取代的雜環(huán)稠合的γ-咔啉固體的制作方法
【專利說明】取代的雜環(huán)稠合的Y-咔啉固體
[0001] 本申請(qǐng)為2009年3月12日提交的發(fā)明名稱為"取代的雜環(huán)稠合的γ-咔啉固 體"的PCT申請(qǐng)PCT/US2009/001608的分案申請(qǐng)，所述PCT申請(qǐng)進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段的日期為 2010 年 9 月 10 日，申請(qǐng)?zhí)枮?200980108387.X。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及特定取代的雜環(huán)稠合的γ-咔啉的甲苯磺酸加成鹽晶體、制備和使用 此類晶體的方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 取代的雜環(huán)稠合的γ-咔啉和它們的藥學(xué)上可接受的鹽由式1J中所示的母核結(jié) 構(gòu)表示：
[0004]
[0005] 這些化合物公開于W0 2000/77010、W0 2000/77002、W0 2000/77001 ;美國(guó)專利 6, 713, 471、6, 552, 017、7, 081，455、6, 548, 493、7, 071，186 ;再頒的（Reissue)美國(guó)專利 39, 680、39, 679 ;和美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/906, 473,將其各自以內(nèi)容全文引入本文作為參考。 已發(fā)現(xiàn)這些化合物可用作5-HT2受體激動(dòng)劑和拮抗劑，用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥包括與 5HT2C或5HT2A受體調(diào)節(jié)有關(guān)的病癥，所述病癥選自肥胖、厭食癥、貪食癥（bulemia)、抑郁 癥、焦慮、精神病、精神分裂癥、偏頭痛、強(qiáng)迫癥、性功能障礙、抑郁、精神分裂癥、偏頭痛、注 意缺陷障礙、注意力缺陷多動(dòng)癥、強(qiáng)迫癥、睡眠障礙、與頭部疼痛有關(guān)的疾患、社交恐懼癥、 胃腸道病癥如胃腸道運(yùn)動(dòng)功能障礙。
[0006] 作為游離堿，取代的雜環(huán)稠合的γ-咔啉以液體形式存在并易于發(fā)生N-氧化和/ 或降解。這樣的不穩(wěn)定的性質(zhì)可致使這些化合物不適于作為藥物。現(xiàn)有技術(shù)公開了大量的 游離堿形式的取代的雜環(huán)稠合的γ-咔啉衍生物以及大量的其藥學(xué)上可接受的鹽，包括鹽 酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、氨基磺酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽等；以及由有機(jī)酸制備的鹽如乙酸鹽、 丙酸鹽、琥珀酸鹽、乙醇酸鹽、硬脂酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸 鹽、雙羥萘酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、苯乙酸鹽、谷氨酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、對(duì)氨 基苯磺酸鹽、2-乙酰氧基苯甲酸鹽、富馬酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙烷二磺酸鹽、草 酸鹽、羥乙基磺酸鹽等。在現(xiàn)有技術(shù)中公開的大量可能的藥學(xué)上可接受的鹽化合物中，沒有 化合物顯示具有特別的穩(wěn)定性或期望的性質(zhì)。因?yàn)樵S多藥物化合物可以以不同的物理形式 (例如，液體或不同結(jié)晶的固體、無定形、多晶型（polymorphous)、水合物或溶劑化形式）存 在，這可能改變藥物的穩(wěn)定性、溶解度、生物利用度或藥動(dòng)學(xué)（吸收、分布、代謝、排泄等）和 /或生物等效性，在藥物研發(fā)中鑒定藥物化合物的最佳物理形式（例如，固體、液體、結(jié)晶、 水合物、溶劑化物、無定形或多晶型形式的游離堿或鹽）是非常重要的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 我們已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)特定的取代的雜環(huán)稠合的γ-咔啉作為甲苯磺酸加成鹽的 形式是特別穩(wěn)定的，并在各種蓋倫（galenic)制劑的制備中是尤其有利的。本發(fā)明因此提 供固體形式的 4-((6bR，10aS)-3-甲基-2, 3, 6b，9, 10, 10a-六氫-1H-吡啶并[3,，4' ：4, 5] 吡咯并[1，2, 3-de]喹喔啉-8 (7H)-基）-1-(4-氟苯基）-1-丁酮甲苯磺酸鹽（"本發(fā)明的 固體鹽"）。特別是，本發(fā)明提供4-(細(xì)1?，1(^)-3-甲基-2,3,613,9，10，10 &-六氫-1!1-吡 啶并[3'，4' ：4, 5]吡咯并[1，2, 3-de]喹喔啉-8 (7H)-基）-1-(4-氟苯基）-1-丁酮甲苯磺 酸鹽晶體（"本發(fā)明的鹽晶體"）。已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的鹽晶體是特別穩(wěn)定的并優(yōu)選用 于蓋倫和/或治療應(yīng)用。本發(fā)明因此提供：
[0008] 1. 1干結(jié)晶形式（drycrystallineform)的本發(fā)明的鹽晶體；
[0009] 1. 2針形的本發(fā)明的鹽晶體或式1. 1的鹽晶體；
[0010] 1. 3片形（flakeform)的（例如，薄片或片狀碎片）本發(fā)明的鹽晶體或式1. 1的 鹽晶體；
[0011] 1.4本發(fā)明的鹽晶體或式1.1-1. 2中任意一項(xiàng)的鹽晶體，其中所述的鹽晶體為單 一晶形的并且不含或基本上不含任何其他形式，例如，不含或基本不含，例如，少于10%重 量、優(yōu)選少于約5%重量、更優(yōu)選少于約2%重量、更加優(yōu)選少于約1%重量、更加優(yōu)選少于 約0. 1 %、最優(yōu)選少于約0. 01 %重量的無定形形式；
[0012] 1.5本發(fā)明的鹽晶體或式1.1-1. 4中任意一項(xiàng)的鹽晶體，其中所述的鹽晶體為單 一晶形的并且不含或基本上不含任何其他形式，例如，少于10%重量、優(yōu)選少于約5%重 量、更優(yōu)選少于約2%重量、更加優(yōu)選少于約1%重量、更加優(yōu)選少于約0. 1%、最優(yōu)選少于 約0.01 %重量的其它晶形；
[0013] 1. 6本發(fā)明的鹽晶體或式1. 1-1. 4中任意一項(xiàng)的鹽晶體，其中所述的鹽晶體為單 一晶形的并且不含或基本上不含任何其它形式，例如，少于10%重量、優(yōu)選少于約5%重 量、更優(yōu)選少于約2%重量、更加優(yōu)選少于約1%重量、更加優(yōu)選少于約0. 1%、最優(yōu)選少于 約0. 01 %重量的無定形形式和其它晶形；
[0014] 1. 7本發(fā)明的鹽晶體或式1. 1-1. 6中任意一項(xiàng)的鹽晶體，其中所述的鹽晶體為非 溶劑化物或非水合物形式的；
[0015] 1. 8本發(fā)明的鹽晶體或式1. 1-1. 7中任意一項(xiàng)的鹽晶體，其中所述的鹽晶體為非 溶劑化物和非水合物形式的；
[0016] 1.9本發(fā)明的鹽晶體或式1.1-1. 8中任意一項(xiàng)的鹽晶體，其中所述的鹽晶體顯示 包含選自以下所列的至少兩個(gè)2Θ值的X-射線粉末衍射圖（pattern)( "晶形A"）：
[0017]
[0018] 1. 10本發(fā)明的鹽晶體或式1. 1-1. 9中任意一項(xiàng)的鹽晶體，其中所述的鹽晶體顯示 包含選自以下所列的至少五個(gè)2Θ值的X-射線粉末衍射圖（"晶形A"）：
[0019]
[0020] 1. 11本發(fā)明的鹽晶體或式1. 1-1. 9中任意一項(xiàng)的鹽晶體，其中所述的鹽晶體顯示 基本上如本文以下所述的X-射線粉末衍射圖（"晶形A"）：
[0021]
[0022]
[0023] 1. 12本發(fā)明的鹽晶體或式1. 1-1. 11中任意一項(xiàng)的鹽晶體，其中所述的鹽晶體顯 示基本上如本文表4和/或圖7中所述的X-射線粉末衍射圖（"晶形A"）；
[0024] 1. 13本發(fā)明的鹽晶體或式1. 1-1. 11中任意一項(xiàng)的鹽晶體，其中所述的鹽晶體顯 示基本上如本文圖7A中所述的X-射線粉末衍射圖（"晶形A"）；
[0025] 1. 14本發(fā)明的鹽晶體或式1. 1-1. 8中任意一項(xiàng)的鹽晶體，其中所述的鹽晶體顯示 包含選自7B所述的至少兩個(gè)2Θ值的X-射線粉末衍射圖；
[0026] 1. 15本發(fā)明的鹽晶體或式1. 1-1. 8中任意一項(xiàng)的鹽晶體，其中所述的鹽晶體顯示 基本上如本文圖7B中所述的X-射線粉末衍射圖（"晶形A"）；
[0027] 1. 16本發(fā)明的鹽晶體或式1. 1-1. 15中任意一項(xiàng)的鹽晶體，其中所述的鹽晶體顯 示如下的差示掃描量熱法（DSC)圖譜，其包含起始溫度約178°C_179°C(例如，178.8°C) 的單一吸熱峰（endotherm)( "晶形A"）；
[0028] 1.17本發(fā)明的鹽晶體或式1.1-1. 15中任意一項(xiàng)的鹽晶體，其中所述的鹽晶體顯 示如下的差示掃描量熱法（DSC)圖譜，其包含峰溫度約180°C_181°C(例如，180.8°C)的 單一吸熱峰（"晶形A"）；
[0029] 1. 18本發(fā)明的鹽晶體或式1. 1-1. 15中任意一項(xiàng)的鹽晶體，其中所述的鹽晶體顯 示如下的差示掃描量熱法（DSC)圖譜，其包含具有約60-65J/g、優(yōu)選約62-64J/g、最優(yōu)選約 63_64J/g、例如約 63J/g(例如，63. 6J/g)的轉(zhuǎn)變洽（enthalpyoftransition) (ΔΗ)的單 一吸熱峰（"晶形A"）；
[0030] 1. 19本發(fā)明的鹽晶體或式1. 1-1. 15中任意一項(xiàng)的鹽晶體，其中所述的鹽晶體顯 示基本上如本文圖8中所示的差示掃描量熱法（DSC)圖譜（"晶形A"）；
[0031] 1. 20本發(fā)明的鹽晶體或式1. 1-1. 15中任意一項(xiàng)的鹽晶體，其中所述的鹽晶體顯 示如本文圖8中所示的差示掃描量熱法（DSC)圖譜（"晶形A"）；
[0032] 1. 21本發(fā)明的鹽晶體或式1. 1-1. 15中任意一項(xiàng)的鹽晶體，其中所述的鹽晶體顯 示包含兩個(gè)失重區(qū)、經(jīng)過200°C總失重約0.5% (例如，0.46%)的熱重分析圖（profile) ("晶形A"）；
[0033] 1. 22本發(fā)明的鹽晶體或式1. 1-1. 15中任意一項(xiàng)的鹽晶體，其中所述的鹽晶體顯 示基本上如本文圖8中所示的熱重分析圖（"晶形A"）；
[0034] 1. 23本發(fā)明的鹽晶體或式1. 1-1. 15中任意一項(xiàng)的鹽晶體，其中所述的鹽晶體顯 示如本文圖8中所示的熱重分析圖（"晶形A"）；
[0035] 1. 24本發(fā)明的鹽晶體或式1. 1-1. 15中任意一項(xiàng)的鹽晶體，其中所述的鹽晶體具 有包含選自表1中所列譜帶的至少兩個(gè)譜帶、例如至少五個(gè)譜帶的紅外光譜（"晶形A"）；
[0036] 1. 25本發(fā)明的鹽晶體或式1. 1-1. 15中任意一項(xiàng)的鹽晶體，其中所述的鹽晶體顯 示基本上如本文表1中所述的傅里葉變換紅外光譜譜帶圖樣（"晶形A"）；
[0037] 1. 26本發(fā)明的鹽晶體或式1. 1-1. 15中任意一項(xiàng)的鹽晶體，其中所述的鹽晶體具 有約176°C到約181°C的熔點(diǎn)。
[0038] 1. 27本發(fā)明的鹽晶體或式1. 1-1. 15中任意一項(xiàng)的鹽晶體，其中所述的鹽晶體顯 示如1. 1-1. 26中所述的特征的任意組合（"晶形A"）；
[0039] 1. 28本發(fā)明的結(jié)晶或式1. 1-1. 8中任意一項(xiàng)的鹽晶體，其中所述的鹽晶體顯示基 本上如本文表5或圖9或10中所示的X-射線粉末衍射圖（"晶形B"）；
[0040] 1. 29通過方法2. 1-2. 9中任一方法制備的本發(fā)明的結(jié)晶。
[0041] 本發(fā)明還提供：
[0042] 2. 1制備本發(fā)明的鹽晶體例如式1. 1-1. 28中任意一項(xiàng)的鹽晶體的方法，該方法包 括以下步驟：
[0043]a)使 4- ((6bR, 10aS) -3-甲基-2, 3, 6b, 9, 10, 10a-六氫-1H-吡啶并[3,，4' ： 4, 5] 吡咯并[1，2, 3-de]喹喔啉-8 (7H)-基）-1-(4-氟苯基）-1-丁酮游離堿（"本發(fā)明的游離 堿"）與對(duì)甲苯磺酸反應(yīng)；或
[0044]b)將 4- ((6bR, 10aS) -3-甲基-2, 3, 6b, 9, 10, 10a-六氫-1H-吡啶并[