螺環(huán)縮酮衍生物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別是涉及一種具有通式（I)結(jié)構(gòu)的螺環(huán)縮酮衍生 物，及其制備方法和用途。所述用途具體為所述螺環(huán)縮酮衍生物在制備GPR119激動劑中的 用途，所述螺環(huán)縮酮衍生物對GPR119具有明顯的激動活性，可作為GPR119激動劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是一種慢性代謝疾病，主要表現(xiàn)為高血糖和微血管并發(fā)癥。其最常見形式 是I型糖尿?。ㄒ葝u素依賴性糖尿病）和II型糖尿?。ǚ且葝u素依賴性糖尿病）。臨床病 例以II型糖尿病患者居多，因此針對II型糖尿病的藥物開發(fā)是攻克糖尿病的首要任務(wù)。
[0003] 在II型糖尿病中，肌肉、脂肪和肝細(xì)胞不能對胰島素作出正常應(yīng)答。這種情況（胰 島素抗性）可能是由于細(xì)胞胰島素受體數(shù)量減少，細(xì)胞信號通路受破壞或兩者兼而有之。 起初，0細(xì)胞通過提高胰島素輸出量而補(bǔ)償胰島素抗性。然而，最終0細(xì)胞變得不能產(chǎn)生 足量的胰島素以維持正常的葡萄糖水平（血糖正常），表示進(jìn)入II型糖尿病。胰島0細(xì)胞 功能缺陷是導(dǎo)致II型糖尿病的主要原因。
[0004] G蛋白偶聯(lián)受體（Guanosine-bindingProteinCoupledReceptor，GPCR)家 族是人體內(nèi)最大的膜受體蛋白家族。目前全球藥物市場上有1/3的小分子藥物是GPCR 的激活劑或拮抗劑。近年來的研宄發(fā)現(xiàn)，部分GPCRs對胰島0細(xì)胞有刺激效應(yīng)，它們 在胰島0細(xì)胞中高表達(dá)，并且在腸道L細(xì)胞內(nèi)促進(jìn)胰高血糖素樣肽-1 (Glucagon-like peptide-1，GLP_1)和葡萄糖依賴性胰島素釋放多肽（glucose-dependentinsulin-tropic polypeptide，GIP)釋放。其中GPR119受到大家的廣泛關(guān)注。
[0005] GPR119在2003年由Fredriksson等首先報(bào)道，是A型視紫紅質(zhì)孤立G蛋白偶聯(lián)受 體，其亞型廣泛分布于哺乳動物，主要表達(dá)在胰腺中的0細(xì)胞和腸道L細(xì)胞。GPR119激活 提高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP)水平，從而增強(qiáng)依賴性葡萄糖胰島素分泌以及腸促胰島素 激素GIP和GLP-1水平的提高，進(jìn)而發(fā)揮降糖作用。
[0006] GPR119激動劑在胰島素分泌和血糖調(diào)節(jié)方面的重要作用正在被不斷地解析和認(rèn) 識。目前研宄人員正致力于將GPR119激動劑研制成可以口服的活性小分子藥物，GPR119激 動劑已成為眾多跨國制藥企業(yè)新藥研發(fā)的重點(diǎn)。盡管目前已公開了一系列的治療糖尿病和 代謝性疾病等疾病GPR119激動劑，但仍需要繼續(xù)努力開發(fā)新的具有更好的藥效的化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 鑒于以上所述現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，本發(fā)明的目的在于提供一種新型螺環(huán)縮酮衍生物 及其制備方法和用途，用于解決現(xiàn)有技術(shù)中的問題。所述螺環(huán)縮酮衍生物對GPR119具有良 好的激動活性，可作為GPR119激動劑，并可進(jìn)一步用于制備治療糖尿病的藥物。
[0008] 為實(shí)現(xiàn)上述目的及其他相關(guān)目的，本發(fā)明提供一種螺環(huán)縮酮衍生物或其藥學(xué)上可 接受的鹽、異構(gòu)體、前體藥物或溶劑化物，所述螺環(huán)縮酮衍生物的結(jié)構(gòu)如通式I所示：
[0009]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種螺環(huán)縮酬衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前體藥物或溶劑化物，所述螺 環(huán)縮酬衍生物的結(jié)構(gòu)如通式I所示：
其中，Ri選自甲橫酷基苯基，4-化晚基，或苯基；R2選自取代或非取代的低級燒基。
2. 如權(quán)利要求1所述的一種螺環(huán)縮酬衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前體藥 物或溶劑化物，其特征在于，R2選自選自甲基，己基，丙基，異丙基，或叔了基等。
3. 如權(quán)利要求2所述的一種螺環(huán)縮酬衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前體 藥物或溶劑化物，其特征在于，所述螺環(huán)縮酬衍生物為；3-(化晚-4-基甲基）-1，5-二氧 代-9-氮雜螺[5.引十一碳-9-甲酸叔了醋、3- ((4-(甲基橫酷基）節(jié)基）氧基）-1，5-二氧 雜-9-氮雜螺[5. 5]十一碳-9-甲酸叔了醋、3- ((4-(甲基橫酷基）節(jié)基）氧基）-1，5-二氧 雜-9-氮雜螺[5.5]十一碳-9-甲酸甲醋、3-((4-(甲基橫酷基）節(jié)基）氧基）-1，5-二氧 雜-9-氮雜螺[5.5]十一碳-9-甲酸己醋、3-((4-(甲基橫酷基）節(jié)基）氧基）-1，5-二氧 雜-9-氮雜螺[5.引十一碳-9-甲酸正丙醋、或3- ((4-(甲基橫酷基）節(jié)基）氧基）-1，5-二 氧雜-9-氮雜螺[5.引十一碳-9-甲酸異丙醋，結(jié)構(gòu)式分別如式1-1、式1-2、式1-3、式1-4、 式1-5、式1-6所不；


4. 如權(quán)利要求1-3任一權(quán)利要求所述的螺環(huán)縮酬衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu) 體、前體藥物或溶劑化物在制備或篩選GPR119激動劑中的用途。
5. 如權(quán)利要求4所述的用途，其特征在于，所述制備或篩選GPR119激動劑中的用途具 體為制備或篩選治療糖尿病的藥物中的用途。
6. -種式1-1化合物的制備方法，由式IV化合物與4-(氯甲基）化晚鹽酸反應(yīng)制備獲 得，其反應(yīng)方程式如下：
7. -種式1-2化合物的制備方法，由式IV化合物和式V化合物為原料制備，其反應(yīng)方 程式如下：
8. -種式1-3、式1-4、式1-5、或式1-6化合物的制備方法，由式1-2化合物為原料制 備，其反應(yīng)方程式如下：

o
9. 一種藥物組合物，包括有效劑量的如權(quán)利要求1-3任一權(quán)利要求所述的一種或多種 所述螺環(huán)縮酬衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前體藥物或溶劑化物，和至少一種藥 學(xué)上可接受的賦形劑。
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別是涉及一種具有通式（I）結(jié)構(gòu)的螺環(huán)縮酮衍生物，及其制備方法和用途。本發(fā)明提供一種螺環(huán)縮酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前體藥物或溶劑化物，所述螺環(huán)縮酮衍生物的結(jié)構(gòu)如通式I所示：其中，R1選自甲磺?；交?，4-吡啶基，或苯基；R2選自取代或非取代的低級烷基。本發(fā)明所提供的具有通式I的螺環(huán)縮酮衍生物對GPR119具有良好的激動活性，可作為GPR119激動劑，并可進(jìn)一步用于制備治療糖尿病的藥物。
【IPC分類】A61K31-438, A61P3-10, A61K31-444, C07D491-113
【公開號】CN104592245
【申請?zhí)枴緾N201410853157
【發(fā)明人】楊世瓊, 王永, 劉利剛, 張五軍, 孫婧, 李倩, 康立濤
【申請人】上海北卡醫(yī)藥技術(shù)有限公司
【公開日】2015年5月6日
【申請日】2014年12月31日