5?氟?4?亞氨基?3?（烷基/取代烷基）?1?（芳基磺?；?3,4?二氫嘧啶?2（1h）?酮及其制備方法
【專利摘要】提供5?氟?4?亞氨基?3?(烷基/取代烷基)?1?(芳基磺酰基)?3,4?二氫嘧啶?2(1H)?酮及它們的制備方法，其包括堿金屬醇鹽和烷基化劑的使用。
【專利說明】5-氣-4-亞氨基-3-(烷基/取代烷基)-1 -(芳基橫醜基)-3，4- 二氨略暗-2(1 H)-酬及其制備方法
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2013年12月31日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/922,582與61/922,572 的權(quán)益，其公開內(nèi)容在此明確地引入。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明提供5-氣-4-亞氨基-3-(烷基/取代烷基)-1-(芳基橫酷基)-3,4-二氨喀 晚-2 (1H)-酬及它們的制備方法。
【背景技術(shù)】 [0004] 和
【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 申請(qǐng)?zhí)枮镹o. 13/090，616、公開號(hào)為No. 2011/0263627的美國(guó)專利尤其描述了某種 N3-取代-N1-橫酷基-5-氣喀晚酬化合物及其作為殺真菌劑的用途。此申請(qǐng)的公開在此明確 引入。該專利描述了 N3-取代-N1-橫酷基-5-氣喀晚酬化合物的多種合成路線。運(yùn)有利于提 供制備、分離和純化N3-取代-N1-橫酷基-5-氣喀晚酬殺真菌劑和相關(guān)化合物的更直接和有 效的方法，例如通過使用反應(yīng)物和/或化學(xué)中間物及改進(jìn)時(shí)間和成本效率的分離和純化技 術(shù)。
[0006] 本發(fā)明提供5-氣-4-亞氨基-3-(烷基/取代烷基)-1-(芳基橫酷基)-3,4-二氨喀 晚酬及它們的制備方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供一種制備通式HI化合物的方法：
[0010] 其中包括：在諸如N，N-二甲基甲酯胺（DMF)、二甲亞諷（DMS0)、二甲基乙酷胺 (DMA)、N-甲基化咯燒酬(NMP)、乙臘(C也CN)等濃度為約0.1摩爾(M)至約3M的極性溶劑中， 通式II化合物與堿，例如堿金屬碳酸鹽，例如鋼、鐘、飽和裡的碳酸鹽(化2〇)3、K2C〇3、CS2a)3 和Li2〇)3 )，或堿金屬的醇鹽，例如鐘的叔下醇化WBu )，w及烷基化劑，例如通式R2-X的面代 燒接觸，其中R2如前定義且X為面素，例如艦、漠和氯。在一些實(shí)施方式中，通式II化合物與 堿的摩爾比率為約3:1至約1:1，且通式II化合物與烷基化劑的摩爾比率為約1:1至約3:1。 在其他實(shí)施方式中，使用的通式II化合物與堿、通式II化合物與烷基化劑的摩爾比率分別 為約2:1和1:3。在一些實(shí)施方式中，反應(yīng)在-78°C至90°C進(jìn)行，并且在其他實(shí)施方式中，反應(yīng) 在22°C至60°C進(jìn)行。
[0011]
[0012] 4、7乂>4^了又4、八iAM可中丄數(shù)的復(fù)制可生成包含通式n、ni和IV化合物的產(chǎn) 物混合物，如路線1所示，其中形成的通式II、III和IV的化合物的比率為約0:2:1至約1:2: 0。在一些實(shí)施方式中，優(yōu)選包含通式II和HI化合物混合物的組合物，原因在于通過沉淀和 重結(jié)晶能夠?qū)崿F(xiàn)分離和純化，并且能夠回收和再循環(huán)利用通式II的中間反應(yīng)物化合物。作 為對(duì)比，包含通式III和IV化合物混合物的組合物需要色譜分離W得到伴隨著不期望的通 式IV的二烷基化副產(chǎn)物的III。
[0013] 路線 1
[0014]
[001引在另一個(gè)實(shí)施方式中，通過通式n化合物與Li2C03和艦化鐘(C曲I)在DMF(l.OM)中 W約1:0.6:3的摩爾比率在45°C下接觸得到期望的粗組合物，即通式II和HI的化合物的混 合物，其中Ri為甲氧基(0C曲)并且R2為甲基(C出）。一旦反應(yīng)完成，用諸如C出CN的極性、非質(zhì) 子溶劑稀釋粗組合物，其中C曲CN: DMF的比率為約2:1至約1: 2，隨后用pH在約8至約10.5的 硫代硫酸鋼(化2S2O3)水溶液稀釋，其中2.5wt. %化2S2化水溶液:DMF的比率為約1:2至約3: 1，提供經(jīng)過濾而可分離的沉淀。在一個(gè)實(shí)施方式中，C曲CN: DMF的比率為約1:2且2.5wt. % Na2S20冰溶液:DMF的比率為約1:1，而生成的固體通過結(jié)晶/沉淀從加水化20)的極性、非質(zhì) 子溶劑例如C曲CN、約30°C-4(rC的含固體的熱溶液中進(jìn)一步純化，其中此0: C出CN的比率為 約1:2至約3:1，W得到純化的通式HI化合物，而在另一個(gè)實(shí)施方式中影響純III的沉淀的 出0:C出CN的比率為約2:1。
[0016] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，通式I化合物與雙-N，〇-S甲娃基乙酷胺(BSA)在升高的溫 度，例如70°C下接觸反應(yīng)約1小時(shí)化），隨后冷卻且含有受保護(hù)的徑基喀晚的溶液與取代的 苯橫酷氯Ri-PhS化C1在20°C-25°C接觸，其中Ri如前定義，可制得通式II化合物。在一些實(shí)施 方式中，通式I化合物與BSA和橫酷氯的摩爾比率分別為約1:3:1.1，而在另一個(gè)實(shí)施方式中 降低反應(yīng)物的摩爾比率至約1:1.1:1.1W提供改進(jìn)的產(chǎn)率。
[0017]
[001引術(shù)詰"婉軍'指的是支化的、未支化的、或不飽和環(huán)控鏈，包括但不限于甲基、乙基、 丙基、下基、異丙基、異下基、叔下基、戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)下基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
[0019] 術(shù)語"締基"指的是含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的支化的、未支化的或環(huán)控鏈，包括但不 限于乙締基、丙締基、下締基、異丙締基、異下締基、環(huán)下締基、環(huán)戊締基、環(huán)己締基等。
[0020] 術(shù)語"芳基"指的是任意芳香族的，單環(huán)或雙環(huán)的，含有雜原子。
[0021] 術(shù)語"雜環(huán)"指的是任意芳香或非芳香環(huán)，單環(huán)或雙環(huán)的，含有一個(gè)或多個(gè)雜原子。
[0022] 術(shù)語"烷氧基"指的是-OR取代基。
[0023] 術(shù)語"面素"或"卸'指的是一個(gè)或多個(gè)面原子，定義為F、C1、化和I。
[0024] 術(shù)語"面代烷基"指的是被C1、F、I或化取代的烷基或它們的任意組合。
[0025] 通過本公開，通式和IV的化合物被認(rèn)為還包含光學(xué)異構(gòu)體和鹽。示例性 的鹽可W包含氯化氨、漠化氨、艦化氨等。另外，通式和IV的化合物可W包含互變 異構(gòu)形式。
[0026] 本文中公開的化合物能W-種或多種異構(gòu)體存在。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)為一種異 構(gòu)體可W比其他單體更具活性。為了清晰，僅用一種幾何形式畫出本發(fā)明公開的結(jié)構(gòu)，但是 代表了分子的所有幾何和互變異構(gòu)形式。
[0027] 在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，提供了制備通式HI化合物的方法。該方法包括將通式 II化合物與堿金屬醇鹽和烷基化劑接觸;并形成通式HI化合物，
[002引

和
[0031 ]在一個(gè)更具體的實(shí)施方式中，接觸步驟在22°C至60°C進(jìn)行。
[0032] 在上述實(shí)施方式中任意一個(gè)更具體的實(shí)施方式中，接觸步驟進(jìn)一步包含選自DMF、 DMS0、DMA、NMP和C出 CN的溶劑。
[0033] 在上述實(shí)施方式中任意一個(gè)更具體的實(shí)施方式中，堿金屬醇鹽選自1(0*811、邸3〇化、 CH3CH2〇Na、CH3C出 OLi、C出 OLi XH3CH2OK 和 OfeOfeONa。
[0034] 在上述實(shí)施方式中任意一個(gè)更具體的實(shí)施方式中，烷基化劑選自面代燒和節(jié)面。
[0035] 在上述實(shí)施方式中任意一個(gè)更具體的實(shí)施方式中，面代燒和節(jié)面選自艦甲燒 (C出I)、艦乙燒（C2也I)和芐基漠（BnBr)。
[0036] 在上述實(shí)施方式中任意一個(gè)更具體的實(shí)施方式中，堿金屬醇鹽是K〇tBu，且溶劑是 DMF。
[0037] 在上述實(shí)施方式中任意一個(gè)更具體的實(shí)施方式中，化合物II與堿金屬醇鹽的摩爾 比率為約3:1至約1: 及化合物II與烷基化劑的摩爾比率為約1:1至約3:1。在一個(gè)更為具 體的實(shí)施方式中，化合物II與堿金屬醇鹽的摩爾比率為約2:1，化合物II與烷基化劑的摩爾 比率為1:3。
[003引在上述實(shí)施方式中任意一個(gè)更具體的實(shí)施方式中，方法進(jìn)一步包括用畑3CN和 2.5%化2S2O3水溶液稀釋完全反應(yīng)的混合物。在一個(gè)更為具體的實(shí)施方式中，DMF與C曲CN的 比率為約1:1至約3:1且DMF與2.5%Na2S2化水溶液的比率為約1:2至約2:1。在一個(gè)更具體的 實(shí)施方式中，01。與邸3〔加勺比率為約2:1且01。與2.5%化252化水溶液的比率為約1:1。
[0039]在另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了制備通式II化合物的方法。該方法包括通式I化合物 與雙-N，0-S甲娃基乙酷胺接觸;并形成通式II化合物
[0040
[0041 ] 其中化選自
[0042]
[0043]
[0044]
[0045] 其中化合物I與雙-N，0-S甲娃基乙酷胺(BSA)的摩爾比率為1:1.1且接觸步驟在 約22°C至約70°C進(jìn)行。
[0046] 在一個(gè)更具體的實(shí)施方式中，接觸步驟進(jìn)一步包含將化合物I與CH3C姆妾觸。在另 一個(gè)更具體的實(shí)施方式中，方法包含將BSA處理過的反應(yīng)混合物與芳基橫酷氯接觸。在一個(gè) 更具體的實(shí)施方式中，化合物I與芳基橫酷氯的摩爾比率為約1:2至約2:1。在另一個(gè)更具體 的實(shí)施方式中，化合物I與芳基橫酷氯的摩爾比率為1:1.1。
[0047] 上述實(shí)施方式僅用來舉例，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到或?qū)⒛軌虼_定使用常規(guī) 實(shí)驗(yàn)、大量具體化合物、材料和方法。所有運(yùn)些變形被認(rèn)為在本發(fā)明的范圍內(nèi)并且包含于附 加的權(quán)利要求中。
【具體實(shí)施方式】
[004引5-氣-4-亞氨基-3-(烷基/取代烷基)-1-(芳基橫酷基)-3,4-二氨喀晚酬 如實(shí)施例1-2中所示。
[0049]實(shí)施例1:5-氣-4-亞氨基-3-(烷基/取代烷基)-1-(芳基橫酷基)-3,4-二氨喀晚-2 (lH)-酬(l)的制備：
[(K)加
[0051] 向安裝有機(jī)械攬拌棒、氮?dú)馊肟?、滴液漏斗、溫度?jì)和回流冷凝器的500毫升(mU 干燥圓底燒瓶中加入5-氣胞喀晚（20.0克（g)，155毫摩爾(mmol))和C曲CN(lOOmL)。向生成 的混合物中一次性加入854(34.7旨，170111111〇1)并加熱至70°(：且攬拌30分鐘(111111)。生成的均 相溶液冰浴冷卻至5°C并滴加苯橫酷氯處理。反應(yīng)在(TC-5 °C下攬拌化并隨后在室溫下過 夜。生成的淺黃色懸浮液倒入冷水（1.5升化））中并持續(xù)攬拌化。生成的固體通過真空過濾 收集，水洗，并在40°C下真空過夜干燥W得到4-氨基-5-氣-1-(苯橫基）喀晚酬 (29.9g，72%)白色固體粉末：1h 醒R(400NHz，DMS0-d6)S8.56(s，lH)，8.35-8.26(m，2H)， 8.07-7.98(m，2H)，7.84-7.74(m，lH),7.72-7.61 (m，2H);"F MlR(376MHz，DMS0-d6)S- 163.46;ESIMS m/z 270([M+扣+)。
[0052] 表la中的化合物1-3依據(jù)路線1描述的反應(yīng)和實(shí)施例1中描述的方法制備。化合物 1-3的表征數(shù)據(jù)如表化所示。
[0053]路線 1
[0059] a除非另有注明，所有iH N1R數(shù)據(jù)均在400MHz下測(cè)量。
[0060] b除非另有注明，所有1化NMR數(shù)據(jù)均在101M化下測(cè)量。
[0061 ]叩余非另有注明，所有1中NMR數(shù)據(jù)均在376MHz下測(cè)量。
[0062] 實(shí)施例2:5-氣-4-亞氨基-3-甲基-1-甲苯橫酷基-3，4-二氨喀晚-2 (1H)-酬(5)的 制備：
[0063]
[0064] 向DMF(20mL)中4-氨基-5-氣-1-甲苯橫酷基喀晚-2( IH)-酬（20mmol，5.66g)和 Li2C〇3(0.880g，12.0mmol)的混合物中加入艦甲燒(8.52g，60mmol)，并將生成的混合物加熱 至40 °C且攬拌加。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用C曲CN( 1 OmL)稀釋，并用2.5 %化2S2O3 (20mL)水 溶液處理。生成的混合物在室溫下攬拌lOmin并過濾收集固體。用C出CN(10%C出CN，在水中） 對(duì)濾餅洗涂且空氣干燥化。濾餅在40°C下溶解于C曲CN( 15mL)并用出0( 30mL)對(duì)溶液處理。生 成的懸浮液冷卻至室溫，攬拌2.化并過濾。再次用10%C曲CN水溶液對(duì)濾餅洗涂并隨后在50 °C下真空干燥W得到白色固體的目標(biāo)化合物（2.70g，45%):mp 156-158°C;1h NMR (400MHz，DMS0-d6)S8.54(d，J = 2.3Hz，IH)，7.99(dd，J = 6.0,0.6Hz，lH) ,7.95-7.89(m， 2H)，7.53-7.45(m，2H)，3.12(d，J=0.7Hz，3H)，2.42(s，3H);"F Mffi(376MHz，DMS0-d6)- 157.86(s);ESIMS m/z 298([M+扣+)。
[0065] 表2a中的化合物4-6是依據(jù)路線2中所述反應(yīng)和實(shí)施例2中所述方法而制得的?；?合物4-6的表征數(shù)據(jù)如表化所不。
[0066] 路線 2.

【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備通式III化合物的方法，包括如下步驟： 通式II化合物與堿金屬醇鹽和烷基化劑接觸，形成通式III的化合物：其中Ri選自2. 權(quán)利要求1的方法，其中接觸步驟在22 °C至60 °C進(jìn)行。3. 權(quán)利要求1的方法，其中接觸步驟進(jìn)一步包括選自DMF、DMSO、DMA、NMP和CH3CN的溶劑。4. 權(quán)利要求1的方法，其中堿金屬醇鹽選自K〇tBu、CH3ONa、CH3CH2ONa、CH 3CH2OLi、CH3OLi、 CH3CH2OK 和 CH3CH2〇Na〇5. 權(quán)利要求1的方法，其中烷基化劑選自鹵代烷和芐鹵。6. 權(quán)利要求5的方法，其中鹵代烷和芐鹵選自碘甲烷、碘乙烷和芐基溴。7. 權(quán)利要求3、4、5或6的方法，其中堿金屬醇鹽是K〇tBu，且溶劑是DMF。8. 權(quán)利要求2、3、4、5、6或7的方法，其中通式II化合物與堿金屬醇鹽的摩爾比為約3:1 至約1:1，并且通式II化合物與烷基化劑的摩爾比為約1:1至約3:1。9. 權(quán)利要求8的方法，其中通式II化合物與堿金屬醇鹽的摩爾比為約2:1，并且通式II 化合物與烷基化劑的摩爾比為約1:3。10. 權(quán)利要求9的方法，進(jìn)一步包括用CH3CN和2.5%Na2S2〇 3水溶液稀釋完全反應(yīng)混合物 的步驟。11. 權(quán)利要求10的方法，其中DMF與CH3CN的比為約1:1至約3:1并且DMF與2.5 % Na2S2〇3水 溶液的比為約1:2至約2:1。12. 權(quán)利要求11的方法，其中DMF與CH3CN的比為約2:1并且DMF與2.5 % Na2S2〇3水溶液的 比為約1:1。13. -種制備通式II化合物的方法，包括如下步驟： 通式I化合物與雙-N，0-三甲硅基乙酰胺接觸形成通式II化合物：其中化合物I與雙-N，0_三甲硅基乙酰胺的摩爾比為1:1.1并且接觸步驟在約22°C至約 70°C進(jìn)行。14. 權(quán)利要求13的方法，其中接觸步驟進(jìn)一步包括用CH3CN接觸化合物I。15. 權(quán)利要求14的方法，進(jìn)一步包含雙-N，0-三甲硅基乙酰胺處理過的反應(yīng)混合物與芳 基磺酰氯接觸的步驟。16. 權(quán)利要求15的方法，其中通式I化合物與芳基磺酰氯的摩爾比為約1:2至約2:1。17. 權(quán)利要求16的方法，其中通式I化合物與芳基磺酰氯的摩爾比為約1:1. 1。
【文檔編號(hào)】C07D409/06GK106061972SQ201480076583
【公開日】2016年10月26日
【申請(qǐng)日】2014年12月29日
【發(fā)明人】N·蔡, 小羅納德·羅斯
【申請(qǐng)人】阿達(dá)瑪馬克西姆股份有限公司