用于改進(jìn)的藥物動(dòng)力學(xué)的氟喹諾酮?dú)忪F劑制劑的制作方法
【專利說(shuō)明】用于改進(jìn)的藥物動(dòng)力學(xué)的氟喹諾酮?dú)忪F劑制劑
[0001]本申請(qǐng)是2009年10月06日提交的發(fā)明名稱為"用于改進(jìn)的藥物動(dòng)力學(xué)的氟喹諾酮 氣霧劑制劑"的第200980143627. X號(hào)中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002] 相關(guān)申請(qǐng)
[0003] 本申請(qǐng)要求2008年10月7號(hào)提交的第61/103,501號(hào)美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，其整 體以引用的方式明確地并入本文。 發(fā)明領(lǐng)域
[0004] 本發(fā)明涉及抗微生物劑領(lǐng)域。特別地，本發(fā)明涉及具有改進(jìn)的肺部可利用性的與 二價(jià)或三價(jià)陽(yáng)離子一起配制的氣霧化的氟喹諾酮在治療和處理肺和上呼吸道的細(xì)菌感染 中的用途。
[0005] 背景
[0006] 由于給親水和疏水化合物提供有效阻隔的第二外膜的存在，革蘭氏陰性菌比革蘭 氏陽(yáng)性菌在本質(zhì)上更耐抗生素。因此，少數(shù)種類的抗生素可用于治療革蘭氏陰性感染。實(shí)際 上，僅有幾種典型的β-內(nèi)酰胺、氨基糖苷和氟喹諾酮對(duì)于綠膿假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa)具有體外抗菌活性，并且表現(xiàn)出臨床效用，不出乎意料地，耐這樣的抗生素的 發(fā)展有充分的記錄。
[0007] 呼吸道疾病折磨著全世界數(shù)百萬(wàn)人，其導(dǎo)致疾苦、經(jīng)濟(jì)損失以及過(guò)早死亡，其包括 鼻腔或四鼻竇（左半球和右半球、額竇、上頌竇、篩竇和蝶竇)或喉部、氣管或肺部(支氣管、 細(xì)支氣管、肺泡)的急性感染、亞急性感染以及慢性感染。
[0008] 由革蘭氏陰性菌引起的肺部感染代表著特別的挑戰(zhàn)。通常在痰、肺部上皮細(xì)胞襯 液、肺泡巨噬細(xì)胞和支氣管粘膜中發(fā)現(xiàn)病原體。在患有囊性纖維化、COPD、慢性支氣管炎、支 氣管擴(kuò)張、急性和慢性肺炎以及許多其它肺部感染的患者中，周期性地觀察到肺部感染的 急性惡化。這些惡化的預(yù)防以及它們的治療通常很難，特別當(dāng)包含諸如綠膿假單胞菌 (Pseudomonas aeruginosa)和洋蔥伯克霍爾德氏菌群（Burkholderia cepacia complex) 的高抗病原體時(shí)。對(duì)于大部分治療方案，需要高劑量來(lái)維持在感染部位的有效濃度。對(duì)于氨 基糖苷而言，腎毒性和耳毒性還直接與持續(xù)提高的血清抗生素濃度有關(guān)。為了實(shí)現(xiàn)對(duì)患者 的最佳結(jié)果，臨床醫(yī)生通常使用兩種或多種諸如頭孢他啶和妥布霉素的抗生素的組合，所 述抗生素為了達(dá)到抗生素協(xié)同的目的以高劑量給藥2周（J.G.den Hol lander等人， "Synergism between tobramycin and ceftazidime against a resistant Pseudomonas aeruginosa strain，tested in an in vitro pharmacokinetic model"（在體外藥物動(dòng)力 學(xué)模型中測(cè)試的妥布霉素與頭孢他啶間防止綠膿假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)菌 株耐藥性的協(xié)同作用），Antimicrob.Agents Chemother. (1997)，41，95_100)。例如，成功的 治療需要每8小時(shí)給予頭孢他啶或通過(guò)連續(xù)注入來(lái)給予頭孢他啶，從而使得血清濃度高于 最小抑菌濃度的時(shí)間最大化(M.Cazzola等人，"Delivering antibacterials to the lungs:Considerations for optimizing outcomes"（向肺部遞送抗微生物劑:使結(jié)果最優(yōu) 化的考慮事項(xiàng)），Am. J.Respir.Med. (2002)，1，261-272)。
[0009] 確保高的局部濃度以及低的全身暴露的直接向感染部位進(jìn)行的抗生素的氣霧劑 給予代表了治療肺部感染的有吸引力的替代方案。將氣霧化的妥布霉素用于治療患有囊性 纖維化的患者的假單胞細(xì)菌感染。該技術(shù)背后的依據(jù)是向感染部位直接給予藥物，由此緩 解通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的靜脈內(nèi)方法來(lái)產(chǎn)生高血清濃度的需求。氣霧劑給藥的優(yōu)點(diǎn)是許多患者能夠自 己給予抗生素，并且該治療方法能夠取消漫長(zhǎng)的住院治療的需要（M.E. Hodson， "Antibiotic treatment:Aerosol therapy"（抗菌治療：氣霧劑療法），Chest(1988) ,94， 156S-160S;和M · S · Zach "Antibiotic aerosol treatment"（抗菌氣霧劑治療），Chest (1988)，94，160S-162S)。然而，妥布霉素是目前在美國(guó)僅有的FDA-認(rèn)證的氣霧劑抗生素。而 且，當(dāng)其在處理囊性纖維化患者的周期性感染中持續(xù)起重要作用時(shí)，由于耐藥性的發(fā)展，無(wú) 意中減少了其臨床效用。另外，由于妥布霉素對(duì)囊性纖維痰的成分的高結(jié)合性，一定程度地 減少了氣霧劑給藥之后達(dá)到的總高濃度的影響。因此，亟需改進(jìn)的氣霧化的抗生素。
[0010] 概述
[0011] 本發(fā)明涉及具有改進(jìn)的肺部可利用性的與二價(jià)或三價(jià)陽(yáng)離子一起配制的氣霧化 的氟喹諾酮在治療和處理肺和上呼吸道的細(xì)菌感染中的用途。某些方法包括治療肺部感 染，其包括給予有需要的個(gè)體有效量的與二價(jià)或三價(jià)陽(yáng)離子結(jié)合的左氧氟沙星或氧氟沙星 的氣霧劑溶液，所述氣霧劑溶液具有改進(jìn)的肺部可利用性和左氧氟沙星或氧氟沙星的暴 露。
[0012] 提供了用于治療肺部感染的方法。某些這樣的方法包括給予患有肺部感染的人包 含左氧氟沙星或氧氟沙星和二價(jià)或三價(jià)陽(yáng)離子的溶液的氣霧劑，從而達(dá)到至少1200mg/L的 最大肺部痰濃度(Cg^ff)和至少1500h · mg/L的肺部痰曲線下面積(AUC)。在更多的實(shí)施方案 中，提供了用于治療慢性肺部感染的方法。某些這樣的方法能夠包括給予患有慢性肺部感 染的個(gè)體包含左氧氟沙星或氧氟沙星和二價(jià)或三價(jià)陽(yáng)離子的溶液的氣霧劑。在更多的實(shí)施 方案中，提供了藥物組合物。某些這樣的組合物能夠包含基本上由80mg/ml至120mg/ml的左 氧氟沙星或氧氟沙星和160mM至220mM的二價(jià)或三價(jià)陽(yáng)離子組成的水溶液，其中所述溶液的 pH為5至7，并且重量摩爾滲透壓濃度為300m0smol/kg至500m0smol/kg〇
[0013] 某些實(shí)施方案包括治療肺部感染的方法，所述方法包括給予患有所述肺部感染的 人包含左氧氟沙星或氧氟沙星和二價(jià)或三價(jià)陽(yáng)離子的溶液的氣霧劑，從而達(dá)到至少約 1200mg/L的最大肺部痰濃度(C:駄值)和至少約1500h · mg/L的肺部痰曲線下面積(AUC)。
[0014] 某些實(shí)施方案包括治療慢性肺感染的方法，該方法包括給予患有慢性肺部感染的 個(gè)體包含左氧氟沙星或氧氟沙星和二價(jià)或三價(jià)陽(yáng)離子的溶液的氣霧劑。
[0015] 某些實(shí)施方案包括藥物組合物，該組合物包含基本上由約80mg/ml至約120mg/ml 的左氧氟沙星或氧氟沙星和約160mM至約240mM的二價(jià)或三價(jià)陽(yáng)離子組成的水溶液，其中所 述溶液的pH為約5至約7,并且重量摩爾滲透壓濃度為約300m0smol/kg至約500m0smol/kg。
[0016] 附圖簡(jiǎn)述
[0017] 圖1示出在鹽水中配制的左氧氟沙星(LVX)的靜脈內(nèi)給藥、氣霧劑給藥之后，或與 MgCl2-起配制的左氧氟沙星的氣霧劑給藥之后，大鼠的血漿左氧氟沙星濃度的圖表。
[0018] 圖2示出在用鹽水、Ca+、Mg+2或Zn2+配制的左氧氟沙星氣霧劑的單獨(dú)的10mg/kg給藥 之后，大鼠肺勻漿的左氧氟沙星回收的圖表。
[0019] 圖3示出用于在藥物的氣霧劑給予后反卷積血清左氧氟沙星濃度的藥物動(dòng)力學(xué)模 型的示意圖。
[0020] 圖4示出在通過(guò)氣霧劑途徑或靜脈內(nèi)途徑給予50mg的LVX鹽溶液之后，血漿左氧氟 沙星(LVX)濃度的圖表。
[0021] 圖5示出在50mg可呼吸藥物劑量的左氧氟沙星鹽溶液的氣霧劑給藥之后，殘留在 肺房室中的藥物的估計(jì)量的圖表，其中使用血清數(shù)據(jù)的反卷積來(lái)估計(jì)殘留藥物的量。
[0022] 圖6示出在單獨(dú)靜脈內(nèi)給予或單獨(dú)氣霧劑給予左氧氟沙星鹽溶液之后，正常健康 志愿者和囊性纖維化患者的血清左氧氟沙星濃度的圖表。劑量顯示為估計(jì)的RDD;20mg和 40mg的RDD分別表示43.3mg和86.6mg的噴霧器載荷劑量。
[0023]圖7示出在普通鹽水中配制的裝載于噴霧器中的43.4mg(估計(jì)可呼吸遞送劑量 (RDD)為20mg)和裝載于噴霧器中的86 · 6mg(估計(jì)的RDD為40mg)的單獨(dú)氣霧劑給藥之后，殘 留在7名健康志愿者肺部和9名CF患者肺部中的左氧氟沙星的平均量的反卷積估計(jì)值的圖 表。
[0024]圖8A示出在普通鹽水中配制的單獨(dú)20mg可呼吸藥物劑量(在噴霧器中裝載43.4mg 的左氧氟沙星)之后，CF患者的肺上皮細(xì)胞襯液中估計(jì)的左氧氟沙星濃度的圖表。圖8B示出 在普通鹽水中配制的單獨(dú)40mg可呼吸藥物劑量(在噴霧器中裝載86.6mg)之后，CF患者的肺 上皮細(xì)胞襯液中估計(jì)的左氧氟沙星濃度的圖表。
[0025] 圖9示出在普通鹽水中配制的左氧氟沙星的單獨(dú)IV注入或單獨(dú)氣霧劑給藥之后， CF個(gè)體的痰左氧氟沙星濃度的圖表。劑量顯示為估計(jì)的RDD ;20mg和40mg的RDD分別表示 43.3mg和86.6mg的噴霧器載荷量。
[0026] 圖10示出在左氧氟沙星的多種劑量和給藥途徑（在普通鹽水中配制的氣霧劑給 藥)之后，描述CF個(gè)體的模擬痰左氧氟沙星濃度的圖表。
[0027] 圖11示出在使用估計(jì)的相當(dāng)于86.6mg載荷藥物劑量的40mg可呼吸藥物劑量(RDD) 氣霧劑給予50mg/ml的用MgCl 2或鹽水配制的LVX之后，囊性纖維化患者的痰左氧氟沙星 (LVX)濃度的圖表。
[0028]圖12示出在具有50mg/ml或100mg/ml左氧氟沙星溶液的180mg劑量或具有IOOmg/ ml左氧氟沙星溶液的240mg劑量的氣霧劑給予之后，囊性纖維化患者的左氧氟沙星的算術(shù) 平均血清濃度的圖表。治療為每天一次連續(xù)7天。所述50mg/ml的左氧氟沙星制劑包含IOOmM 氯化鎂和150mM乳糖，并且所述100mg/ml的左氧氟沙星包含200mM氯化鎂并且不含乳糖。 [0029]圖13示出在具有50mg/ml或100mg/ml左氧氟沙星溶液的180mg劑量或具有IOOmg/ ml左氧氟沙星溶液的240mg劑量的氣霧劑給予之后，囊性纖維化患者的左氧氟沙星的算術(shù) 平均痰濃度的圖表。治療為每天一次連續(xù)7天。所述50mg/ml的左氧氟沙星制劑包含IOOmM氯 化鎂和150mM乳糖，并且所述100mg/ml的左氧氟沙星包含200mM氯化鎂并且不含乳糖。
[0030]圖14示出與含氯化鎂溶液的制劑相比，鹽水中配制的左氧氟沙星在單獨(dú)霧狀給藥 之后，囊性纖維化患者的平均痰左氧氟沙星水平的圖表。使用Pari eFlow噴霧器，使用具有 相同的網(wǎng)頭設(shè)計(jì)和孔徑尺寸的震動(dòng)網(wǎng)技術(shù)來(lái)噴霧上述兩種制劑。左氧氟沙星鹽溶液的噴霧 器載荷劑量為87mg，并且對(duì)于使用氯化鎂的制劑，左氧氟沙星的噴霧器載荷劑量為180mg。 通過(guò)增加用87/180(0.48)的氯化鎂制劑獲得的觀察到的痰左氧氟沙星濃度來(lái)將數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn) 化至87mg劑量。
[0031]圖15示出在氣霧劑給予10mg/kg劑量或20mg/kg劑量的與MgCl2或不與MgCl2-起配 制的左氧氟沙星(LVX)之后，小鼠的肺炎克雷伯氏菌(K.pneumoniae)ATCC43816/肺的log菌 落形成單位(CFU)的變化的圖表。
[0032]圖16示出在氣霧劑給予125mg/kg、63mg/kg或32mg/kg的具有MgCl2的左氧氟沙星 (LVX)、或腹膜內(nèi)給予（IP)125mg/kg、63mg/kg或32mg/kg左氧氟沙星之后，小鼠急性肺部感 染模型的綠膿假單胞菌(P.aerugin 〇sa)ATCC27853/肺的log菌落形成單位(CFU)的圖表。所 示數(shù)值為平均值土 SD IogCFU/肺。治療組(η = 8)在24小時(shí)內(nèi)接受2劑量的抗生素(對(duì)于每一 劑量的氣霧劑給藥與IP給藥的對(duì)比，Ρ〈〇. 05)。
[0033]圖17示出在每天兩次氣霧劑給予60mg/kg、30mg/kg或15mg/kg具有MgCh的左氧氟 沙星(LVX)、或每天兩次腹膜內(nèi)給予60mg/kg、30mg/kg或15mg/kg的左氧氟沙星之后，鼠科動(dòng) 物慢性肺部感染模型的綠膿假單胞菌（P. aeruginosa )NH57388A/肺的log菌落形成單位 (CFU)的圖表。在氯化鎂中配制左氧氟沙星的氣霧劑劑量。所示數(shù)值為平均值± SD IogCFU/ 肺部。治療組(η = 8)在72小時(shí)內(nèi)每天接受2劑量的抗生素(對(duì)于相同劑量的氣霧劑與腹膜內(nèi) 的對(duì)比，ρ〈〇.〇5)。
[0034]圖18示出在每天兩次氣霧劑給予60mg/kg左氧氟沙星、60mg/kg妥布霉素或400mg/ kg氨曲南之后，或每天一次氣霧劑給予120mg/kg左氧氟沙星之后，鼠科動(dòng)物急性致死性肺 部感染模型的綠膿假單胞菌(P.aerugin 〇sa)ATCC27853/肺的log菌落形成單位(CFU)的圖 表。在氯化鎂中配制左氧氟沙星的氣霧劑劑量。治療組(n = 8)在48小時(shí)內(nèi)接受藥物。所示數(shù) 值為平均值土SD IogCFU/肺。（ρ〈0·05)。
[0035]圖19示出鼠科動(dòng)物致死性肺部感染模型中感染綠膿假單胞菌（P. aeruginosa) ATCC27853的小鼠隨著時(shí)間推移的存活百分比的圖表，和用每天兩次氣霧劑給予60mg/kg的 左氧氟沙星、60mg/kg妥布霉素或400mg/kg氨曲南，或用每天一次氣霧劑給予120mg/kg左氧 氟沙星治療的小鼠隨著時(shí)間推移的存活百分比圖表。在氯化鎂中配制左氧氟沙星的氣霧劑 劑量。小鼠的治療組(η = 8)在48小時(shí)內(nèi)接受藥物。在感染后的9天監(jiān)測(cè)存活。
[0036]圖20示出在每天兩次氣霧劑給予60mg/kg的左氧氟沙星、60mg/kg妥布霉素或 400mg/kg氨曲南之后，鼠科動(dòng)物慢性肺部感染模型中綠膿假單胞菌（P. aeruginosa) NH57388A/肺的log菌落形成單位(CFU)的圖表。連續(xù)三天，每天兩次對(duì)治療組進(jìn)行治療。在 氯化鎂中配制左氧氟沙星的氣霧劑劑量。所示數(shù)值為平均值土SD IogCFU/肺。左氧氟沙星 氣霧劑比氨曲南或未治療的對(duì)照小鼠導(dǎo)致更低的細(xì)菌數(shù)量(P〈〇.05)。
[0037] 詳述
[0038] 本發(fā)明涉及抗微生物劑領(lǐng)域。特別地，本發(fā)明涉及具有改進(jìn)的肺部可利用性和由 此更好的殺菌活性的與二價(jià)或三價(jià)陽(yáng)離子一起配制的氣霧化的氟喹諾酮在治療和處理肺 和上呼吸道的細(xì)菌感染中的用途。
[0039] 如果能夠安全地增加抗微生物劑在感染部位的濃度，則可以減少與耐抗微生物劑 病原體有關(guān)的許多問(wèn)題。例如，通過(guò)以高濃度直接給予感染部位抗微生物劑來(lái)治療肺部感 染，而不引起抗微生物劑的大的全身濃度。另外，本文公開的某些實(shí)施方案是遞送藥物組合 物來(lái)治療肺部細(xì)菌感染的改進(jìn)方法。更具體地，本文所描述的是具有二價(jià)或三價(jià)陽(yáng)離子的 氟喹諾酮制劑，該制劑實(shí)現(xiàn)了氟喹諾酮在人體中的期望的有利于增加功效并減少出現(xiàn)耐藥 性的藥物動(dòng)力學(xué)模式。
[0040] 因此，本文所述的某些實(shí)施方案包括方法和包含氟喹諾酮的組合物，其中延遲了 在氣霧劑之后從肺組織或上呼吸道到全身循環(huán)的吸收。在某些這樣的實(shí)施方案中，氟喹諾 酮以不明顯減少其抗微生物活性的方式與二價(jià)陽(yáng)離子絡(luò)合。這樣的配合物可以用于治療、 維持或預(yù)防感染。另外，相比于未與二價(jià)或三價(jià)陽(yáng)離子絡(luò)合的氟喹諾酮，這樣的配合物在感 染部位(例如，上呼吸系統(tǒng)和/或下呼吸系統(tǒng))能夠顯示出更高的藥物濃度和更高的功效。
[0041] 本發(fā)明的某些實(shí)施方案涉及治療肺部感染的方法以及與二價(jià)或三價(jià)陽(yáng)離子一起 配制的左氧氟沙星或氧氟沙星的組合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本文描述的特別的方法和組合物實(shí)現(xiàn)了 在個(gè)體肺部中左氧氟沙星或氧氟沙星的改進(jìn)的可利用性?？刮⑸飫┰黾拥姆尾靠衫眯?有利于治療肺部感染，并且特別有利于治療諸如囊性纖維化和慢性阻塞性肺病的疾病狀 態(tài)，其包括例如慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張和某些哮喘。
[0042] 使用與諸如增加肺部藥物濃度和/或肺部保留藥物的持續(xù)時(shí)間的因素相關(guān)的多個(gè) 藥效學(xué)-藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)能夠標(biāo)示出改進(jìn)的肺部可利用性。這樣的因素能夠包括肺部痰曲 線下面積(AUC)和最大肺部痰濃度(C獻(xiàn)(直)。
[0043] 通常，給予肺部氣霧化的抗微生物劑能夠提供肺部的高濃度，而不引起高全身濃 度。然而，本文提供的方法和組合物意料外地實(shí)現(xiàn)了增加的肺部可利用性。
[0044] 通常，本文提供的組合物能夠包含與二價(jià)或三價(jià)陽(yáng)離子一起配制的左氧氟沙星或 氧氟沙星溶液，所述陽(yáng)離子例如Mg2+。在某些實(shí)施方案中，所述組合物能夠缺少特定的賦形 劑，例如乳糖。使用裝置能夠給予所述組合物，并且所述組合物能夠用于治療種類繁多的細(xì) 菌，所述裝置例如噴霧器或直接插入動(dòng)物氣管的微噴氣霧劑裝置。另外，本文提供的方法和 組合物可以包含另外的用于治療肺部感染和與肺部感染相關(guān)疾病的活性劑，其中所述肺部 感染例如囊性纖維化和包括慢性支氣管炎和某些哮喘的慢性阻塞性肺部疾病。
[0045] 定義
[0046] 術(shù)語(yǔ)"給藥(administration)"或"給藥(administering)"是指給予脊椎動(dòng)物一定 劑量的抗微生物藥物組合物的方法。給藥的優(yōu)選方法能夠依賴多種因素而變化，例如藥物 組合物的成分、潛在的細(xì)菌感染部位或?qū)嶋H的細(xì)菌感染部位、涉及的微生物以及實(shí)際的微 生物感染的嚴(yán)重性。
[0047] "載體"或"賦形劑"為用于促進(jìn)給予化合物，例如用于增加化合物的溶解性的化合 物或材料。固體載體包括，例如淀粉、乳糖、磷酸二媽、鹿糖和高嶺土。液體載體包括，例如無(wú) 菌水、鹽水、緩沖劑、非離子表面活性劑和諸如油、花生油和芝麻油的食用油。此外，可以包 括諸如在本領(lǐng)域中常用的多種佐劑。在文獻(xiàn)中描述了這些和其它這樣的化合物，例如在 Merck Index ,Merck&Company，Rahway，NJ.中描述的。例如在以其整體以引用的方式并入本 文的Gilman et al · (Eds ·) (1990) ;Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics(治療學(xué)的藥理學(xué)基礎(chǔ)），第八版，Pergamon Press中描述了藥物組合物中包 含多種成分的考慮。
[0048] 如本文所用的"診斷"是有助于鑒定和表征健康或疾病狀態(tài)的化合物、方法、系統(tǒng) 或裝置。能夠用于標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)的診斷是本領(lǐng)域已知的。
[0049] 術(shù)語(yǔ)"哺乳動(dòng)物"以其通常的生物學(xué)含義使用。因此，其具體包括人、牛、馬、狗和 貓，但還包括許多其它物種。
[0050] 術(shù)語(yǔ)"微生物感染"是指宿主有機(jī)體中入侵的病原微生物的不期望的增殖或存在。 其包括正常存在于哺乳動(dòng)物或其它有機(jī)體體內(nèi)或身體上的微生物的過(guò)度增長(zhǎng)。更廣泛地， 微生物感染能夠是微生物群體的存在損害宿主哺乳動(dòng)物的任何情況。因此，當(dāng)過(guò)多數(shù)量的 微生物群體存在于哺乳動(dòng)物體內(nèi)或身體上時(shí)，或當(dāng)微生物群體存在的影響損害哺乳動(dòng)物的 細(xì)胞或其它組織時(shí)，微生物感染發(fā)生。
[0051 ]術(shù)語(yǔ)"藥物可接受的載體"或"藥物可接受的賦形劑"包括任何和所有溶劑、分散介 質(zhì)、包衣、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑(absorption delaying agent)等。用于 藥物活性物質(zhì)的這樣的介質(zhì)和藥劑的使用為本領(lǐng)域公知。除目前與活性成分不相容的任何 常規(guī)介質(zhì)或藥劑之外，預(yù)期將其用于治療組合物。還能將補(bǔ)充活性成分并入組合物。
[0052] 術(shù)語(yǔ)"藥物可接受的鹽"是指保留本發(fā)明化合物的生物可利用性和特性的鹽，且其 不是生物學(xué)的或其他不需要的鹽。在許多情況下，本發(fā)明的化合物能通過(guò)存在的氨基和/或 羧基或與其相似的基團(tuán)形成酸和/或堿鹽。能用無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸形成藥物可接受的酸加成 鹽。能從其獲得鹽