專利名稱：一種利用微反應器合成二氫嘧啶酮類化合物的方法
技術領域：
本發(fā)明屬于有機化學技術領域，具體涉及一種合成二氫嘧啶酮類化合物的方法， 并涉及用于該方法的微反應器。
背景技術：
二氫嘧啶酮類化合物是一類重要的含氮雜環(huán)化合物，由于結構具有某些特殊的生物活性，所以是合成一些藥物、除草劑、染料的重要成分，在制藥、工業(yè)、和農業(yè)行業(yè)有著重要的應用價值。此外，二氫嘧啶系結構作為又一個反應平臺，可合成其他復雜結構的含氮雜環(huán)體系的化合物。故對二氫嘧啶酮類衍生物的合成研究有重要的意義。經典的合成二氫嘧啶酮類衍生物的路線是通過二羰基化合物、醛和尿素在溶劑如甲苯中用路易斯酸或者質子酸作為催化劑長時間回流制備(8-24小時)。但此法耗時、產率一般，并伴有大量的副產物和中間體，且使用金屬鹽作為催化劑，后處理較為麻煩且有一定的污染。近年來，對該方法的優(yōu)化主要是催化劑和微波輻射。但是利用催化劑進行反應所要求的條件比較苛刻，某些催化劑的制備比較困難，并且對環(huán)境也不友好。雖然微波輻射能夠提供高壓高熱的環(huán)境使反應迅速而高效地進行，但由于其本身容量的有限性以及裝置的特殊性，微波體系不易實現簡易擴大化的反應。近年來，微流控反應器系統(tǒng)由于其自身優(yōu)于傳統(tǒng)反應器的諸多優(yōu)勢日益受到科學研究技術人員的關注，在有機合成方面的研究應用也日益廣泛。與傳統(tǒng)反應器相比，微流反應器的聞效傳熱和整個反應體系的流動性促使反應聞效轉化，大大提聞了廣率和目標廣物的純度。并且，微流反應器系統(tǒng)可以通過增加反應微管道的數量或者長度，輕易地實現擴大化的反應。因此，在施加有壓力的連續(xù)流動的微反應器中進行有機化學反應時，我們可以得到一個超過試劑沸點的迅速加熱的反應環(huán)境，這種高效的傳熱環(huán)境對于多組分的熱反應的合成研究具有很好的應用前景。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種反應時間短、反應產率和純度高的合成二氫嘧啶酮類化合物的方法，并提供用于該方法的微反應器。本發(fā)明提供的合成二氫嘧啶酮類化合物的方法，采用壓力條件下的具有微米級別內徑的連續(xù)流動的管路式微反應器，進行二氫嘧啶酮類化合物的合成，不僅大幅縮短了反應的時間(I O-15分鐘)，而且很好地提升了產品的產率。本發(fā)明構建的微反應器如附圖所示，由以下幾部分構成微量自動進樣器、微管道(反應區(qū))、后壓閥和接收裝置依次連接組成。所述微量自動進樣器包括微量注射器和驅動裝置(如奧爾科特公司生產的IP900型微量注射泵，使用5 mL注射器時流量控制精度為 O. 025-300 mL/h)，用兩通混合器連接到微管道；所述微管道可采用內徑為250飛00微米的不銹鋼管道，所述后壓閥可受壓力為5(T250 psi。微反應器采用油浴加熱，反應微管道受熱長度為15(Γ250厘米。后壓閥位于油浴池與接收裝置之間。
合成方法的具體步驟為，將反應物混合液裝入微量注射器，由驅動裝置(注射泵) 根據反應物在微管道內的反應保留時間控制微量注射泵的注射速度；反應物通過微量注射器注入微管道，在微管道進行反應；微管道用油浴加熱至140-160°C，反應物在微管道內的保留時間為10-15分鐘；而后流入接收裝置。
所述反應物混合液由3 5 mmol羰基類化合物、]Λ3 mmol醒類化合物和3 5 mmol 尿素用醋酸溶解配成，
本發(fā)明具體操作如下配制反應物混合液,取5 10 mL溶液，抽入微量注射器中。先根據微管道的內徑、長度以及反應試劑在微管道內的保留時間(10-15分鐘)設定流速，將配置好的反應混合液通過已設定流速的注射泵導入微管道，通過溫度為140-160°C的油浴加熱進行反應，而后流入接收裝置(接收瓶)。反應結束后，將反應液濃縮除去醋酸，然后倒入蒸餾水中，析出固體，過濾，將固體用無水乙醇洗滌或重結晶，得到高純度的目標產物。產率70-90%。本發(fā)明提供二氫嘧啶酮類化合物的合成方法，大幅縮短反應時間，明顯提高了反應的產率和純度。在常規(guī)反應容器中，由于反應要求較高的活化能，溶劑沸點附近的溫度提供不了充足的能量，很難快速達到反應要求的活化能，所以反應轉化較慢，反應時間長，產率不高。 此外，反應轉化較慢，生成的中間體有很大一部分來不及進一步反應生成產物，一部分保留在反應液中，一部分生成了副產物。因此，目標產物的產率很低。為了解決傳統(tǒng)合成路線中存在的問題，在微反應器的構建中，設計了一個后壓閥連接在在微流反應器上，給反應體系提供了壓力，而提供壓力的微流反應器系統(tǒng)能使反應在高于溶劑沸點溫度(140-180°c)的高熱條件下進行，同時由于微反應器具有很大的比表面積，可迅速傳熱，能迅速達到反應的活化能，使反應快速高效地進行，反應時間縮短至
10-15分鐘，產率大大提高。并且微反應器系統(tǒng)中，整個反應過程中反應體系是持續(xù)流動的， 使反應生成的產物迅速脫離了反應體系，促使了反應向生成產物的方向進行，抑制了副產物的生成，故中間體和副產物的含量減少，產率亦大大提高。本發(fā)明中反應底物包括吸電子基團和供電子基團等各類取代基團，也就是說本發(fā)明基本不受底物中取代基類型的影響，適用性強。本發(fā)明不僅縮短了反應的時間,產品質量和收率也有明顯的提高。


圖I為本發(fā)明方法使用的反應裝置圖示。微量注射泵為奧爾科特公司生產的 IP900型微量注射泵，螺旋形微管道為內徑250-500微米的不銹鋼微管道，后壓閥是高壓液相色譜儀上常用的不銹鋼材質后壓閥，壓力為75 psi。
具體實施例方式為了更加詳細的說明本發(fā)明，現列舉下面幾個實例加以說明本發(fā)明，但本發(fā)明不限于這些實例。實施例I微反應器如前所述，反應管道內徑為500微米，長度為200厘米。取原料苯甲醒(106 mg, I mmol),乙酰乙酸乙酯(390 mg, 3 mmol),尿素(180 mg, 3 mmol),對甲苯磺酸(10% mmol)溶于5mL乙酸中混合均勻，將配置好的前驅液通過驅動裝置導入到內徑為500微米的管路中，控制流速為I. 56 mL/h(反應保留時間為15分鐘)，微管路置于160°C的油浴當中。反應液在管路內部發(fā)生反應，而后流出管路，流入接收裝置。反應時孔道內部壓力為75 psi。反應結束后，旋蒸除去乙酸，將旋蒸后反應物倒入水中，析出固體， 過濾，濾出后用乙醇重結晶得到純的固體。
權利要求
1.一種利用微反應器合成二氫嘧啶酮類化合物的合成方法，其特征在于，采用微反應器，微反應器由以下幾部分微量自動進樣器、微管道、后壓閥和接收裝置依次連接組成；所述微量自動進樣器包括微量注射器和驅動裝置，用兩通混合器連接到微管道；所述微管道采用內徑為25(Γ500微米的不銹鋼管道，所述后壓閥可受壓力為5(T250 psi ;微反應器采用油浴加熱，反應微管道受熱長度為15(Γ250厘米；后壓閥位于油浴池與接收裝置之間； 合成的具體步驟為，將反應物混合液裝入微量注射器，由驅動裝置根據反應物在微管道內的反應保留時間控制微量注射泵的注射速度；反應物通過微量注射器注入微管道，在微管道進行反應；微管道用油浴加熱至140-160°C，反應物在微管道內的保留時間為10-15分鐘，而后流入接收裝置； 所述反應物混合液由3 5 mmol羰基類化合物、L 3 mmol醒類化合物和3 5 mmol尿素用醋酸溶解配制而成5。
2.根據權利要求I所述的合成方法，其特征在于，反應結束后，將反應液減壓濃縮，除去醋酸，然后倒入水中；析出固體，過濾，固體用無水乙醇洗滌或重結晶得到純凈的產物。
3.一種用于權利要求I所述的合成方法的微反應器，其特征在于，微反應器由以下幾部分微量自動進樣器、微管道、后壓閥和接收裝置以次連接組成；所述微量自動進樣器包括微量注射器和驅動裝置，用兩通混合器連接到微管道；所述微管道采用內徑為25(Γ500微米的不銹鋼管道，所述后壓閥可受壓力為5(T250 psi ;微反應器采用油浴加熱，反應微管道受熱長度為15(Γ250厘米；后壓閥位于油浴池與接收裝置之間。
全文摘要
本發(fā)明屬于有機化學技術領域，具體涉及一種利用微反應器合成二氫嘧啶酮類化合物的方法。本發(fā)明采用一種內徑在微米級別的連續(xù)流動的管路式微反應器，并通過在微反應器末端添置后壓閥，獲得了連續(xù)流動的壓力環(huán)境，該反應微管道長度為200厘米，內徑500微米。醛類底物及二羰基類底物與尿素在此反應器中進行反應，成功合成了二氫嘧啶酮類化合物。這種方法適用性強，各種不同的二羰基類底物及醛類底物都能夠很好地適用，在超過溶劑醋酸沸點的溫度(160℃)和15分鐘反應時間的條件下得到產物，產率可達70%-90%。
文檔編號B01J19/00GK102617479SQ20121005087
公開日2012年8月1日 申請日期2012年3月1日 優(yōu)先權日2012年3月1日
發(fā)明者劉小鋒, 劉斌杰, 周亞明, 楊永泰, 范勇, 賈瑜, 鄧名莉 申請人:復旦大學