一種制備鹽酸莫西沙星的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體地，涉及一種制備鹽酸莫西沙星的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸莫西沙星（moxifloxacinhydrochloride)，化學(xué)名為：1-環(huán)丙 基_7_ (S,S-2, 8_二氣雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬燒_8_基）_6_氣_8_甲氧基_4_氧代_1，4_二 氫-3-喹啉羧酸鹽酸鹽，是廣譜和具有抗菌活性的8-甲氧基氟喹諾酮類抗菌藥物。它能 夠有效地治療多種細(xì)菌引起的感染，顯示出對(duì)革蘭陽(yáng)性菌以及非典型病原體具有良好的活 性，具體結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 本領(lǐng)域的研發(fā)人員對(duì)合成莫西沙星的方法進(jìn)行了廣泛的研究，但是這些方法都仍 然存在不少問(wèn)題，影響著莫西沙星的規(guī)模化生產(chǎn)。
[0005] EP0550903公開(kāi)了采用1-環(huán)丙基-6, 7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹 啉羧酸與（S，S)-2, 8-二氮雜環(huán)[4. 3.0]壬烷在三乙胺做縛酸劑條件下，直接進(jìn)行7-位取 代反應(yīng)，制備鹽酸莫西沙星。該方法簡(jiǎn)單易行，但是該方法的產(chǎn)品中會(huì)有大比例的6-位取 代副產(chǎn)物，純化困難，影響了產(chǎn)品的收率，大大影響了該方法的推廣。
[0006] CN104031043A公開(kāi)了一種鹽酸莫西沙星的合成方法，該方法在螯合反應(yīng)中使用了 路易斯酸（ZnCl2)作為催化劑，該催化劑在溶解或與底物作用過(guò)程中，會(huì)大量放熱，條件難 以控制，影響螯合物的穩(wěn)定性，從而影響后續(xù)取代反應(yīng)，并且該反應(yīng)的溫度偏高，都會(huì)使得 產(chǎn)率不高，并且該方法步驟復(fù)雜，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。
[0007] 0附027314964公開(kāi)了一種制備鹽酸莫西沙星的方法，以1-環(huán)丙基-6,7-二 氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯為原料，經(jīng)硼螯合反應(yīng)與（S,S)-2, 8二 氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷親核取代反應(yīng)然后酸化制備鹽酸莫西沙星，該方法采用"一鍋法"簡(jiǎn) 單，降低了勞動(dòng)強(qiáng)度，但是由于其沒(méi)有采用催化劑，反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，取代反應(yīng)過(guò)程采用傳統(tǒng) 較強(qiáng)的有機(jī)或無(wú)機(jī)堿，影響了螯合物穩(wěn)定性，降低了反應(yīng)收率，并且雜質(zhì)中大部分為6-取 代副產(chǎn)物，進(jìn)一步純化困難，甚至對(duì)莫西沙星的安全性產(chǎn)生影響。
[0008] 因此，鑒于鹽酸莫西沙星良好的抗菌活性和市場(chǎng)巨大的應(yīng)用需求，本領(lǐng)域亟需一 種簡(jiǎn)單易行、穩(wěn)定，適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)并且收率高的制備鹽酸莫西沙星的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有的制備鹽酸莫西沙星的方法中產(chǎn)品收率低、產(chǎn)品純度 不高、操作復(fù)雜不適合工業(yè)化生產(chǎn)的缺陷，提供一種簡(jiǎn)單易行、穩(wěn)定、適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn) 并且收率高的制備鹽酸莫西沙星的方法。
[0010] 本發(fā)明的發(fā)明人在研究中意外發(fā)現(xiàn)，將硼酸和丙酸酐在95~105°C接觸反應(yīng)后在 甘氨酸、絲氨酸和蘇氨酸中的一種或多種作為穩(wěn)定促進(jìn)劑的存在下與1-環(huán)丙基-6, 7-二 氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯進(jìn)行反應(yīng)能夠形成穩(wěn)定的硼酸酯螯合 物，可以不經(jīng)分離直接在有機(jī)堿存在的情況下與（S，S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬烷進(jìn)行 親核取代反應(yīng)，該過(guò)程螯合物都能穩(wěn)定存在，不會(huì)脫落影響親核取代的位置而出現(xiàn)6-位取 代的副產(chǎn)物。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，親核取代反應(yīng)過(guò)程中，如果有機(jī)堿的堿性太強(qiáng)，也會(huì)對(duì)硼酸 酯螯合物的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響，增加副產(chǎn)物的比例，導(dǎo)致收率下降。
[0011] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種制備鹽酸莫西沙星的方法，該方法包括以下 步驟：
[0012] 在保護(hù)氣體存在下，將硼酸和丙酸酐在95~105°C接觸反應(yīng)1小時(shí)，降溫至75~ 80°C;加入穩(wěn)定促進(jìn)劑然后加入1-環(huán)丙基-6, 7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹 啉羧酸乙酯，在75~80°C下繼續(xù)攪拌反應(yīng)1. 5~3小時(shí)，監(jiān)測(cè)跟蹤至反應(yīng)完畢，冷卻至室 溫，加入乙腈和有機(jī)胺，再與（S，S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4. 3.0]壬烷在65~75°C下反應(yīng)1~ 2小時(shí)，降至室溫，濾除不溶物，加入甲醇，室溫下滴加濃鹽酸，調(diào)節(jié)pH值至1~3,攪拌2小 時(shí)后降溫至-10~_5°C析晶，抽濾，冷乙醇洗滌，真空干燥，得鹽酸莫西沙星，其中，所述穩(wěn) 定促進(jìn)劑選自甘氨酸、絲氨酸和蘇氨酸中的一種或多種。
[0013] 在本發(fā)明中，摒棄使用路易斯酸，避免了路易斯酸溶解或作用過(guò)程中大量放熱對(duì) 產(chǎn)物穩(wěn)定性的影響問(wèn)題。
[0014] 在鹽酸莫西沙星的合成過(guò)程中，親核反應(yīng)中母核苯環(huán)6-位和7-位與 (S，S)-2, 8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷發(fā)生反應(yīng)中存在競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，我們采用形成硼酸酯螯合 物的方式，從電子效應(yīng)的調(diào)整，使得7-位電子云密度更低，從而加快7-位的親核取代，相應(yīng) 的，降低6-位發(fā)生親核取代的可能性。這些方法的改進(jìn)結(jié)合本發(fā)明的其他方案使得親核反 應(yīng)在溫度均低于現(xiàn)有技術(shù)的情況下，反應(yīng)更快，收率更高。
[0015] 在本發(fā)明硼酸和丙酸酐的接觸反應(yīng)中，硼酸與丙酸酐的摩爾比可以為1 :3~3. 5， 接觸反應(yīng)的溫度可以為95~100°C。
[0016] 優(yōu)選情況下，所述1-環(huán)丙基-6, 7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹 啉羧酸乙酯與硼酸的摩爾比為1 :1. 4~1. 6 ;所用促進(jìn)穩(wěn)定劑與喹啉羧酸乙酯的重量比為 0· 1 ~0· 2 :1〇
[0017] 優(yōu)選情況下，所述有機(jī)胺與1-環(huán)丙基_6, 7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧 代-3-喹啉羧酸乙酯的摩爾比為2. 5~3. 5 :1。
[0018] 在本發(fā)明中，反應(yīng)中所用溶劑的量可以根據(jù)需要常規(guī)選擇，例如乙腈的用量為 (S，S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷重量的10倍體積（mL)，甲醇的用量可以為乙腈用量 的二倍。
[0019] 在本發(fā)明中，有機(jī)胺的堿性并不是越大越好，盡管堿性大能夠加快親核反應(yīng)，但是 堿性大會(huì)破壞硼酸酯螯合物穩(wěn)定性，使得副產(chǎn)物增加，產(chǎn)率降低，發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，使用二 異丙基乙基胺或N-甲基嗎啉，特別是N-甲基嗎啉時(shí)，能夠與反應(yīng)中的少許穩(wěn)定促進(jìn)劑產(chǎn)生 協(xié)同作用，親核反應(yīng)的收率會(huì)更高，反應(yīng)速度也快。
[0020] 在本發(fā)明中，穩(wěn)定促進(jìn)劑中的氨基和羧基中的氮元素和氧元素可以與硼酸酯或硼 酸酯的螯合物通過(guò)弱的相互作用形成多元環(huán)狀過(guò)渡態(tài)，從而穩(wěn)定的進(jìn)行相關(guān)反應(yīng)，特別地， 與硼酸酯的螯合物形成過(guò)渡態(tài)后，從電子效應(yīng)也更有利于7-位親核取代。為了進(jìn)一步提高 反應(yīng)的收率，優(yōu)選情況下，所述穩(wěn)定促進(jìn)劑為甘氨酸。
[0021] 現(xiàn)有技術(shù)中，親核反應(yīng)中都以成本較高的手性底物過(guò)量，一方面浪費(fèi)提高成本，另 一方面，手性底物的增加會(huì)使得反應(yīng)向雙取代或者6-位取代的副產(chǎn)物增多的方向移動(dòng)，， 因此，優(yōu)選情況下，所述（S，S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬烷的用量與1-環(huán)丙基-6, 7-二 氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的摩爾比為1 :1. 05~1. 1。
[0022] 在本發(fā)明中，所述保護(hù)氣體可以為氮?dú)?、氦氣或氬氣。本發(fā)明所指的室溫是指 25°C±5°C。本發(fā)明使用冷乙醇進(jìn)行洗滌保證了產(chǎn)品的純度，同時(shí)不至于產(chǎn)品損失過(guò)多，冷 乙醇可以為0-10°C的乙醇。
[0023] 在本發(fā)明中，可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的方法對(duì)反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)跟蹤，例如TLC、LCMS、 GCMS等，反應(yīng)完畢指TLC監(jiān)測(cè)到不過(guò)量也原料已消失或者LCMS、GCMS中不過(guò)量原料剩余小 于2%。
[0024] 具體地，本發(fā)明的合成路線如下：
[0025]
[0026] 在本發(fā)明中，鹽酸莫西沙星在晶體形成的析晶過(guò)程中，需要嚴(yán)格控制溫度，溫度過(guò) 高晶體凝結(jié)過(guò)快則容易瞬間析晶，使得產(chǎn)品中夾雜雜質(zhì)，難以除去；而溫度過(guò)低，結(jié)晶時(shí)間 過(guò)長(zhǎng)或晶體過(guò)小，會(huì)導(dǎo)致生產(chǎn)周期過(guò)長(zhǎng)或產(chǎn)品損失。本發(fā)明的發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量實(shí)踐發(fā)現(xiàn)調(diào) pH后攪拌兩小時(shí)，然后降溫至-10~_5°C，特別是-8~_5°C時(shí)，結(jié)晶得到的產(chǎn)品收率更好， 純度更高。
[0027] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有簡(jiǎn)單易行、穩(wěn)定、收率高等優(yōu)點(diǎn)，真正實(shí)現(xiàn)了鹽酸莫 西沙星制備的"一鍋法"。
[0028] 本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將在隨后的【具體實(shí)施方式】部分予以詳細(xì)說(shuō)明。。
【具體實(shí)施方式】
[0029] 下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。但這些實(shí)施例僅限于說(shuō)明本發(fā)明而不 是對(duì)本發(fā)明的保護(hù)范圍的進(jìn)一步限定。
[0030] 實(shí)施例1
[0031] -種鹽酸莫西沙星的制備方法，包括以下步驟：
[0032] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將硼酸6.2g(100mmol)和丙酸酐39g(300mmol)加入到三口燒 瓶中加熱至95°C接觸反應(yīng)1小時(shí)，降溫至75°C;加入甘氨酸（3.5g)然后加入1-環(huán)丙 基-6, 7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯23. 3g(72mmol)，在75°C 下繼續(xù)攪拌反應(yīng)1. 5小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，加入乙腈（86ml)和N-甲基嗎啉 21.2g(210mmol)，再與（S，S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷 8.6g(68mmol)在 68°C下反應(yīng) 1. 5小時(shí)，降至室溫，濾除不溶物，加入甲醇（170ml)，室溫下滴加濃鹽酸，調(diào)節(jié)pH值至1. 5， 攪拌2小時(shí)后降溫至-8°C析晶，抽濾，冷乙醇洗滌