呈晶體形式的達(dá)沙替尼的鹽的制作方法
【專利說明】呈晶體形式的達(dá)沙替尼的鹽
[0001] 達(dá)沙替尼（Dasatinib,還稱為BMS-354825)公開在國際公開專利00/62778和美 國專利6,596,746中。達(dá)沙替尼（化學(xué)名稱為^(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[4-(2-羥 基乙基）-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺）由如下結(jié)構(gòu)表示：
[0003] 達(dá)沙替尼是由Bristol-Myers Squibb生產(chǎn)且以商品名Sprycd? (其包含達(dá) 沙替尼一水合物作為活性成分）銷售的藥物。達(dá)沙替尼是經(jīng)許可在伊馬替尼治療后用于 患有慢性髓細(xì)胞白血?。–ML)的病人以及患有費(fèi)城染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞性白血病 (Ph+ALL)的病人的口服雙重BCR/ABL和Src家族酪氨酸激酶抑制劑。
[0004] 本發(fā)明主要涉及晶態(tài)物質(zhì)，優(yōu)選呈晶體形式的達(dá)沙替尼的鹽，其包含式1化合物 (參見上文），優(yōu)選式1化合物的陽離子，和選自戊二酸、煙酸和糖精的第二可藥用化合物， 優(yōu)選其陰離子。
[0005] 本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含所述物質(zhì)，或者優(yōu)選地，鹽的藥物組合物。此外，本發(fā)明還 涉及制備所述物質(zhì)，或者優(yōu)選地，鹽的方法。本發(fā)明還涉及使用所述物質(zhì)，或者優(yōu)選地，鹽或 藥物組合物治療疾病的若干方面。本發(fā)明的進(jìn)一步的細(xì)節(jié)以及其他方面將在下文描述。
[0006] 已知達(dá)沙替尼以近60種固態(tài)形式存在：一水合物、四種無水和非溶劑化形式， 其描述于 US7491725B2、US2006/0004067A1、US7973045B2 和 W02010/067374 中，且在其 中稱為形式N-6、T1H1-7、B和I。其他形式（例如52種溶劑化物）由W02007/035874、 US2006/0004067A、W02009/053854A2、US8067423B、W02010/062715 和 CN102030745 已知。 特別地，專利申請(qǐng)W02010/062715包括溶劑異山梨醇二甲醚、N，Ν' -二甲基亞乙基脲和 Ν，Ν' -二甲基-Ν，Ν' -亞丙基脲。異山梨醇二甲醚用于化妝品和藥物配制劑中。
[0007] -些呈晶體形式的達(dá)沙替尼鹽已描述于W02007/035874中。
[0008] 可藥用化合物的新形式的發(fā)現(xiàn)提供了改善藥物產(chǎn)品的性能譜的機(jī)會(huì)。其拓寬了配 制劑科學(xué)家可用于設(shè)計(jì)具有改善特性的新藥物劑型的材料儲(chǔ)備池。
[0009] 化合物如達(dá)沙替尼可產(chǎn)生各種具有不同晶體結(jié)構(gòu)和物理特性如熔點(diǎn)、X射線衍射 圖譜、紅外光譜、拉曼光譜和固態(tài)NMR譜的晶體形式。一種晶體形式可產(chǎn)生不同于另一晶體 形式的熱行為。熱行為可在實(shí)驗(yàn)室中通過諸如毛細(xì)管熔點(diǎn)、熱重量分析（TGA)和差示掃描 量熱法（DSC)以及晶體形式中的溶劑含量的技術(shù)而測(cè)定，這用于區(qū)分多晶型。
[0010] 持續(xù)需要提供N- (2-氯-6-甲基苯基）-2- [ [6- [4- (2-羥基乙基）-1-哌嗪 基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺的其他固體形式，尤其是晶體形式。一個(gè) 理由是所述化合物的高度復(fù)雜的多晶型形貌和與之相關(guān)的制備包含達(dá)沙替尼的單一且純 凈晶體形式的難度。另一個(gè)目的是提供達(dá)沙替尼的固體形式以優(yōu)化生產(chǎn)、配制、穩(wěn)定性和生 物學(xué)效率。優(yōu)選地，所述新固體形式應(yīng)顯示出就溶解性、其多晶型形貌的較低復(fù)雜度，特別 是降低的溶劑化物形成傾向，和/或改善的過濾、干燥和結(jié)晶行為而言的優(yōu)點(diǎn)。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選目的，所述新晶體形式基本上不含殘留溶劑。
[0012] 發(fā)明簡沭:
[0013] 本發(fā)明提供了新型分子晶體物質(zhì)，優(yōu)選呈晶體形式的達(dá)沙替尼的鹽，其包含式1 化合物（INN :達(dá)沙替尼），優(yōu)選式1化合物的陽離子：
[0015] 和選自戊二酸、煙酸和糖精的第二化合物，優(yōu)選其陰離子。本文還描述了包含這些 物質(zhì)的新型藥物組合物和生產(chǎn)該類物質(zhì)的方法以及使用所述物質(zhì)或組合物來治療疾病的 方面。
[0016] 由于達(dá)沙替尼與本文所述酸（參見"第二化合物"）的pKa之差相當(dāng)高，因此可形 成鹽。因此，本文所述的分子晶體物質(zhì)包含達(dá)沙替尼和處于同一晶相中的第二化合物（即， 呈分子晶體的形式），下文大多稱為鹽。
[0017] 所述物質(zhì)，或者優(yōu)選地，鹽優(yōu)選選自糖精鹽（saccharinate)，例如糖精鹽水合物或 糖精鹽異丙醇溶劑化物，戊二酸鹽和煙酸鹽，其中達(dá)沙替尼與有機(jī)酸的摩爾比為2:1-1:2， 優(yōu)選為約1:1。
[0018] 本發(fā)明的新固體形式就提高的溶解性、降低的吸濕性和相應(yīng)的提高的儲(chǔ)存穩(wěn)定 性，以及改善的制備行為如晶體和雜質(zhì)移除（參見下文）而言是尤其有利的。
[0019] 發(fā)明詳沭:
[0020] 本發(fā)明涉及一種分子晶體物質(zhì)，優(yōu)選呈晶體形式的達(dá)沙替尼的鹽，其包含如下或 者由其構(gòu)成：
[0021] 式1化合物（INN :達(dá)沙替尼），優(yōu)選式1化合物的陽離子：
[0023] 和選自戊二酸、煙酸和糖精的第二化合物，優(yōu)選其陰離子。
[0024] 如上所述，本發(fā)明的物質(zhì)，或者優(yōu)選地，鹽呈晶體形式，即所述物質(zhì)，或者優(yōu)選地， 鹽優(yōu)選基本上不含無定形形式的達(dá)沙替尼，或者分別地，完全不含任何無定形的達(dá)沙替尼。
[0025] 優(yōu)選地，所述物質(zhì)，或者優(yōu)選地，鹽選自糖精鹽，優(yōu)選糖精鹽水合物或糖精鹽異丙 醇溶劑化物，戊二酸鹽和煙酸鹽。
[0026] 優(yōu)選地，所述物質(zhì)，或者優(yōu)選地，鹽的特征在于達(dá)沙替尼：有機(jī)酸的摩爾比為 2:1-1:2,優(yōu)選為約1:1。
[0027] 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的物質(zhì)，或者優(yōu)選地，鹽為戊二酸鹽，且相應(yīng)地，第 二化合物為戊二酸。優(yōu)選地，該鹽具有包含選自如下位于5.6°、5. 8°、11. Γ、15. 8°、 16. 7。、23. 3°、23. 5°和25. 2。處的峰中的至少一個(gè)，優(yōu)選多個(gè)或全部特征峰（以 2 Θ ±〇· 2。2 Θ表示（Cu Ka輻射））的PXRD圖譜。
[0028] 在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的物質(zhì)，或者優(yōu)選地，鹽為煙酸鹽，且相應(yīng)地， 第二化合物為煙酸。優(yōu)選地，該鹽具有包含選自如下位于5.9°、11.0°、14. 7°、19. 9°、 24. 3°、25. 8°和27. 3°處的峰中的至少一個(gè)，優(yōu)選多個(gè)或全部特征峰（以2 Θ ±0.2° 2 Θ 表示（Cu Ka輻射））的PXRD圖譜。
[0029] 在又一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的物質(zhì)，或者優(yōu)選地，鹽為糖精鹽，且相應(yīng)地，第 二化合物為糖精。優(yōu)選地，所述物質(zhì)，或者優(yōu)選地，鹽為糖精鹽異丙醇溶劑化物且具有包含 選自如下位于4. 3°、8. 0°、14. 9°、20. 8°、23. 7°和25. 5°處的峰中的至少一個(gè)，優(yōu)選 多個(gè)或全部特征峰（以2 Θ ±0. 2° 2 Θ表示（Cu Ka輻射））的PXRD圖譜；或者為糖精鹽 水合物且具有包含選自如下位于15. Γ、20. 4°、21. 6°和24. 4°處的峰，或者選自如下 位于9.7。、13.4°、15.1。、20.4°、20.7。、21.6°、22.6°、23.5°、24.4°和25.2°處 的峰中的至少一個(gè)，優(yōu)選多個(gè)或全部特征峰（以2 Θ ±0. 2° 2 Θ表示（Cu Ka輻射））的 PXRD圖譜。
[0030] 本發(fā)明的另一目的是一種獲得本發(fā)明的物質(zhì)，或者優(yōu)選地，鹽（如本文所述）的方 法，包括如下步驟：
[0031] a)提供處于合適溶劑或溶劑混合物中的式1化合物（INN :達(dá)沙替尼）：
[0033] b)向步驟a)的混合物中添加戊二酸、煙酸或者尤其是糖精；
[0034] c)任選濃縮步驟b)的組合物；
[0035] d)結(jié)晶；
[0036] e)任選將步驟d)的懸浮液蒸發(fā)至干或者平衡；和 [0037] f)分離所得的沉淀。
[0038] 本發(fā)明的另一目的是一種獲得本發(fā)明的物質(zhì)，或者優(yōu)選地，鹽（如本文所述）的方 法，包括如下步驟：
[0039] a)提供處于合適溶劑或溶劑混合物中的式1化合物（其也稱為達(dá)沙替尼）；
[0040] b)向步驟a)的混合物中添加糖精；優(yōu)選將所述組合物加熱至約60°C ;
[0041] c)任選將步驟b)的組合物在60°C下攪拌和/或濃縮步驟b)的組合物；
[0042] d)將步驟b)或c)的組合物冷卻至約40°C ;優(yōu)選在所述組合物中放入晶種；和任 選將所述組合物在約40°C下攪拌約1小時(shí)；
[