專(zhuān)利名稱(chēng)：制備嘧啶三酮衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備嘧啶三酮衍生物的方法。本發(fā)明還涉及新的N-二羥基磷?；奏と苌铮鼈兛捎米髂承┼奏と衔锏乃苄郧八帯?br> 名稱(chēng)為1-(3-正丁氧基-2-氨基甲酰氧基丙基)-5-乙基-5-苯基-(1H，3H，5H)嘧啶-2，4，6-三酮的化合物，在下文中稱(chēng)為febarbamate，這個(gè)化合物以前已制備并公開(kāi)過(guò)，參見(jiàn)例如Helvetica Chimica Acta，XLIV，pp.105-113，1960，和英國(guó)專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)NO.1581834和NO.2137999。這些出版物也公開(kāi)了相關(guān)的化合物及其制備。這些制備方法常常包括通過(guò)生成合適的丙二酰脲衍生物的鈉鹽，并使其與希望制得的化合物相應(yīng)的烷基化試劑-一般是1-鹵-2-氨基甲酰氧基-3-烷氧基丙烷，且通常是氯-化合物-反應(yīng)，進(jìn)行5，5-二取代嘧啶三酮的烷基化。這種方法常常會(huì)有未轉(zhuǎn)化的起始原料的混合物-N′-單取代5，5-二取代嘧啶三酮衍生物和N，N′-二取代5，5-二取代嘧啶三酮衍生物。
上述衍生物公開(kāi)在英國(guó)專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)NO.1193438中。然而，在非均相、高粘度物質(zhì)中進(jìn)行的這種反應(yīng)很難掌握，并且有相當(dāng)多的原料1-鹵-2-氨基甲酰氧基-3-烷氧基丙烷浪費(fèi)于不可避免地形成不希望的N，N′-二取代衍生物。此原料不易獲得，耗時(shí)并制備困難，即使進(jìn)行嚴(yán)格純化也常含有約2%異構(gòu)的1-鹵-2-烷氧基-3-氨基甲酰氧基丙烷。
現(xiàn)在我們發(fā)明了另外一種方法，它能生產(chǎn)基本無(wú)雜質(zhì)的產(chǎn)品。此外，我們的新方法具有顯著的經(jīng)濟(jì)效益，并且febarbamate及其衍生物的生產(chǎn)易于操作。
按照本發(fā)明的一個(gè)方面，我們提供了制備式(Ⅰ)化合物的方法，
其中R1和R2可以相同或不同，表示脂族、芳代脂族或芳族基團(tuán)，R表示-CH2CH(OCONH2)-CH2OX基團(tuán)，其中X是C1-5烷基，此方法包括使式(Ⅱ)化合物，
其中R1和R2和X定義如上文，與異氰酸二鹵代氧膦基酯或異氰酸鹵代磺?；シ磻?yīng)，得到式(Ⅲ)化合物，
其中R1和R2和X定義如上文，Z是式-SO2Y或-POY2基團(tuán)，其中Y是鹵原子，接著水解式(Ⅲ)化合物。
確信式(Ⅲ)中間化合物是新的，它包括了本發(fā)明的另一特征。式(Ⅲ)化合物或者可以分離出來(lái)，或者就地水解，以提供定義如上的式(Ⅰ)化合物。優(yōu)選的Y是氯原子。
式(Ⅱ)化合物與異氰酸二鹵代氧膦基酯或異氰酸鹵代磺酰酯可以在溶液中，優(yōu)選在無(wú)水有機(jī)溶劑，理想的是在芳烴如甲苯或在鹵代烴如二氯甲烷中，使用基本等摩爾量的反應(yīng)劑，在一10°至50°的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。完成反應(yīng)一般需要1至5小時(shí)，通常是在室溫下1小時(shí)。
在N-二鹵代氧膦基衍生物的情況下，水解反應(yīng)可以方便地在溶劑混合物，優(yōu)選的是諸如甲苯或環(huán)己烷的有機(jī)烴類(lèi)溶劑和水的混合物中，在pH4至6，溫度范圍為40℃至110℃，一般為約70℃下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間在很大程度上依賴(lài)所使用的反應(yīng)條件，從1至24小時(shí)不等，但在pH約5.5，溫度約70℃時(shí)通常需要6小時(shí)。
在N-鹵代磺?；苌锏那闆r下，水解更快，通常在約40℃下約1小時(shí)完成。
我們已發(fā)現(xiàn)氯代有機(jī)溶劑如二氯甲烷或氯仿的存在阻礙N-P鍵斷裂，并且另一種確信是新的式(Ⅳ)中間體可以好的收率分離，
其中R1和R2和X定義如上。與式(Ⅰ)化合物相反，這些物質(zhì)容易溶于水中，尤其以其鹽的形式。式(Ⅳ)的這種化合物包含本發(fā)明的另一方面。在上述水解N-二鹵代氧膦基衍生物的條件下通過(guò)加水可使分離出的式(Ⅴ)化合物轉(zhuǎn)化為式(Ⅰ)化合物。
按照本發(fā)明的化合物可以任何常規(guī)的方式制成給藥的前藥，但特別好是注射和控制釋放組合物。此活性組分可以粉狀存于安瓿或其它無(wú)菌容器中，并在使用之前不久溶于合適的無(wú)菌溶劑。
按照本發(fā)明的這些化合物的特殊性質(zhì)也可以部分可溶鹽的形式或吸附于樹(shù)脂上或以任何其它現(xiàn)有技術(shù)已知的形式用來(lái)制成控制釋放組合物。本技術(shù)領(lǐng)域的任一熟練技術(shù)人員很容易選擇使用合適的藥學(xué)上可接受的稀釋劑或賦形劑。
式(Ⅱ)化合物已被公開(kāi)，其制備是通過(guò)5，5-二取代丙二酰脲鈉鹽與1-氯-2-羥基-3-烷氧基丙烷反應(yīng)(Helvetica Chimica Acta，XLIV，pp.105-113，1960)。所述的這種方法是很麻煩的并且要工業(yè)化生產(chǎn)是很不現(xiàn)實(shí)的，原因是需要幾次加熱并需在減壓下數(shù)次蒸餾才能得到合適純度的產(chǎn)品?？梢钥闯?，此文獻(xiàn)所述的制備方法提供的是產(chǎn)品混合物，且收率低。
現(xiàn)在我們已能設(shè)計(jì)一種制備式(Ⅱ)化合物的方法，它可以避免前面方法中的許多問(wèn)題，并且提供一種能避免在隨后的方法中的問(wèn)題的產(chǎn)品。
按照本發(fā)明的另一方面，我們提供一種制備定義如上的式(Ⅱ)化合物的方法，包括使式(Ⅴ)化合物
其中R1和R2定義如上，與式(Ⅵ)或(Ⅵa)化合物反應(yīng)，
其中X定義如上，Hal是鹵原子，當(dāng)使用式(Ⅵ)化合物時(shí)反應(yīng)是在大約0.01至0.1摩爾當(dāng)量有機(jī)堿存在下，或當(dāng)使用式(Ⅵa)化合物時(shí)反應(yīng)是在大約1.0摩爾當(dāng)量有機(jī)堿存在下進(jìn)行的。
使用的堿最好這樣選擇，以使水中的pkB高于大約10。此外，通過(guò)選擇在反應(yīng)中也起溶劑作用，或至少幫助反應(yīng)劑溶解的有機(jī)堿，在均相介質(zhì)中反應(yīng)能進(jìn)行得更順利，在大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)范圍內(nèi)它具有顯著的操作上的優(yōu)點(diǎn)。作為堿，優(yōu)選的是脂族胺、芳代脂族胺、或芳胺，它們?nèi)我獾乇涣u基或另一胺基所取代，三烷基胺，特別三乙胺是最優(yōu)選的。
希望反應(yīng)在質(zhì)子(protic)有機(jī)溶劑如低級(jí)鏈烷醇，例如乙醇或正丁醇，或質(zhì)子惰性的溶劑如酰胺，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，或包括合適的堿的上述那些溶劑，或其任何合適的混合物中進(jìn)行。
在此反應(yīng)中使用的溫度一般是在20-150℃范圍內(nèi)，優(yōu)選70℃，反應(yīng)時(shí)間需2-48小時(shí)，優(yōu)選6小時(shí)。
使用英國(guó)專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)NO.1581834中所述的方法可從反應(yīng)混合物分離得到的式(Ⅱ)化合物。
本方法更進(jìn)一步的優(yōu)點(diǎn)在于，我們發(fā)現(xiàn)通過(guò)改變游離巴比土酸起始原料與烷基化劑數(shù)量的比例，消耗不希望有的N，N-二取代產(chǎn)物，N-單取代產(chǎn)物的比例可以得到充分改善。優(yōu)選使用過(guò)量的巴比土酸起始原料，巴比土酸起始原料烷基化劑的摩爾比從至少1∶1至3∶1，優(yōu)選1∶1至2∶1。
在最優(yōu)選實(shí)施方案中，我們提供了制備上述式(Ⅰ)化合物的完整方法，它包括使用式(Ⅴ)和(Ⅵ)化合物作為起始原料，并且其中依次使用了經(jīng)由式(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物的上述方法的各個(gè)步驟。
由于僅使用很經(jīng)典的操作，如萃取、結(jié)晶、過(guò)濾和蒸發(fā)，因此整個(gè)方法特別適用于大規(guī)模生產(chǎn)febarbamate(式(Ⅰ)化合物，其中R1是乙基，R2是苯基，R是3-正丁氧基-2-氨基甲酰氧基丙基)及其衍生物。
現(xiàn)在，將要描述本發(fā)明的各個(gè)方面及最佳實(shí)施方案，并以下面非限制性實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明。
實(shí)施例11-(3-正丁氧基-2-羥丙基)-5-乙基-5-苯基-(1H，3H，5H)-嘧啶-2，4，6-三酮將含三乙胺(2.02g，0.02mole)的苯巴比妥(69.6g，0.3mole)的乙醇(150ml)溶液與丁基縮水甘油基醚(26.0g，0.2mole)(由Merck&CO.得到)一起于70℃下攪拌6小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物傾入水(500ml)中，用甲苯(200ml)于70℃萃取所沉淀的產(chǎn)物。分離甲苯層，用3%硫酸水溶液(200ml)洗滌，并于4℃放置過(guò)夜。濾出沉淀的苯巴比妥，濾液用5%碳酸鈉水溶液(5×100ml)萃取。然后將有機(jī)層用1M氫氧化鈉水溶液(2×200ml)萃取，收集水層，用甲苯(100ml)洗滌，用硫酸將pH調(diào)至3。用甲苯(150ml)萃取沉淀產(chǎn)物，分離有機(jī)層，干燥并減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(40.1g，55%);用HPLC提純至99%，m.p.92℃。
實(shí)施例2
1-(3-正丁氧基-2-羥丙基)-5-乙基-5-苯基-(1H，3H，5H)-嘧啶-2，4，6-三酮將含三乙胺(20.2g，0.2mole)的苯巴比妥(69.6g，0.3mole)的二甲基甲酰胺(60ml)溶液與1-氯-3-正丁氧基-2-丙醇(33.2g，0.2mole)于70℃下攪拌6小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物傾入3%硫酸(500ml)，用甲苯于70℃萃取所沉淀的產(chǎn)物。分離甲苯層，用3%硫酸水溶液(200ml)洗滌并于4℃下放置過(guò)夜。濾出沉淀的苯巴比妥，用5%碳酸鈉水溶液(5×100ml)萃取濾液。然后用1M氫氧化鈉水溶液(2×200ml)萃取有機(jī)層，收集水層，用甲苯(100ml)洗滌并用硫酸調(diào)節(jié)pH至3。用甲苯(150ml)萃取沉淀產(chǎn)物，分離有機(jī)層，干燥并減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(38.5g，53%);用HPLC提純至96.5%。
實(shí)施例3Febarbamate將1-(3-正丁氧基-2-羥丙基)-5-乙基-5-苯基-(1H，3H，5H)-嘧啶-2，4，6-三酮(10.83g，0.03mole)在20ml二氯甲烷中的溶液在低于30℃的溫度下滴加入攪拌的異氰酸氯磺酸酯(4.65g，0.033mole)在20ml二氯乙烷中的溶液中。室溫下將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后加入冰冷卻水(100ml)。劇烈反應(yīng)停止后，于40℃將反應(yīng)混合物加熱1小時(shí)。
然后分離有機(jī)層，用水(2×100ml)洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到如玻璃狀固體的標(biāo)題化合物(11.2g，92.4%)，含3%起始化合物(由HPLC知)。從乙腈中重結(jié)晶此產(chǎn)物，得到febarbamate(8.5g，70.1%)，m.p.104℃。純度至少為99.0%。
實(shí)施例4
Febarbamate在低于30℃的溫度下將1-(3-正丁氧基-2-烴丙基)-5-乙基-5-苯基-(1H，3H，5H)-嘧啶-2，4，6-三酮(10.83g，0.03mole)在(20ml)中的溶液滴加入攪拌的異氰酸二氯氧膦基酯(5.3g，0.033ml)在甲苯(20ml)中的溶液。
室溫下將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后加入冰冷卻水(100ml)。劇烈反應(yīng)停止后，用氫氧化鈉溶液將反應(yīng)溶液的pH調(diào)至5。
然后于70℃將反應(yīng)混合物攪拌6小時(shí)，冷卻，分離有機(jī)相，用水(3×50ml)洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到玻璃狀的標(biāo)題化合物(10.8g，89%)，含有約3%的起始物(通過(guò)HPLC)。
從乙腈中重結(jié)晶，得到febarbamate(8.1g，66.8%)，m.p.104℃。純度至少為99.0%。
實(shí)施例51-[3-正丁氧基-2-(N-二羥基磷?；?-氨基甲?；趸鵠-5-乙基-5-苯基-(1H，3H，5H)-嘧啶-2，4，6-三酮(FerbarbamateN-磷酸)將1-(3-正丁氧基-2-羥丙基)-5-乙基-5-苯基-(1H，3H，5H)-嘧啶-2，4，6-三酮(10.83g，0.03mole)在二氯甲烷(20ml)中的溶液滴加到攪拌的異氰酸二氯氧膦基酯(5.3g，0.033mole)在二氯甲烷(20ml)中的溶液。保持溫度低于30℃。室溫下將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后加入冰冷卻水(100ml。將此混合物劇烈攪拌1小時(shí)并在減壓下部分蒸發(fā)。用乙醚(2×50ml)萃取沉淀的油，分離有機(jī)層，用水(2×200ml)洗滌，干燥，然后蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(11.3g，85%);由HPLC提純至純度95%。IR3239(寬)，2963，2877，1756，1739，1697，1443，1367，1207，1109，1032，950，892，820，776，722，695，557cm-1(kBr disc)。
實(shí)施例6Febarbamate將febarbamate N-磷酸(5g，0.0113mole)的水(50ml)溶液用甲苯(25ml)成層，用碳酸鈉溶液將pH調(diào)至5.5。于70℃將混合物劇烈攪拌6小時(shí)。分離有機(jī)層，用水(2×25ml)洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到febarbamate(3.8g，93%);由HPLC純化至純度97.5%實(shí)施例71-(3-正丁氧基-2-羥丙基)-5，5-二丙基-(1H，3H，5H)-嘧啶-2，4，6-三酮將含有三乙胺(2.02g，0.2mole)的5，5-二丙基-(1H，3H，5H)-嘧啶-2，4，6-三酮(30.8g，0.15mole)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液與丁基縮水甘油基醚(13g，0.1mole)混合。將混合物于60℃加熱6小時(shí)。此溶液用水(150ml)稀釋并用甲苯(2×100ml)萃取。分離有機(jī)層，用水(2×100ml)洗滌，干燥并用5%的碳酸鈉水溶液(6×100ml)萃取。然后用1M氫氧化鈉水溶液(2×100ml)萃取甲苯相。分離出水層，用甲苯(100ml)洗滌并用硫酸將pH調(diào)至3。用甲苯(100ml)萃取沉淀的油狀產(chǎn)物，分離有機(jī)層，用水洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(16.3g，51.6%);由HPLC純化至純度96.5%。
實(shí)施例81-(3-正丁氧基-2-(N-二羥基磷?；?氨基甲酰氧基丙基)-5，5-二丙基-(1H，3H，5H)-嘧啶-2，4，6-三酮在低于30℃的溫度下，將1-(3-正丁氧基-2-羥基丙基)-5，5-二丙基-(1H，3H，5H)-嘧啶-2，4，6-三酮(12.52mg，0.04mole)的二氯甲烷(20ml)溶液滴加到攪拌的異氰酸二氯氧膦基酯(7g，0.044mole)的二氯甲烷(20ml)溶液中。室溫下將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后加入冷水(100ml)。然后將此混合物劇烈攪拌1小時(shí)，減壓下部分蒸發(fā)并用乙醚萃取沉淀的油。分離有機(jī)層，用水(20ml)洗滌，干燥并蒸發(fā)得到玻璃狀固體的標(biāo)題化合物(12.8g，81%);由HPLC純化至純度95.5%。
IR3247(寬)，2968，2935，2877，1752，1722，1694，1443，1356，1207，1104，1055，1024，950，881，820，776，692，497，cm-1(kBrdisc)。
實(shí)施例91-(3-正丁氧基-2-氨基甲酰氧基丙基)-5，5-二丙基-(1H，3H，5H)-嘧啶-2，4，6-三酮將1-(3-正丁氧基-2-(N-二羥基磷?；?-氨基甲酰氧基丙基)-5，5-二丙基-(1H，3H，5H)-嘧啶-2，4，6-三酮(10g，0.0254mole)的水(75ml)溶液用甲苯(25ml)成層，用碳酸鈉溶液將pH調(diào)至5.5。然后于70℃將反應(yīng)混合物劇烈攪拌6小時(shí)，分離有機(jī)層，用水(2×25ml)洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(8.2g，90%);純度94%(通過(guò)HPLC)。在甲醇中結(jié)晶，得到6.8g(74.6%)產(chǎn)物，m.p.105℃。
實(shí)施例10febarbamate N-磷酸二鈉使febarbamate N-磷酸(4.4g，0.01mole)和氫氧化鈉(0.8g，0.02mole)的甲醇(20ml)溶液減壓蒸發(fā)(浴溫30℃)，將殘余物用無(wú)水甲醇(4ml)結(jié)晶給出標(biāo)題產(chǎn)物(2.2g，47%)，m.p.136-138℃。
權(quán)利要求
1.制備式(I)化合物的方法，
其中R1和R2可以相同或不同，表示脂族，芳代脂族和芳族基團(tuán)，R表示-CH2CH(OCONH2)-CH2OX基團(tuán)，其中X是C1-5烷基，此方法包括使式(Ⅱ)化合物，
其中R1和R2和X定義如上，與異氰酸二鹵代氧膦基酯或異氰酸鹵代磺?；シ磻?yīng)得到式(Ⅲ)化合物，
其中R1和R2和X定義如上，Z是式-SO2Y或-POY2基團(tuán)，其中Y是鹵原子，接著水解式(Ⅲ)化合物。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中式(Ⅱ)化合物與異氰酸二鹵代氧膦基酯反應(yīng)，其中產(chǎn)物在水和氯代有機(jī)溶劑的混合物存在下初步水解，生成式(Ⅳ)化合物
其中R1、R2和X定義如上，接著進(jìn)一步水解得到式(Ⅰ)化合物。
3.按照權(quán)利要求1或2的方法，其中Y是氯原子。
4.式(Ⅲ)化合物
其中R1、R2、X和Z如權(quán)利要求1定義。
5.式(Ⅳ)化合物及其鹽
其中R1、R2和X如權(quán)利要求1中所定義。
6.用作前藥的藥物組合物，它含有如在權(quán)利要求5中所定義的式(Ⅳ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，與藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑形成混合物。
7.制備如權(quán)利要求1中所定義的式(Ⅱ)化合物的方法，它包括使式(Ⅴ)化合物，
其中R1和R2如權(quán)利要求1中所定義，與式(Ⅵ)或式(Ⅵa)化合物反應(yīng)
其中X如權(quán)利要求1中所定義，Hal是鹵原子，當(dāng)使用式(Ⅵ)化合物時(shí)，反應(yīng)在大約0.01至0.1摩爾當(dāng)量有機(jī)堿存在下，或者當(dāng)使用式(Ⅵa)化合物時(shí)在大約1.0摩爾當(dāng)量有機(jī)堿存在下進(jìn)行反應(yīng)。
8.按照權(quán)利要求7的方法，其中式(Ⅴ)化合物與式(Ⅵ)或式(Ⅵa)化合物的摩爾比范圍為1∶1至3∶1。
9.按照權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)制備febarbamate的方法，其中式(Ⅱ)起始原料按權(quán)利要求7或8制備。
全文摘要
本發(fā)明敘及制備式(I)化合物的方法其中R本發(fā)明還敘及某些N-二羥基磷?；奏と苌?，它們是上述方法中的中間體，它們中的一些也可用作某些嘧啶三酮化合物的水溶性前藥。
文檔編號(hào)C07F9/6512GK1054592SQ9110139
公開(kāi)日1991年9月18日 申請(qǐng)日期1991年2月8日 優(yōu)先權(quán)日1990年2月8日
發(fā)明者金德里·瓦茨塔, 卡爾·瓦耳特, 伯納德·瑟福里得, 瑟特番·胡根通博勒 申請(qǐng)人:塞波斯公司