高純度無水達(dá)沙替尼的精制方法
【專利說明】
[0001]
技術(shù)領(lǐng)域： 本發(fā)明涉及達(dá)沙替尼的制備領(lǐng)域，尤其涉及到一種高純度無水達(dá)沙替尼的制備方法。【背景技術(shù)】
[0002] 達(dá)沙替尼（dasatinib)，商品名Sprycel，由百時(shí)美施貴寶公司研發(fā)的一種口服的 酪氨酸激酶抑制劑，該藥于2006年6月28日通過美國FDA的優(yōu)先審批，用于對既往治療失 敗的或不耐受的成人慢性髓性白血?。–ML)的所有病期患者，同時(shí)還用于治療其他療法耐 藥或不耐受的費(fèi)城染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞性白血病成人患者。
[0003] 原研廠家百時(shí)美施貴寶（BMS)公司在CN1348370A中披露化學(xué)名為N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[4-(2-羥乙基）哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基 ]氨基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺的結(jié)構(gòu)(如下所示）及其加成鹽和制備方法。
[0004]
Dasatinib CN102838595A披露了一種達(dá)沙替尼的制備方法，以2-氨基-N- ( 2-氯-6-甲 基苯基）-5-噻唑甲酰胺作為起始原料制得達(dá)沙替尼，但未涉及達(dá)沙替尼的精制工藝。
[0005]CN102838594A披露了一種達(dá)沙替尼的制備和精制方法，即主要采用95%乙醇和 水的混合溶劑加熱溶解，冷卻析晶得無水達(dá)沙替尼。由于其優(yōu)選溶劑為二甲基亞砜（DMS0)， 體積大約為原料重量的3倍量，使得起始反應(yīng)液濃度很大，加上DMS0本身粘度大，致使攪拌 困難，反應(yīng)效率不高。此外，DMS0具有特殊的物理化學(xué)性質(zhì)：沸點(diǎn)高，粘度大，穩(wěn)定性差，除 盡很困難，即使水洗也要多次洗滌，易造成產(chǎn)物損失。該方法選擇在80°C左右溫度進(jìn)行反 應(yīng)，使得DMS0在加熱條件下，由于對堿穩(wěn)定性不夠，易產(chǎn)生自身歧化反應(yīng)。另外，該方法的 后處理是在冷卻條件下加入粘度同樣較大的異丙醇，兩者相混，使得反應(yīng)體系中的析出產(chǎn) 物難以抽濾或離心，操作困難。同時(shí)，精制收率只能達(dá)到74. 0%左右。
[0006] CN103408542A披露了一種達(dá)沙替尼的精致方法，即主要采用先將達(dá)沙替尼粗品懸 浮于一定量的無水乙醇中，然后加入一定量的DMF，加熱待體系溶解澄清后，還要蒸餾掉一 部分溶劑，降溫后，再加入一定量的不良溶劑，待產(chǎn)品析出后，過濾出產(chǎn)品來。該精制工藝收 率低，普遍在74%左右，并且工藝操作繁瑣，給放大工業(yè)化生產(chǎn)帶來很大麻煩。
[0007]

【發(fā)明內(nèi)容】
： 本發(fā)明的目的是為了克服以上不足提供一種，該方法精制效果好，收率高，同時(shí)操作簡 單，易于工業(yè)化生產(chǎn)的高純度無水達(dá)沙替尼的精制方法。
[0008] 本發(fā)明的目的是這樣來實(shí)現(xiàn)的： 本發(fā)明高純度無水達(dá)沙替尼的精制方法，該方法是將達(dá)沙替尼粗品加入DMF中加熱溶 解澄清后，再向該熱溶液中加入甲基叔丁基醚、異丙醚、乙醚、四氫呋喃、甲酸乙酯、乙酸甲 酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯中的至少一種溶劑，熱熔液與溶劑的體積比為1:1~ 5,降低混合溶液的溫度后析晶，過濾干燥既得；投料時(shí)達(dá)沙替尼與溶劑的質(zhì)量體積比為 1:2 ~20〇
[0009] 上述的方法中溶劑為甲基叔丁基醚、異丙醚、乙酸丙酯中的至少一種。
[0010] 上述的方法中將達(dá)沙替尼粗品加入DMF中在75- 90°C，加熱溶解澄清。
[0011] 上述的方法中投料時(shí)達(dá)沙替尼與溶劑的質(zhì)量體積比1:5~8,例如lg的固體達(dá)沙 替尼加入10mL的溶劑，二者的質(zhì)量體積比為1:10,其他類同。
[0012] 上述的方法中降低混合溶液的溫度到15-30°C后折晶。
[0013] 采用本發(fā)明的精制方法制得的無水達(dá)沙替尼收率高，色譜純度高達(dá)99. 9%，最大單 雜小于0. 05%，操作簡單，工藝穩(wěn)定，易于工業(yè)化大生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 實(shí)施例1 : 向50g的達(dá)沙替尼粗品中加入150mL的DMF，并加熱至75°C，攪拌直至體系溶解澄清， 然后緩慢加入300mL的甲基叔丁基醚，加畢，將體系攪拌下自然降至20°C，再攪拌析晶1個(gè) 小時(shí)，過濾，所得固體在真空下干燥，得到精制品45. 6g，收率91. 0%，色譜純度99. 9%，最大 單雜0. 05%。
[0015] 實(shí)施例2 : 向40g的達(dá)沙替尼粗品中加入95mL的DMF，并加熱至90°C，攪拌直至體系溶解澄清， 然后緩慢加入160mL的異丙醚，加畢，將體系攪拌下自然降至30°C，再攪拌析晶1個(gè)小時(shí)， 過濾，所得固體在真空下干燥，得到精制品34. 8g，收率87. 0%，色譜純度99. 9%，最大單雜 0. 04%〇
[0016] 實(shí)施例3: 向l〇〇g的達(dá)沙替尼粗品中加入300mL的DMF，并加熱至80°C，攪拌直至體系溶解澄清， 然后緩慢加入700mL的甲基叔丁基醚與異丙醚的混合溶液（v/v=l: 1 )，加畢，將體系攪拌下 自然降至25°C，再攪拌析晶2個(gè)小時(shí)，過濾，所得固體在真空下干燥，得到精制品88. 0g，收 率88. 0%，色譜純度99. 9%，最大單雜0. 04%。
[0017] 實(shí)施例4: 向120g的達(dá)沙替尼粗品中加入340mL的DMF，并加熱至85°C，攪拌直至體系溶解澄清， 然后緩慢加入800mL的甲基叔丁基醚與乙酸乙酯的混合溶液（v/v=l: 1 )，加畢，將體系攪拌 下自然降至15°C，再攪拌析晶2個(gè)小時(shí)，過濾，所得固體在真空下干燥，得到精制品106. 8g， 收率89. 0%，色譜純度99. 9%，最大單雜0. 05%。
[0018] 實(shí)施例5 : 向150g的達(dá)沙替尼粗品中加入400mL的DMF，并加熱至80°C，攪拌直至體系溶解澄清， 然后緩慢加入820mL的甲基叔丁基醚與異丙醚及乙酸乙酯的混合溶液（v/v/v=l: 1:1)，加 畢，將體系攪拌下自然降至25°C，再攪拌析晶3個(gè)小時(shí)，過濾，所得固體在真空下干燥，得到 精制品130. 5g，收率87. 0%，色譜純度99. 9%，最大單雜0. 04%。
[0019] 上述實(shí)施例是對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步說明，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述 主題的范圍僅限于上述實(shí)施例。凡基于上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 高純度無水達(dá)沙替尼的精制方法，該方法是將達(dá)沙替尼粗品加入DMF中加熱溶解澄 清后，再向該熱溶液中加入甲基叔丁基醚、異丙醚、乙醚、四氫呋喃、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙 酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯中的至少一種溶劑，熱熔液與溶劑的體積比為1:1~5,降低 混合溶液的溫度后析晶，過濾干燥既得；投料時(shí)達(dá)沙替尼與溶劑的質(zhì)量體積比為1:2~20。2. 如權(quán)利要求1所述的高純度無水達(dá)沙替尼的精制方法，其特征在于所述方法中溶劑 為甲基叔丁基醚、異丙醚、乙酸丙酯中的至少一種。3. 如權(quán)利要求1或2所述的高純度無水達(dá)沙替尼的精制方法，其特征在于所述 方法中將達(dá)沙替尼粗品加入DMF中在75- 90°C加熱溶解澄清。4. 如權(quán)利要求1或2所述的高純度無水達(dá)沙替尼的精制方法，其特征在于所述方法中 投料時(shí)達(dá)沙替尼與溶劑的質(zhì)量體積比1:5~8。5. 如權(quán)利要求1或2所述的高純度無水達(dá)沙替尼的精制方法，其特征在于所述方法中 降低混合溶液的溫度到15 - 30°C后折晶。
【專利摘要】本發(fā)明高純度無水達(dá)沙替尼的精制方法，該方法是將達(dá)沙替尼粗品加入DMF中加熱溶解澄清后，再向該熱溶液中加入甲基叔丁基醚、異丙醚、乙醚、四氫呋喃、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯中的至少一種溶劑，熱熔液與溶劑的體積比為1:1～5，降低混合溶液的溫度后析晶，過濾干燥既得；投料時(shí)達(dá)沙替尼與溶劑的質(zhì)量體積比為1:2～20。使用本發(fā)明方法制得的無水達(dá)沙替尼色譜純度高達(dá)99.9%，最大單雜小于0.05%，同時(shí)精制收率高，制備過程操作簡單，工藝穩(wěn)定，非常適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D417/12
【公開號】CN105237529
【申請?zhí)枴緾N201510722820
【發(fā)明人】劉衛(wèi)國, 彭宇, 賴新
【申請人】四川協(xié)力制藥有限公司
【公開日】2016年1月13日
【申請日】2015年10月29日