ɑ-酮酸類(lèi)化合物的不對(duì)稱氫化反應(yīng)的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及配體化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及α_酮酸類(lèi)化合物的不對(duì)稱氫化反應(yīng)。
【背景技術(shù)】
[0002] α_酮酸類(lèi)化合物的不對(duì)稱氫化反應(yīng)在本領(lǐng)域鮮有報(bào)道，利用金屬配體絡(luò)合物直接 不對(duì)稱氫化α_酮酸類(lèi)化合物在該領(lǐng)域的報(bào)道也基本處于空白狀態(tài)。分析原因?yàn)椋害?酮酸 類(lèi)化合物類(lèi)的羧基會(huì)與金屬絡(luò)合從而毒化催化劑，降低反應(yīng)收率；又由于α-酮酸類(lèi)化合物 的α羰基與羧酸羰基在空間上基本是共平面，導(dǎo)致手性配體催化劑α酮酸類(lèi)化合物兩面進(jìn) 攻的機(jī)會(huì)均等，從而導(dǎo)致反應(yīng)收率或?qū)?yīng)選擇性低。
[0003] 具有下列結(jié)構(gòu)的手性螺環(huán)吡啶胺基膦配體絡(luò)合物最早由南開(kāi)大學(xué)研制開(kāi)發(fā)，
[0004]
[0005] 該化合物公開(kāi)發(fā)表在公開(kāi)號(hào)為CN102040625的中國(guó)專利申請(qǐng)文件中，主要用于芳 基酮、烯酮、酮酸酯類(lèi)化合物的不對(duì)稱氫化反應(yīng)中，并且由其實(shí)施例11表1編號(hào)27記載的 結(jié)果可知，其對(duì)α-酮酸酯催化結(jié)果不理想。
[0006] 鑒于不對(duì)稱氫化反應(yīng)在有機(jī)合成中的重要地位，有必要研究開(kāi)發(fā)新的工藝，以解 決α_酮酸類(lèi)化合物很難或不能進(jìn)行不對(duì)稱氫化反應(yīng)這個(gè)技術(shù)問(wèn)題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 為了解決α-酮酸類(lèi)化合物很難或不能進(jìn)行不對(duì)稱氫化反應(yīng)這個(gè)技術(shù)問(wèn)題，本發(fā) 明提供如下技術(shù)方案：
[0008]
[0009] 其中R1為苯基，取代苯基，萘基，取代萘基，（^-(：6烷基或芳烷基；所述取代基為 烷基，烷氧基，鹵素；所述取代基的個(gè)數(shù)為1-3個(gè)。
[0010] 其中Μ為具有下列結(jié)構(gòu)的手性螺環(huán)吡啶胺基膦配體銥絡(luò)合物：
[0011]
[0012] 其中R為氫，3-甲基，4」Βιι或6-甲基。
[0013] 所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀所述與底物A化合物的摩爾 用量比為（1. 〇~3) :1 ;優(yōu)選的摩爾比為（1. 001~1. 5) :1。
[0014] 所述溶劑選自甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，四氫呋喃，甲苯，甲基叔丁基醚，二氧六 環(huán)，DMF等。
[0015] 優(yōu)選的R1為苯基，取代苯基，萘基，取代萘基。
[0016] 優(yōu)選的本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，氫氣壓力為0. 5-10MPa，堿的用 量為1. 0~3. 0摩爾當(dāng)量，在有機(jī)溶劑中，a-酮酸A化合物在0. 00001~0. 01摩爾當(dāng)量的 手性螺環(huán)吡啶胺基膦配體絡(luò)合物（M)催化下得到B化合物。
[0017] 更有選的，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向氫化內(nèi)管中加入底物A、l. 0~3摩爾當(dāng)量氫氧化鈉、 氫氧化鉀、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀、〇. 0001~〇. 01摩爾當(dāng)量催化劑Μ和溶劑。將該反應(yīng)內(nèi)管 裝入高壓反應(yīng)釜中，充氫氣壓力至〇. 5-10MPa，并使其在10~90°C攪拌反應(yīng)1-30小時(shí)得到 產(chǎn)物B。
[0018] 本發(fā)明通過(guò)改變反應(yīng)中所用堿的量，克服底物分子中羧基與中心金屬的強(qiáng)配位作 用，實(shí)現(xiàn)了 a-酮酸的直接不對(duì)稱催化氫化。
【附圖說(shuō)明】
[0019] 圖1為在實(shí)施例12條件下得到的3a化合物的光學(xué)純度HPLC圖譜；
[0020] 圖2為在實(shí)施例17條件下得到的3c化合物的光學(xué)純度HPLC圖譜；
[0021] 圖3為在實(shí)施例26條件下得到的31化合物的光學(xué)純度HPLC圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0022] 為了更好的理解本發(fā)明的內(nèi)容，下面結(jié)合具體實(shí)施例來(lái)做進(jìn)一步的說(shuō)明，但具體 的實(shí)施方式并不是對(duì)本發(fā)明的內(nèi)容所做的限制。
[0023] HPLC分析儀器及方法：
[0024] 儀器型號(hào)：Agilentl200
[0025] 色譜柱：ChiracelOD_H，4. 6mm X 250mm X 5 μ m
[0026] 流動(dòng)相Α:正己烷
[0027] 流動(dòng)相B :異丙醇
[0028] 流速：1. OmL/min 柱溫：35°C
[0029] 波長(zhǎng)：210nm
[0030] 進(jìn)樣量：5yL
[0031] 實(shí)施例1 :2-羥基-2-苯基乙酸的制備
[0032]
[0033] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向200mL氫化內(nèi)管中加入底物a-酮酸2a(3g，20mmol)、叔丁醇鉀 (112mg，lmmol)、催化劑M(20mg，0. 02mmol，R = 3-甲基）和溶劑（50mL)。將該反應(yīng)內(nèi)管裝 入高壓反應(yīng)釜中。用氫氣置換釜內(nèi)的氣體后，充初始?xì)錃鈮毫χ?5個(gè)大氣壓，并使其在室 溫?cái)嚢璺磻?yīng)24小時(shí)。氫化反應(yīng)完畢，釋放氫氣，打開(kāi)高壓釜。反應(yīng)液經(jīng)快速短硅膠過(guò)濾除 去催化劑，用核磁分析反應(yīng)轉(zhuǎn)化率。產(chǎn)品衍生化成甲酯后，測(cè)定光學(xué)純度，結(jié)果列于表一。
[0034] 下表一中實(shí)施例2-15為按照實(shí)施例1的方法同法操作得到的試驗(yàn)結(jié)果：

[0039] 其中B/S表示堿與底物α-酮酸的比率，conv.表示核磁檢測(cè)底物轉(zhuǎn)化率。
[0040] 下表二實(shí)施例16-30是以lc為催化劑，按照實(shí)施例1的方法同法操作得到的試驗(yàn) 結(jié)果：
[0042] 表二：
[0043]


[0046] 實(shí)施例31 : (R)-2-羥基-2-(2-氯苯基）乙酸的制備
[0047] 按照實(shí)施例1的方法同法操作，進(jìn)行高轉(zhuǎn)化數(shù)實(shí)驗(yàn)：S/C = 50000
[0049] 實(shí)施例32 : (S) -2-羥基-2-苯基乙酸的制備
[0050]
[0051] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向200mL氫化內(nèi)管中加入底物a-酮酸2a(3g，20mmol)、氫氧化鉀 (1.68g，30mmol)、催化劑lc(20mg，0. 02mmol)和正丁醇（50mL)。將該反應(yīng)內(nèi)管裝入高壓反 應(yīng)釜中。用氫氣置換釜內(nèi)的氣體后，充初始?xì)錃鈮毫χ?0個(gè)大氣壓，并使其在室溫?cái)嚢璺?應(yīng)10小時(shí)。氫化反應(yīng)完畢，釋放氫氣，打開(kāi)高壓釜。反應(yīng)液經(jīng)快速短硅膠過(guò)濾除去催化劑， 用核磁分析反應(yīng)轉(zhuǎn)化率1〇〇%。產(chǎn)品衍生化成甲酯后，測(cè)定光學(xué)純度84% ee。
[0052] 實(shí)施例33 : (S) -2-羥基-2- (2-萘基）乙酸的制備
[0054] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向200mL氫化內(nèi)管中加入底物a-酮酸2m(4g，20_〇1)、叔丁醇鉀 (3. 36g，30mmol)、催化劑lb(20mg，0. 02mmol)和正丁醇（50mL)。將該反應(yīng)內(nèi)管裝入高壓反 應(yīng)釜中。用氫氣置換釜內(nèi)的氣體后，充初始?xì)錃鈮毫χ?5個(gè)大氣壓，并使其在室溫?cái)嚢璺?應(yīng)12小時(shí)。氫化反應(yīng)完畢，釋放氫氣，打開(kāi)高壓釜。反應(yīng)液經(jīng)快速短硅膠過(guò)濾除去催化劑， 用核磁分析反應(yīng)轉(zhuǎn)化率100%。產(chǎn)品衍生化成甲酯后，測(cè)定光學(xué)純度95% ee。
[0055] 實(shí)施例34 : (R) -2-羥基-3, 3-二甲基丁酸的制備
[0056]
[0057] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向200mL氫化內(nèi)管中加入底物a-酮酸2o(2. 6g，20mmol)、叔丁醇鉀 (3. 36g，30mmol)、催化劑lb(40mg，0. 04mmol)和正丁醇（50mL)。將該反應(yīng)內(nèi)管裝入高壓反 應(yīng)釜中。用氫氣置換釜內(nèi)的氣體后，充初始?xì)錃鈮毫χ?5個(gè)大氣壓，并使其在室溫?cái)嚢璺?應(yīng)24小時(shí)。氫化反應(yīng)完畢，釋放氫氣，打開(kāi)高壓釜。反應(yīng)液經(jīng)快速短硅膠過(guò)濾除去催化劑， 用核磁分析反應(yīng)轉(zhuǎn)化率1〇〇%。產(chǎn)品衍生化成芐酯后，測(cè)定光學(xué)純度85% ee。
[0058] 盡管已經(jīng)結(jié)合了【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了充分的描述，應(yīng)當(dāng)注意的是對(duì)于本 領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)其各種變化和修改是顯而易見(jiàn)的。這樣的變化和修改將可以理解為包括 在由所附權(quán)利要求所定義的本發(fā)明的范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種下列式（B)化合物的制備方法：其中R1為苯基，取代苯基，萘基，取代萘基，C1-C6烷基或芳烷基；所述取代基為C 1-C6烷 基，C1-C6烷氧基，鹵素；所述取代基的個(gè)數(shù)為1-3個(gè)。 其中M為具有下列結(jié)構(gòu)的手性螺環(huán)吡啶胺基膦配體銥絡(luò)合物：其中R為氫，3-甲基，4-?!!或6-甲基。 所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀； 所述堿與底物（A)化合物的摩爾用量比為（1.0 ~3) :1。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，所述堿與底物㈧化合物的摩爾用量比為 (1.0 Ol ~1. 5) :1。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中所述R1為苯基，取代苯基，萘基，取代萘基。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，所述R為4-tBu。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，所述堿為叔丁醇鈉、叔丁醇鉀。6. 根據(jù)權(quán)利要求1、3-5任一權(quán)利要求所述的制備方法，其特征在于，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下， 氫氣壓力為〇.5-10MPa，堿的用量為1.0~3.0摩爾當(dāng)量，在有機(jī)溶劑中，式（A)化合物在 0. 00001~0. 01摩爾當(dāng)量的手性螺環(huán)吡啶胺基膦配體絡(luò)合物（M)催化下得到（B)化合物。7. 根據(jù)權(quán)利要求1、3-5任一權(quán)利要求所述的制備方法，其特征在于，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向 氫化內(nèi)管中加入式（A)化合物、1.0~3摩爾當(dāng)量氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鈉或叔丁醇 鉀、0. 0001~0. 01摩爾當(dāng)量催化劑M和溶劑。將該反應(yīng)內(nèi)管裝入高壓反應(yīng)釜中，充氫氣壓 力至0· 5-10MPa，并使其在10~90°C攪拌反應(yīng)1-30小時(shí)得到式⑶化合物。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，所述溶劑選自甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，四氫呋 喃，甲苯，甲基叔丁基醚，二氧六環(huán)，DMF。
【專利摘要】本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體為ɑ-酮酸類(lèi)化合物的不對(duì)稱氫化反應(yīng)，該方案如下：其中R1為苯基，取代苯基，萘基，取代萘基，C1-C6烷基或芳烷基；所述取代基為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素；所述取代基的個(gè)數(shù)為1-3個(gè)。其中M為具有下列結(jié)構(gòu)的手性螺環(huán)吡啶胺基膦配體銥絡(luò)合物：其中R為氫，3-甲基，4-tBu或6-甲基。
【IPC分類(lèi)】C07C51/367, C07C59/56, C07C59/50, C07C59/64, C07C59/48, C07C59/01, C07C59/11
【公開(kāi)號(hào)】CN105481677
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410468805
【發(fā)明人】嚴(yán)普查, 車(chē)大慶, 李原強(qiáng), 章向東, 陳康, 鄢永亮
【申請(qǐng)人】浙江九洲藥業(yè)股份有限公司
【公開(kāi)日】2016年4月13日
【申請(qǐng)日】2014年9月15日
【公告號(hào)】WO2016041351A1