4hz,1h).

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺

化合物22的制備方法與化合物4的制備方法類似，以22a和4b為原料，反應(yīng)完畢，得到22.¹hnmr(300mhz,dmso)δ12.79(s,1h),8.93(s,1h),8.50(d,j＝5.3hz,1h),8.36(d,j＝8.4hz,1h),8.13(d,j＝12.3hz,1h),7.81(dd,j＝15.4,7.8hz,2h),7.64–7.38(m,5h),6.51(d,j＝5.3hz,1h),4.22(s,2h),3.97(s,3h),3.61(s,4h),2.44(d,j＝15.6hz,6h),2.01(d,j＝6.4hz,2h).ms-esim/z:599.2(m+h)⁺；hr-esimscalcdforc39h41f2n4o6(m+h)⁺:599.2306found:599.2306.

實施例23的制備方法

7，8-二氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺(23)

7,8-二氟-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸

化合物23a的制備方法與化合物1e的制備方法類似，以2，3，4–三氟苯甲酸為原料，得23a。¹hnmr(300mhz,dmso)δ8.84(s,1h),8.17–8.06(m,1h),7.56(dd,j＝16.4,9.4hz,1h).

7，8-二氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺

化合物23的制備方法與化合物4的制備方法類似，以23a和4b為原料，反應(yīng)完畢，得23.ms-esim/z:635.2(m+h)⁺；hr-esimscalcdforc33h30f3n4o6(m+h)⁺:635.2117found:635.2132.

實施例24的制備方法

6,7-二氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺(24)

6，8-二氟-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸

化合物24a的制備方法與化合物1e的制備方法類似，以2，4，5–三氟苯甲酸為原料，得24a。¹hnmr(300mhz,dmso)δ8.69(s,1h),8.06(ddd,j＝11.2,8.7,2.8hz,1h),7.85(ddd,j＝8.7,2.7,1.5hz,1h).

6,8-二氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺

化合物24的制備方法與化合物6的制備方法類似，以24a和6b為原料，反應(yīng)完畢，得到24。¹hnmr(300mhz,dmso)δ13.09(s,1h),8.82(s,1h),8.49(d,j＝5.3hz,1h),8.13(d,j＝12.7hz,1h),7.78(t,j＝9.2hz,2h),7.57–7.40(m,4h),6.51(d,j＝5.2hz,1h),5.98(s,1h),4.22(s,2h),3.97(s,3h),3.62(s,4h),2.70(s,2h),2.47(s,4h),2.01(s,2h).ms-esim/z:635.2(m+h)⁺；hr-esimscalcdforc33h30f3n4o6(m+h)^+:635.2117found:635.2126.

實施例25的制備方法

6,7,8-二氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺(25)

6,7,8-三氟-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸

化合物25a的制備方法與化合物1e的制備方法類似，以2，4，5,6–四氟苯甲酸為原料，得25a。¹hnmr(300mhz,dmso)δ8.87(s,1h),8.03(s,1h).

5，6，7-三氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺

化合物25的制備方法與化合物4的制備方法類似，以25a和4b為原料，反應(yīng)完畢，得到25。¹hnmr(300mhz,dmso)δ10.11(s,1h),8.97(s,1h),8.87(m,1h),7.77–7.26(m,6h),6.62(d,j＝5.4hz,1h),4.28(s,2h),3.98(s,3h),3.51(s,4h),2.27(dd,j＝15.7,14.2hz,6h),2.00(s,2h).

實施例26的制備方法

7-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-甲基-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺(26)

7-氟-1-甲基4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸

化合物26a的制備方法與化合物1d的制備方法類似，以2，4–二氟苯甲酸為原料，得26a。¹hnmr(300mhz,dmso)δ9.07(s,1h),8.50–8.39(m,1h),7.88(d,j＝10.8hz,1h),7.58(t,j＝8.7hz,1h),4.08(s,3h).

7-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-甲基-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺

化合物26的制備方法與化合物4的制備方法類似，以26a和4b為原料，反應(yīng)完畢，得到26.¹hnmr(300mhz,dmso)δ12.61(s,1h),9.06(s,1h),8.54–8.43(m,2h),8.11(d,j＝12.9hz,1h),7.82(d,j＝11.2hz,1h),7.63–7.41(m,5h),6.52(d,j＝5.3hz,1h),4.25(s,2h),4.07(s,3h),3.98(s,3h),3.72(s,4h),2.52(s,6h),2.09–1.94(m,2h).ms-esim/z:653.1(m+h)+；hr-esimscalcdforc33h29f4n4o6(m+h)+:653.2023found:653.2035.

實施例27的制備方法

1-環(huán)丙基-7-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺(27)

1-環(huán)丙基-7-氟-1-甲基4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸

化合物27a的制備方法與化合物1d的制備方法類似，以2，4–二氟苯甲酸為原料，得27a。¹hnmr(300mhz,dmso)δ8.78(s,1h),8.50–8.41(m,1h),8.09(d,j＝9.4hz,1h),7.60(s,1h),3.82(s,1h),1.37–1.20(m,4h).

1-環(huán)丙基-7-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺

化合物27的制備方法與化合物4的制備方法類似，以27a和4b為原料，反應(yīng)完畢，得27。ms-esim/z:657.2(m+h)⁺；hr-esimscalcdforc36h35f2n4o6(m+h)⁺:657.2525found:657.2531.

實施例28的制備方法

1-環(huán)戊基-7-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺(28)

1-環(huán)戊基-7-氟-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸

化合物28a的制備方法與化合物1d的制備方法類似，以2，4–二氟苯甲酸為原料，得28a。¹hnmr(300mhz,dmso)δ8.79(s,1h),8.48(dd,j＝9.0,6.6hz,1h),8.17(d,j＝9.9hz,1h),7.59(t,j＝8.5hz,1h),5.33–5.18(m,1h),2.40–2.20(m,2h),2.04–1.79(m,6h).

1-環(huán)戊基-7-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺

化合物28的制備方法與化合物4的制備方法類似，以28a和4b為原料，反應(yīng)完畢， 得到28。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ12.48(s,1h),8.97(s,1h),8.62–8.53(m,1h),8.44(d,j＝5.5hz,1h),8.00(dd,j＝12.5,2.2hz,1h),7.76(d,j＝7.9hz,1h),7.54(d,j＝11.0hz,2h),7.46–7.34(m,3h),7.18(s,1h),6.46(d,j＝5.3hz,1h),4.98–4.83(m,1h),4.16(t,j＝6.2hz,2h),3.99(s,3h),3.75(t,j＝4.4hz,4h),2.70(dd,j＝18.4,10.9hz,6h),2.34(d,j＝7.7hz,2h),2.02(ddd,j＝24.6,20.8,8.7hz,8h).ms-esim/z:685.3(m+h)⁺；hr-esimscalcdforc38h39f2n4o6(m+h)⁺:685.2838found:685.2829.

實施例29的制備方法

1-環(huán)己基-7-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺(29)

1-環(huán)己基-7-氟-1-甲基4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-羧酸

化合物29a的制備方法與化合物1d的制備方法類似，以2，4–二氟苯甲酸為原料，得29a。¹hnmr(300mhz,dmso)δ8.89(s,1h),8.59–8.39(m,1h),8.19(d,j＝12.1hz,1h),7.59(t,j＝8.5hz,1h),4.83(s,1h),2.05(s,2h),1.87(d,j＝10.9hz,4h),1.68(t,j＝13.4hz,3h),1.36(s,1h).

1-環(huán)己基-7-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲酰胺

化合物29的制備方法與化合物4的制備方法類似，以29a和4b為原料，反應(yīng)完畢，得到29。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ12.50(s,1h),9.01(s,1h),8.59(dd,j＝8.9,6.5hz,1h),8.44(d,j＝5.6hz,1h),8.01(dd,j＝12.4,2.2hz,1h),7.77(d,j＝8.0hz,1h),7.61–7.48(m,2h),7.41(q,j＝8.9hz,2h),7.20(dd,j＝8.4,3.3hz,2h),6.47(d,j＝5.5hz,1h),4.34(t,j＝11.8hz,1h),4.16(t,j＝6.2hz,2h),3.97(d,j＝13.5hz,3h),3.82–3.71(m,4h),3.45(s,1h),2.81–2.59(m,6h),2.26–1.96(m,6h),1.84(t,j＝12.1hz,2h),1.66–1.18(m,4h).ms-esim/z:699.3(m+h)⁺；hr-esimscalcdforc39h41f2n4o6(m+h)⁺:699.2994found:699.2999.

實施例30的制備方法

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基 -1-(四氫-2h-吡喃-4-基)-1,4-二氫喹啉-3-甲酰胺(30)

4-羰基-1-(四氫-2h-吡喃-4-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸

化合物30a的制備方法與化合物1d的制備方法類似，以2-氟苯甲酸為原料，得30a。¹hnmr(300mhz,dmso)δ8.87(s,1h),8.46(dd,j＝8.1,1.6hz,1h),8.33(d,j＝8.8hz,1h),8.01(dd,j＝11.5,4.4hz,1h),7.72(t,j＝7.6hz,1h),5.19(d,j＝5.5hz,1h),4.06(d,j＝11.3hz,2h),3.70(t,j＝10.7hz,2h),2.11(dd,j＝12.1,7.7hz,4h).

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1-(四氫-2h-吡喃-4-基)-1,4-二氫喹啉-3-甲酰胺

化合物30的制備方法與化合物4的制備方法類似，以30a和4b為原料，反應(yīng)完畢，得到30。¹hnmr(300mhz,dmso)δ8.89(s,1h),8.50(dd,j＝8.1,1.6hz,1h),8.38(d,j＝8.8hz,1h),8.00(dd,j＝11.5,4.4hz,1h),7.89–7.22(m,7h),5.20(m,j＝5.4hz,1h),4.25(s,2h),4.00(d,j＝10.5hz,2h),3.88(s,3h),3.72-3.48(m,6h),2.35-2.18(m,10h),1.92(s,2h).ms-esim/z:683.3(m+h)⁺；hr-esimscalcdforc38h40fn4o7(m+h)⁺:683.2881found:683.2877.

實施例31的制備方法

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1-(哌嗪-4-基)-1,4-二氫喹啉-3-甲酰胺(31)

4-羰基-1-(哌嗪-4-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸

化合物31a的制備方法與化合物1d的制備方法類似，以2-氟苯甲酸為原料，得31a。¹hnmr(300mhz,dmso)δ8.77(s,1h),8.42(dd,j＝13.9,8.5hz,2h), 8.02(t,j＝7.9hz,1h),7.72(t,j＝7.6hz,1h),5.40(s,1h),3.45(dd,j＝18.4,10.3hz,2h),3.28(d,j＝11.1hz,2h),2.34(dd,j＝38.6,11.5hz,4h).

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1-(哌嗪-4-基)-1,4-二氫喹啉-3-甲酰胺

化合物31的制備方法與化合物4的制備方法類似，以31a和4b為原料，反應(yīng)完畢，得到31。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ12.51(s,1h),9.03(s,1h),8.50(dd,j＝27.2,6.6hz,2h),7.91(d,j＝12.5hz,1h),7.75(s,2h),7.63–7.31(m,4h),7.16(t,j＝8.8hz,1h),6.39(d,j＝4.9hz,1h),4.81(s,1h),4.26(t,j＝6.3hz,2h),4.00(d,j＝14.1hz,3h),3.73(s,4h),3.58(d,j＝11.2hz,2h),3.13(s,3h),2.57(dd,j＝20.2,13.2hz,6h),2.17(dd,j＝30.2,23.1hz,6h).ms-esim/z:682.4(m+h)⁺；hr-esimscalcdforc38h41fn5o6(m+h)⁺:682.3041,found:682.3039.

實施例32的制備方法

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1-(1-甲基哌嗪-4-基)-1,4-二氫喹啉-3-甲酰胺(32)

1-(1-甲基哌嗪-4-基)-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸

化合物32a的制備方法與化合物1d的制備方法類似，以2-氟苯甲酸為原料，得32a。¹hnmr(300mhz,dmso)δ8.74(s,1h),8.40(dd,j＝28.3,8.2hz,2h),8.03(t,j＝7.3hz,1h),7.73(t,j＝7.4hz,1h),5.36(s,1h),3.63(d,j＝10.9hz,3h),3.38(d,j＝10.9hz,2h),2.81(d,j＝4.3hz,3h),2.34(d,j＝12.7hz,2h).

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1-(1-甲基哌嗪-4-基)-1,4-二氫喹啉-3-甲酰胺

化合物32的制備方法與化合物4的制備方法類似，以32a和4b為原料，反應(yīng)完畢，得到32。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ12.53(s,1h),9.08(s,1h),8.61(d,j＝8.2hz,1h),8.48(d,j＝5.2hz,1h),8.00(d,j＝12.7hz,1h),7.87–7.64(m,3h),7.61–7.39(m,4h),6.44(d,j＝5.1hz,1h),4.52(s,1h),4.26(t,j＝6.6hz,2h),4.03(s,3h),3.72(s,4h),3.11(s,2h),2.57(d,j＝7.1hz,2h),2.49(s,4h),2.39(s,3h),2.34–2.04(m,9h).ms-esim/z:696.3(m+h)⁺；hr-esimscalcdforc39h43fn5o6(m+h)⁺:696.3197,found:696.3206.

實施例33的制備方法

7-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1-(1-甲基哌嗪-4-基)-1,4-二氫喹啉-3-甲酰胺(33)

4-氯-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉

化合物33a的制備方法與化合物4b的制備方法類似，以7-羥基-6-甲氧基喹啉為原料，得33a。¹hnmr(300mhz,dmso)δ7.60(d,j＝5.4hz,1h),6.84(d,j＝1.8hz,1h),6.54(s,1h),6.25(t,j＝8.6hz,1h),5.89–5.74(m,2h),5.67(dd,j＝5.4,1.2hz,1h),3.45(t,j＝6.0hz,2h),3.26–3.20(m,3h),2.05–1.94(m,2h),1.87(s,4h),1.38(d,j＝6.0hz,2h),1.07(s,4h).

7-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1-(1-甲基哌嗪-4-基)-1,4-二氫喹啉-3-甲酰胺

化合物33的制備方法與化合物1h的制備方法類似，以33a和1e為原料，反應(yīng)完畢，得到33。¹hnmr(300mhz,dmso)δ13.02(s,1h),8.95(s,1h),8.50(d,j＝5.3hz,1h),8.42–8.32(m,1h),8.12(d,j＝13.3hz,1h),7.59–7.31 (m,6h),6.51(d,j＝5.3hz,1h),4.24(s,2h),3.98(s,3h),2.75(d,j＝25.2hz,6h),2.06(s,2h),1.78(s,4h).

實施例34的制備方法

7-氟-n-(3-氟-4-((7—(3-嗎啡啉丙氧基)-1,6-萘啶-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-甲酰胺(34)

3-溴-2-甲氧基吡啶-4-氨基

將2-甲氧基-4-氨基吡啶(3.81g,27.5mmol)和nbs(5g,28mmol)分別溶于25ml和40ml乙腈中，然后將溶于乙腈的nbs逐滴加入到冰浴下的反應(yīng)液中，接著室溫下反應(yīng)1h。反應(yīng)完畢后，除去反應(yīng)溶劑用乙酸乙酯進行萃取，萃取完畢后，除去溶劑，用丙酮進行重結(jié)晶得到化合物34a(895mg,81％).

¹hnmr(400mhz,dmso-d6):d7.58(d,j＝5.7hz,1h),6.13(dd,j＝5.7hz,1.6hz,1h),5.92(s,2h),5.80(d,j＝1.6hz,1h),3.72(s,3h).

(e)-5-(((3-溴-2-甲氧基吡啶-4-基)亞氨基)甲基)-2,2,-二甲基-1,3-二氧六烷基-4,6-二酮

將丙二酸環(huán)(亞)異丙酯(1.44g，10mmol)溶于異丙醇然后加入原甲酸三乙酯,升溫至100℃反應(yīng)1h，冷卻至室溫后就有大量固體析出，過濾得到白色固體化合物，未經(jīng)純化直接投下一步反應(yīng)。將未經(jīng)純化的化合物和34a(1.05g，5mmol)溶于異丙醇，升溫至80℃反應(yīng)1h，反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，有大量白色固體產(chǎn)生。過濾后得到固體粉末，用少量乙酸乙酯進行洗滌后得到大量白色粉末34b(1.5g，92％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):d11.58(d,j＝13.6hz,1h),8.87(d,j＝13.6hz,1h),8.15(d,j＝5.8hz,1h),7.57(d,j＝5.8hz,1h),3.96(s,3h),1.71(s,6h)

8-溴-7-甲氧基-1,6-萘啶-4(1h)-酮

取34c(714mg，2mmol)溶于20ml苯醚中，升溫至220℃反應(yīng)半小時，冷卻至室溫后，加入200ml石油醚后有大量固體析出，過濾得到褐色粉末，接著用乙酸乙酯進行重結(jié)晶，得到灰色固體34c(502mg，85％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6):11.18(s,1h), 8.85(s,1h),7.80(d,j＝7.8hz,1h),6.09(d,j＝7.8hz,1h),4.03(s,3h).

7-甲氧基-1,6-萘啶-4(1h)-酮

取34c(918mg，3.6mmol)溶于加入20ml甲醇，然后分別加入氯化銨(900mg，14.4mmol)、90mg鈀回流反應(yīng)3.5h。趁熱過濾除去鈀催化劑和氯化銨固體，除去溶劑，通過柱層析分離的方法得到白色粉末34d(600mg，94％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6):11.16(s,1h),8.89(s,1h),7.86(d,j＝7.6hz,1h),6.67(s,1h),5.97(d,j＝7.6hz,1h),3.92(s,3h).

4-氯-1,6-萘啶-7-醇

取34d(352mg,2mmol)溶于2ml的三氟甲磺酸，升溫至150℃反應(yīng)3h。反應(yīng)完畢后，用碳酸鉀將ph調(diào)至為7，用乙酸乙酯進行萃取，萃取完畢后，用二氯甲烷和甲醇體系進行柱層析，得到黃色固體34e(120mg，36％)。¹hnmr(300mhz,dmso)δ9.19(s,1h),8.86(d,j＝4.7hz,1h),7.55(d,j＝4.7hz,1h),7.04(s,1h).

4-(3-((4-氯-1,6-萘啶-7-基)氧基)丙基)嗎啡啉

取34e(180mg，1mmol)，2-嗎啡啉丙醇(290mg，2mmol)溶于10mlthf，然后加入三苯基磷(655mg，2.5mmol)和無水硫酸鎂先攪拌0.5h。接著加入(0.4ml，2.5mmol)edad反應(yīng)1h，反應(yīng)完畢后用乙酸乙酯進行萃取，濃縮，二氯甲烷和甲醇體系進行柱層析，得到黃色粉末34f。

3-氟-4-((7-(3-嗎啡啉丙氧基)-1,6-萘啶-4-基)氧基)苯胺

化合物34g的制備方法與化合物4b的制備方法類似，以34f為原料，得34g。¹hnmr(300mhz,cd3od)δ9.44–9.35(m,1h),8.68–8.61(m,1h),7.16–6.99(m,2h),6.63–6.42(m,3h),4.61–4.49(m,2h),3.75–3.66(m,4h),2.86(dd,j＝7.6,3.6hz,2h),2.62(s,4h)

7-氟-n-(3-氟-4-((7—(3-嗎啡啉丙氧基)-1,6-萘啶-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-甲酰胺

化合物34的制備方法與化合物1h的制備方法類似，以34a和1e為原料，反應(yīng)完畢，得到34。¹hnmr(300mhz,cd3od)δ9.45(s,1h),8.82(s,1h),8.64(s,1h),8.43(s,1h),8.00(d,j＝12.7hz,1h),7.35(d,j＝54.1hz,5h),6.45(s,1h),4.42(s,2h),3.74(s,4h),2.61(d,j＝25.7hz,6h),2.09(s,2h).ms-esim/z:588.2(m+h)⁺；hr-esimscalcdforc31h28f2n5o6(m+h)⁺:588.2059found:588.2042.

實施例35的制備方法

7-氟-n-(3-氟-4-((7-(2-嗎啡啉丙氧基)-1,6-萘啶-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-甲酰胺(35)

4-(2-((4-氯-1,6-萘啶-7-基)氧基)丙基)嗎啡啉

取34e(180mg，1mmol)，2-嗎啡啉丙醇(276mg，2mmol)溶于10mlthf，然后加入三苯基磷(655mg，2.5mmol)和無水硫酸鎂先攪拌0.5h。接著加入(0.4ml，2.5mmol)edad反應(yīng)1h，反應(yīng)完畢后用乙酸乙酯進行萃取，濃縮，二氯甲烷和甲醇體系進行柱層析，得黃色粉末35a

3-氟-4-((7-(2-嗎啡啉丙氧基)-1,6-萘啶-4-基)氧基)苯胺

化合物35b的制備方法與化合物4b的制備方法類似，以35a為原料，得35b。

7-氟-n-(3-氟-4-((7-(2-嗎啡啉丙氧基)-1,6-萘啶-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-甲酰胺

化合物35的制備方法與化合物1h的制備方法類似，以35a和1e為原料，反應(yīng)完畢，得到35。¹hnmr(300mhz,dmso)δ12.70(s,1h),9.47(s,1h),8.97(s,1h),8.79(d,j＝5.0hz,1h),8.40(s,1h),8.14(d,j＝13.9hz,1h),7.63–7.23(m,5h),6.56(d,j＝4.5hz,1h),4.53(s,2h),3.59(d,j＝4.8hz,4h),2.79(s,2h).ms-esim/z:574.1(m+h)⁺；hr-esimscalcdforc30h26f2n5o5(m+h)⁺:574.1902,found:574.1915.

實施例36的制備方法

1-乙基-6-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-7-(哌嗪-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-甲酰胺(36)

7-(4-(二碳酸二叔丁酯)哌嗪-1-基)-1-乙基-6-氟-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸

取諾氟沙星(319mg，1mmol)，boc2o(220mg，1mmol)溶于5ml二氯甲烷，室溫下攪拌0.5h后，加入(202mg，2mmol)三乙胺，反應(yīng)2h后，除去溶劑通過柱層析得到化合物36a。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.64(s,1h),8.03(d,j＝12.9hz,1h),6.82(d,j＝6.8hz,1h),4.30(q,j＝7.2hz,2h),3.71–3.58(m,4h),3.30–3.19(m,4h),1.57(t,j＝7.2hz,3h),1.47(s,9h).

1-乙基-6-氟-n-(二碳酸二叔丁酯)-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-7-(哌嗪-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-甲酰胺

化合物36b的制備方法與化合物4的制備方法類似，以36a和4b為原料，反應(yīng)完畢，得到36b。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ12.54(s,1h),8.77(s,1h),8.47(d,j＝5.3hz,1h),8.09(d,j＝13.0hz,1h),7.99(dd,j＝12.4,2.2hz,1h),7.56(s,1h),7.42(d,j＝12.3hz,2h),7.20(d,j＝8.8hz,1h),6.81(d,j＝6.8hz,1h),6.44(d,j＝5.2hz,1h),4.34–4.21(m,4h),4.02(s,3h),3.77–3.70(m,4h),3.64(s,4h),3.22(s,4h),2.60(dd,j＝20.1,12.7hz,6h),2.21–2.09(m,2h),1.57(t,j＝7.1hz,3h),1.47(s,9h).

1-乙基-6-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-7-(哌嗪-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-甲酰胺

取化合物36b(83mg，0.1mmol)溶于5ml二氯甲烷，然后加入0.5ml的三氟醋酸，室溫反應(yīng)2h，將ph調(diào)至為7，通過柱層析得到36。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ12.54(s,1h),8.79(s,1h),8.48(s,1h),8.06(dd,j＝37.2,12.7hz,2h),7.58(s,1h),7.43(s,2h),7.23–7.16(m,1h),6.86(s,1h),6.44(s,1h),4.29(d,j＝16.3hz,4h),4.03(s,3h),3.73(s,4h),3.28(d,j＝43.1hz,8h),2.55(d,j＝25.8hz,6h),2.14(s,2h),1.59(s,3h).ms-esim/z:729.3(m+h)⁺；hr-esimscalcdforc39h43f2n6o6(m+h)⁺:729.3212,found:729.3193.

實施例37的制備方法

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-4-羰基-1,4-二氫-1,7-萘啶-3-甲酰胺(37)

4-羰基-1,4-二氫-1,7-萘啶-3-羧酸

化合物37a的制備方法與化合物1e的制備方法類似，以4-羧基3-氟吡啶為原料，得37a。¹hnmr(300mhz,dmso)δ9.10(s,1h),9.02(s,1h),8.59(d,j＝5.2hz,1h),8.10–8.01(m,1h).

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-4-羰基-1,4-二氫-1,7-萘啶-3-甲酰胺

化合物37的制備方法與化合物4的制備方法類似，以37a和4b為原料，反應(yīng)完畢，得到37。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ12.30(s,1h),9.15(s,1h),8.98(s,1h),8.67(d,j＝5.3hz,1h),8.48(d,j＝5.6hz,1h),8.22(d,j＝5.3hz,1h),7.98(d,j＝11.2hz,1h),7.57(s,1h),7.43(d,j＝12.2hz,2h),6.48(d,j＝5.4hz,1h),4.26(s,2h),4.03(s,3h),3.77(s,4h),2.71–2.56(m,6h),2.18(d,j＝6.5hz,2h).ms-esim/z:600.2(m+h)⁺；hr-esimscalcdforc32h31fn5o6(m+h)⁺:600.2258found:600.2276.

實施例38的制備方法

1-乙基-6-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯 基)-4-羰基-7-(哌嗪-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-甲酰胺鹽酸鹽(38)

取化合物36(73mg，0.1mmol)溶于2ml22％hcl(meoh,aq)，然后室溫反應(yīng)2h，反應(yīng)完畢后，旋除溶劑然后用甲醇溶劑對得到的粗產(chǎn)品進行洗滌，得到純化合物38。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ12.54(s,1h),8.79(s,1h),8.48(s,1h),8.06(dd,j＝37.2,12.7hz,2h),7.58(s,1h),7.43(s,2h),7.23–7.16(m,1h),6.86(s,1h),6.44(s,1h),4.29(d,j＝16.3hz,4h),4.03(s,3h),3.73(s,4h),3.28(d,j＝43.1hz,8h),2.55(d,j＝25.8hz,6h),2.14(s,2h),1.59(s,3h).ms-esim/z:729.3(m+h)⁺；hr-esimscalcdforc39h43f2n6o6(m+h)⁺:729.3212,found:729.3193.

實施例39的制備方法

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-4h-色酮-3-甲酰胺(39)

化合物39的制備方法與化合物4的制備方法類似，以色酮-3-甲酸和4b為原料，。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.66(s,1h),9.11(s,1h),8.51(d,j＝5.3hz,1h),8.36(d,j＝8.0hz,1h),7.99(dd,j＝12.1,2.1hz,1h),7.84(t,j＝7.9hz,1h),7.66–7.56(m,3h),7.47(d,j＝6.0hz,2h),7.29(d,j＝6.4hz,1h),6.46(d,j＝5.3hz,1h),4.33–4.24(m,2h),4.06(s,3h),3.77(t,j＝4.4hz,4h),2.62(dd,j＝24.9,17.8hz,7h),2.22–2.12(m,2h).ms-esim/z:600.2(m+h)⁺；hr-esimscalcdforc33h31fn3o7(m+h)⁺:600.2146,found:632.2161.

實施例40的制備方法

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-6-硝基-4-羰基-1,4-二氫喹啉(40)

6-硝基-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸

化合物40a的制備方法與化合物1e的制備方法類似，以5-硝基-2-氟苯甲酸為原料，得40a。¹hnmr(300mhz,dmso)δ13.88(s,1h),9.06(s,1h),8.99(s,1h),8.64(d,j＝9.2hz,1h),8.03(d,j＝9.1hz,1h).

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-6-硝基-4-羰基-1,4-二氫喹啉

化合物40的制備方法與化合物4的制備方法類似，以40a和4b為原料，反應(yīng)完畢，得到40。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ12.19(s,1h),9.14(s,1h),8.72(s,1h),8.28(dd,j＝38.9,7.3hz,2h),7.84(s,1h),7.56(d,j＝8.8hz,1h),7.43(s,1h),7.13(d,j＝15.0hz,2h),6.31(s,1h),4.06(dd,j＝22.4,18.8hz,5h),3.57(s,3h),2.44(d,j＝25.5hz,4h),2.00(s,2h),1.06(s,3h).ms-esim/z:644.1(m+h)⁺；hr-esimscalcdforc33h31fn5o8(m+h)⁺:644.2157found:644.2165.

實施例41的制備方法

n-(3-氟-4-((2-(3-嗎啡啉丙氧基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫-1,7-萘啶-3-甲酰胺(41)

4-((2-氯吡啶-4-基)甲氧基)-3-氟苯胺

取2-氟-4-氨基苯酚(635mg，5mmol)和2-氯-4-硝基吡啶(471mg，3mmol)溶于dmf，然后加入叔丁醇鉀(560mg，5mmol)氮氣保護下反應(yīng)12h，反應(yīng)完畢后除去溶劑，用乙酸乙酯進行萃取，通過柱層析得到41a(505mg，69％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.22–8.15(m,1h),6.92(t,j＝8.7hz,1h),6.76(d,j＝5.1hz,2h),6.55–6.40(m,2h),3.82(s,2h).

3-氟-4-((2-(3-嗎啡啉丙氧基)吡啶-4-基)氧基)苯胺

取化合物41a(238mg，1mmol)和2-嗎啡啉丙醇(290mg，2mmol)溶于1mlthf，然后加入叔丁醇鉀(242mg，2mmol)，微波100w，70℃條件下反應(yīng)30min。反應(yīng)完畢后，除去溶劑后，通過柱層析得到化合物41b(330mg，95％)。¹hnmr(300mhz,cd3od)δ7.92(d,j＝5.9hz,1h),6.90(t,j＝8.8hz,1h),6.62–6.40(m,3h),6.08(s,1h),4.24(t,j＝6.2hz,2h),3.66(d,j＝4.2hz,4h),2.48(d,j＝15.3hz,6h),1.91(dd,j＝13.5,6.5hz,2h).

n-(3-氟-4-((2-(3-嗎啡啉丙氧基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫-1,7-萘啶-3-甲酰胺

化合物41的制備方法與化合物4的制備方法類似，以37a和41b為原料，反應(yīng)完畢，得到41。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ12.33(s,1h),9.10(s,1h),8.94(s,1h),8.61(d,j＝5.4hz,1h),8.20(d,j＝5.0hz,1h),8.04–7.86(m,2h),7.35(d,j＝7.6hz,1h),7.12(t,j＝8.7hz,1h),6.53(d,j＝3.7hz,1h),6.14(s,1h),4.28(t,j＝6.4hz,2h),3.73–3.57(m,4h),2.97(s,1h),2.90(d,j＝0.6hz,1h),2.49–2.40(m,4h),2.00–1.84(m,2h).ms-esim/z:520.1(m+h)⁺；hr-esimscalcdforc27h27fn5o5(m+h)⁺:520.1996found:520.2008.

實施例42的制備方法

1-環(huán)戊胺-7-n-(3-氟-4-((2-(3-嗎啡啉丙氧基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫-吡啶-3-甲酰胺(42)

化合物42的制備方法與化合物4的制備方法類似，以28a和41b為原料，反應(yīng)完畢，得到42。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ12.42(s,1h),8.96(d,j＝15.6hz,1h),8.59(s,1h),7.95(d,j＝11.7hz,2h),7.25(t,j＝39.1hz,5h),6.58(s, 1h),6.14(s,1h),4.92(s,1h),4.34(s,2h),3.89(d,j＝45.1hz,4h),3.16(d,j＝8.0hz,2h),2.58(d,j＝143.4hz,8h),2.25–1.81(m,6h).ms-esim/z:605.1(m+h)⁺；hr-esimscalcdforc33h35f2n4o5(m+h)⁺:605.2576,found:605.2591.

實施例43的制備方法

1-環(huán)戊基-n-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氟-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-甲酰胺(43)

化合物43的制備方法與化合物4的制備方法類似，以28a和3a為原料，反應(yīng)完畢，得到43。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ12.48(s,1h),8.97(s,1h),8.63–8.51(m,1h),8.44(d,j＝5.5hz,1h),8.00(dd,j＝12.5,2.2hz,1h),7.76(d,j＝7.9hz,1h),7.54(d,j＝11.1hz,2h),7.47–7.35(m,2h),7.18(dd,j＝18.1,9.3hz,2h),6.46(d,j＝5.3hz,1h),4.98–4.84(m,1h),4.09–3.96(m,3h),3.75(s,3h),2.88(d,j＝22.1hz,1h),2.70(dd,j＝18.4,10.8hz,5h),2.34(d,j＝7.5hz,2h).ms-esim/z:572.3(m+h)⁺；hr-esimscalcdforc32h28f2n3o5(m+h)⁺:572.1997,found:572.1984

實施例44的制備方法

1-環(huán)戊基-n-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-6-氟-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-甲酰胺(44)

化合物44的制備方法與化合物4的制備方法類似，以3a為原料，反應(yīng)完畢，得到44。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ12.13(s,1h),8.77(s,1h),8.55–8.44(m,1h),8.34(d,j＝5.7hz,1h),7.88(dd,j＝12.1,2.4hz,1h),7.72(d,j＝6.9hz,1h),7.44(d,j＝13.1hz,2h),7.32–7.15(m,2h),7.07(dd,j＝18.1,9.3hz,2h),6.33(d,j＝5.4hz,1h),4.92–4.82(m,1h),4.02–3.91(m,3h),3.71(s,3h),2.81(d,j＝21.1hz,1h),2.56(dd,j＝18.4,10.8hz,5h),2.24(d,j＝7.2hz,2h).

ms-esim/z:572.3(m+h)⁺；hr-esimscalcdforc32h28f2n3o5(m+h)⁺:572.1997, found:572.2004.

生物學(xué)活性的試驗實施例

檢測方法：酶聯(lián)免疫吸附測定(elisa)

試劑、耗材與儀器：

實驗中所用激酶由本實驗室利用昆蟲桿狀病毒表達系統(tǒng)表達純化蛋白激酶區(qū)重組蛋白；多聚谷氨酸-酪氨酸肽段【poly(glu,tyr)4:1】及釩酸鈉購自sigma公司；抗磷酸化單抗py99購自santacruz公司；辣根過氧化物酶標(biāo)記羊抗鼠二抗購自calbiochem公司；atp及opd購自上海生工；其余所用試劑均購自國藥集團化學(xué)試劑有限公司。反應(yīng)酶標(biāo)板(#2592)購自corning公司。實驗讀板用全波長型酶標(biāo)儀為moleculardevice公司產(chǎn)品，型號：spectramax190；實驗用水為國藥集團產(chǎn)蒸餾水。

化合物配制：

化合物12000g離心5min，加入dmso配制成10^-2m儲液,渦旋均勻后超聲10min待用，-40℃保存。測試時將化合物用dmso從儲液稀釋到所測試濃度的100倍(體系中dmso濃度為1％)。

試驗方法：

1、酶反應(yīng)底物poly(glu,tyr)4:1用無鉀離子的pbs(10mm磷酸鈉緩沖液，150mmnacl，ph7.2-7.4)稀釋成20μg/ml，125μl/孔包被酶標(biāo)板，置37℃反應(yīng)12-16小時。棄去孔中液體。洗板，用t-pbs(含0.1％tween-20的無鉀離子的pbs，200μl/孔)洗板三次，每次5分鐘。于37℃烘箱中干燥酶標(biāo)板1-2小時。

2、每孔加入以反應(yīng)緩沖液(50mmhepesph7.4,50mmmgcl2,0.5mmmncl2,0.2mmna3vo4，1mmdtt)稀釋的atp溶液49μl，每孔中加入1μl待測試化合物，再加入50μl以反應(yīng)緩沖液稀釋的c-met激酶域重組蛋白啟動反應(yīng)，每次實驗需設(shè)無atp對照孔兩孔。置37℃搖床(100rpm)反應(yīng)1小時。棄去孔中液體，t-pbs洗板三次。

3、加入抗體py99稀釋液(抗體用含bsa5mg/ml的t-pbs1:500稀釋)，100μl/孔，37℃搖床反應(yīng)0.5小時。棄去孔中液體，t-pbs洗板三次。

4、加入辣根過氧化物酶標(biāo)記的羊抗鼠二抗稀釋液(抗體用含bsa5mg/ml的t-pbs1:2000稀釋)，100μl/孔，37℃搖床反應(yīng)0.5小時。棄去孔中液體，t-pbs洗板三次。

5、加入2mg/ml的opd顯色液100μl/孔【用含有0.03％h2o2的0.1m檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液(ph＝5.4)稀釋】，25℃避光反應(yīng)1-10分鐘。

6、加入2mh2so450μl/孔中止反應(yīng)，用可調(diào)波長式微孔板酶標(biāo)儀versamax讀數(shù)，波長為490nm。

7、結(jié)果分析

ic50值采用酶標(biāo)儀隨機附帶軟件以四參數(shù)法回歸求得。

表1本發(fā)明的化合物對c-met激酶抑制活性的影響^a

a被測化合物抑制c-met激酶分為四個區(qū)域a:1nm<ic50<10nm；b:10nm<ic50<100nm；c:100nm<ic50<1μm；d:100μm<ic50<1μm；

結(jié)果顯示本發(fā)明的化合物對c-met激酶有不同程度的抑制活性，部分化合物在對c-met激酶抑制ic50值甚至達到10nm以下，是有效的c-met激酶抑制劑，且抑制活性超過了現(xiàn)有的其他c-met激酶抑制劑如nps-1034、tivantinib等。

在本發(fā)明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。