專利名稱：雙β-咔啉堿類化合物、其制法和其藥物組合物與用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類雙3 -咔啉堿類化合物及其可藥用鹽，其制備方法，還有這類化合物的藥物組合物，及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用；屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
Cook等(2005，2010)報道了 6位炔基橋連接的雙P -咔啉的合成方法，隨后證實該類雙￠-咔啉堿對苯并二氮受體(Bz)和Y-氨基丁酸 (GABA)受體具有良好的親和力。Winckler等(2010)設(shè)計了 2位亞甲基橋連接和9位亞甲基橋連接的雙-3,4_ 二氫-0 -咔啉和雙-0 -咔啉化合物并證實這類化合物具有較好的乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶抑制活性。Zheng等[根據(jù)Winckler等的合成方法,合成了 9位亞甲基橋連接且IlC標(biāo)記的雙_3，4- 二氫-P -咔啉和雙-P -咔啉化合物，發(fā)現(xiàn)這類雙P -咔啉化合物可作為正電放射斷層攝影術(shù)的新型顯像劑而用于阿爾茨海默病(AD)病人體內(nèi)乙酰膽堿酯酶的成像，但是沒有披露這類化合物在抗腫瘤方面的作用。
權(quán)利要求
1.如通式I所示的雙0 -咔啉堿類化合物及其可藥用鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物及其可藥用鹽，其特征在于， 所述的五元芳基選自
3.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物及其可藥用鹽，其特征在于，所述的含有1-4個選自N，O或S的雜原子的五元雜環(huán)基選自
4.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物及其可藥用鹽，其特征在于，所述的含有1-4個選自N，0或S的雜原子的六元雜環(huán)基選自
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4項中任意一項的化合物及其可藥用鹽，其特征在于， R1選自氫、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基、羥基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷氧基、巰基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷硫基、C1-4烷氧C1-4烷基、氨基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷氨基、其中包括單烷氨基和雙烷氨基、醛基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基-酯基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷酰氧基、氨基甲?；?、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷酰胺基、C2-4的烯烴、鹵素、硝基、氰基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的吡啶基、取代或非取代的噻吩基； 取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基上的取代基選自羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基； 取代或非取代的苯基上的取代基選自輕基、疏基、氣基、醒基、駿基、氣基甲酸基、氣、氯、溴、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基； 取代或非取代的批卩定基上的取代基選自輕基、疏基、氣基、醒基、駿基、氣基甲酸基、氟、氯、溴、硝基、氰基、C1-4焼基、C1-4焼氧基、C1-4焼氨基、C1-4焼氧C1-4焼基； 取代或非取代的噻吩基上的取代基選自羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲?；?、氟、氯、溴、硝基、氰基、C1-4焼基、C1-4焼氧基、C1-4焼氨基、C1-4焼氧C1-4焼基；
6.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物及其生理上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物選自如通式IA所示
7.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物及其生理上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物選自如通式IB所示
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物及其生理上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物選自如通式IBa所示
9.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物及其生理上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物選自如通式IBb所示
10.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物及其生理上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物選自如通式IC所示
11.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物及其生理上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物選自如通式ID所示
12.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物及其生理上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物選自如通式IE所示
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12任一項的化合物及其生理上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物選自如下群組
14.制備權(quán)利要求1-13中任一項的化合物的方法，包括如下步驟
15.根據(jù)權(quán)利要求14的制備方法，其特征在于，所述的縮合在堿存在的條件下進(jìn)行。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的制備方法，其特征在于，所述的堿選自氫化鈉、NaOH,K2C03、K3PO4。
17.選自如下群組的化合物及其生理上可接受的鹽
18.—種藥物組合物，其特征在于，包括有效劑量的權(quán)利要求1-13中任一項的化合物和藥效學(xué)上可接受的載體。
19.權(quán)利要求1-13中任一項的化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的應(yīng)用，其特征在于，所述的腫瘤選自黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、口腔表皮癌、宮頸癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌。
全文摘要
本發(fā)明公開了雙β-咔啉堿類化合物、其制法和其藥物組合物與用途。具體而言，所述的雙β-咔啉堿類化合物及其可藥用鹽如通式I所述，這類雙β-咔啉堿類化合物的制備是通過β-咔啉中間體和二鹵代烷烴縮合。本發(fā)明還公開了一種藥物組合物，包括有效劑量的式I所示雙β-咔啉堿類化合物和藥效學(xué)上可接受的載體，以及這類雙β-咔啉堿類化合在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，包括黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、口腔表皮癌、宮頸癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌。
文檔編號A61K31/437GK102796124SQ201110139618
公開日2012年11月28日 申請日期2011年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月26日
發(fā)明者王子厚, 武嘉林, 尚靖, 馬芹, 施步席, 郭亮, 范文璽, 孫潔 申請人:新疆華世丹藥物研究有限責(zé)任公司