一種達(dá)沙替尼的制備工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及制藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體是一種達(dá)沙替尼的制備工藝，包括2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺(中間體I)的制備；2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺(中間體II)的制備；達(dá)沙替尼粗品的制備和達(dá)沙替尼的精制。本發(fā)明原料易得且便宜，同時對反應(yīng)設(shè)備的要求不高，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種達(dá)沙替尼的制備工藝
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及制藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體是一種達(dá)沙替尼的制備工藝。
【背景技術(shù)】
[0002]達(dá)沙替尼，是由百時美施貴寶公司研發(fā)的一種絡(luò)氨酸激酶抑制劑，用于對既往治療失敗或不耐受的成人慢性髓性白血病(CML)的所有病期患者，同時還用于治療對其他療法耐藥或不耐受的費(fèi)城染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞性白血病成人患者(Ph+ALL)。其化學(xué)名為N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基_4_嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，分子式為C22H28C1N702S，分子量為488.01，目前達(dá)沙替尼的合成方法中比較常見的是:通過中間體N-(2-氯-6-甲基苯基)-2 [(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺與1-(2-羥乙基)哌嗪發(fā)生親核取代反應(yīng)制備達(dá)沙替尼。但是，從大量的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，達(dá)沙替尼中間體N- (2-氯-6-甲基苯基)-2 [ (6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺在正丁醇中的溶解度很小，反應(yīng)液始終處于懸濁狀態(tài)，進(jìn)行非均相反應(yīng)。該反應(yīng)要求回流，反應(yīng)溫度較高為120°C，高溫條件對反應(yīng)設(shè)備提出了較高要求，不僅成本較高，反應(yīng)時間較長，而且反應(yīng)在較高的反應(yīng)溫度下進(jìn)行，對反應(yīng)容器有著較高的要求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的在于提供一種達(dá)沙替尼的制備工藝。
[0004]本發(fā)明的目的可以通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn):
[0005]一種達(dá)沙替尼的制備工藝，包括以下步驟:
[0006](1)、制備2-氨基-N_(2-氯-6-甲基苯基)-5_噻唑甲酰胺(中間體I):反應(yīng)釜中加入二氧六環(huán)，加入(E)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺，室溫攪拌至大部分溶解，加入水，冷卻至-10-0°C，分批加入N-溴代丁二酰亞胺，控制溫度在(TC以下，加畢，室溫反應(yīng)13小時，加入硫脲，升溫至80°C，反應(yīng)9小時，停止加熱，降溫至20°C，加入氨水，加壓蒸餾至原反應(yīng)液總體積30 %~40 %，離心，用水洗滌固體二次，700C減壓干燥，得到固體物質(zhì)中間體I ;
[0007](2)、制備2- (6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基)-N- (2-氯_6_甲基苯基)_5_噻唑甲酰胺(中間體II):反應(yīng)釜中加入四氫呋喃，投入步驟(1)中所得中間體I和4，6-二-氯-2-甲基嘧啶，降溫至-5~(TC，加叔丁醇鈉，緩慢滴加至反應(yīng)液中，控制反應(yīng)溫度O~5°C，滴畢，升至室溫反應(yīng)13小時，反應(yīng)液冷卻至0°C以下，滴加鹽酸，pH調(diào)至7，在O~10°C范圍內(nèi)攪拌3小時，析出固體，過濾，水洗后得淡黃色固體，70°C減壓干燥；
[0008](3)、制備達(dá)沙替尼粗品:反應(yīng)釜中加入正丁醇，投入步驟(2)所得中間體II、羥乙基哌嗪和N，N-二異丙基乙胺，加熱至118°C，反應(yīng)12小時，反應(yīng)液冷卻至室溫，逐漸析出固體，過濾，洗滌，得淡黃色固體，70°C減壓干燥；
[0009](4)、達(dá)沙替尼的精制:反應(yīng)釜中加入80%乙醇，投入步驟(3)所得達(dá)沙替尼粗品，加熱至回流，待完全溶解后，加入活性炭，加熱攪拌0.5小時，趁熱過濾，濾液液冷卻至室溫，于O~4°C放置12小時，逐漸析出固體，過濾，無水乙醇洗滌，得白色結(jié)晶狀固體。
[0010]所述步驟(2)中叔丁醇鈉用四氫呋喃溶解后，再緩慢滴加至反應(yīng)液中。
[0011]所述步驟(3)反應(yīng)過濾所得固體，首先用正丁醇洗滌一次，再用水洗滌一次。
[0012]本發(fā)明的有益效果:本發(fā)明原料易得且便宜，同時對反應(yīng)設(shè)備的要求不高，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0013]下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)描述。
[0014]實(shí)施例1
[0015]一種達(dá)沙替尼的制備工藝，包括以下步驟:
[0016](I)、制備2-氨基-N_(2-氯-6-甲基苯基)-5_噻唑甲酰胺(中間體I):反應(yīng)釜中加入180kg 二氧六環(huán)，加入27.5kg (E)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺，室溫攪拌至大部分溶解，加入180kg水，冷卻至-10-0°C，分四次加入21.7kg N-溴代丁二酰亞胺，控制溫度在0°C以下，加畢，室溫反應(yīng)13小時，加入8.7kg硫脲，升溫至80°C，反應(yīng)9小時，停止加熱，降溫至20°C，加入24kg氨水，加壓蒸餾至原反應(yīng)液總體積30%~40%，離心，用水洗滌固體二次，70°C減壓干燥，得到固體物質(zhì)中間體I ;
[0017](2)、制備2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺(中間體II):反應(yīng)釜中加入300L四氫呋喃，投入步驟(1)中所得29.2kg中間體I和21.39kg4，6-二-氯-2-甲基嘧啶，降溫至-5~(TC，加26.27kg叔丁醇鈉，叔丁醇鈉用100L四氫呋喃溶解后，緩慢滴加至反應(yīng)液中，控制反應(yīng)溫度O~5°C,滴畢,升至室溫反應(yīng)13小時，反應(yīng)液冷卻至O°C以下，滴加鹽酸，pH調(diào)至7，在O~10°C范圍內(nèi)攪拌3小時，析出固體，過濾，水洗后得淡黃色固體，70°C減`壓干燥；
[0018](3)、制備達(dá)沙替尼粗品:反應(yīng)釜中加入194.4kg正丁醇，投入步驟(2)所得21kg中間體I1、33.3kg羥乙基哌嗪和14kg N，N-二異丙基乙胺，加熱至118°C，反應(yīng)12小時，反應(yīng)液冷卻至室溫，逐漸析出固體，過濾，首先用正丁醇洗滌一次，再用水洗滌一次，得淡黃色固體，70°C減壓干燥；
[0019](4)、達(dá)沙替尼的精制:反應(yīng)釜中加入488.4L80%乙醇，投入步驟(3)所得達(dá)沙替尼粗品22.2kg，加熱至回流，待完全溶解后，加入1.1lkg活性炭，加熱攪拌0.5小時，趁熱過濾，濾液液冷卻至室溫，于O~4°C放置12小時，逐漸析出固體，過濾，無水乙醇洗滌，得白色結(jié)晶狀固體達(dá)沙替尼。
【權(quán)利要求】
1.一種達(dá)沙替尼的制備工藝，其特征在于，包括以下步驟: (1)、制備2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺(中間體I):反應(yīng)釜中加入二氧六環(huán)，加入(E)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺，室溫攪拌至大部分溶解，加入水，冷卻至-10-0°C，分批加入N-溴代丁二酰亞胺，控制溫度在(TC以下，加畢，室溫反應(yīng)13小時，加入硫脲，升溫至80°C，反應(yīng)9小時，停止加熱，降溫至20°C，加入氨水，加壓蒸餾至原反應(yīng)液總體積30 %~40 %，離心，用水洗滌固體二次，70 V減壓干燥，得到固體物質(zhì)中間體I ; (2)、制備2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺(中間體II):反應(yīng)釜中加入四氫呋喃，投入步驟(1)中所得中間體I和4，6_二-氯-2-甲基嘧啶，降溫至_5~0°C，加叔丁醇鈉，緩慢滴加至反應(yīng)液中，控制反應(yīng)溫度O~5°C，滴畢，升至室溫反應(yīng)13小時，反應(yīng)液冷卻至0°C以下，滴加鹽酸，pH調(diào)至7，在O~10°C范圍內(nèi)攪拌3小時，析出固體，過濾，水洗后得淡黃色固體，70°C減壓干燥； (3)、制備達(dá)沙替尼粗品:反應(yīng)釜中加入正丁醇，投入步驟(2)所得中間體I1、羥乙基哌嗪和N，N-二異丙基乙胺，加熱至118°C，反應(yīng)12小時，反應(yīng)液冷卻至室溫，逐漸析出固體，過濾，洗滌，得淡黃色固體，70°C減壓干燥； (4)、達(dá)沙替尼的精制:反應(yīng)釜中加入80%乙醇，投入步驟(3)所得達(dá)沙替尼粗品，加熱至回流，待完全溶解后，加入活性炭，加熱攪拌0.5小時，趁熱過濾，濾液液冷卻至室溫，于O~4°C放置12小時，逐漸析出固體，過濾，無水乙醇洗滌，得白色結(jié)晶狀固體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種達(dá)沙替尼的制備工藝，其特征在于，所述步驟(2)中叔丁醇鈉用四氫呋喃溶解后，再緩慢滴加至反應(yīng)液中。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種達(dá)沙替尼的制備工藝，其特征在于，所述步驟(3)反應(yīng)過濾所得固體，首先用正丁醇洗滌一次，再用水洗滌一次。
【文檔編號】C07D417/12GK103613588SQ201310610779
【公開日】2014年3月5日 申請日期:2013年11月22日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月22日
【發(fā)明者】周如國 申請人:安徽悅康凱悅制藥有限公司