一種注射用雷貝拉唑鈉制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種注射用雷貝拉唑鈉制劑及其制備方法。注射用雷貝拉唑鈉制劑由如下重量份數(shù)成分構(gòu)成:雷貝拉唑鈉 20;甘露醇 40~60;精氨酸1~10;堿性pH調(diào)節(jié)劑 0.5~4。本發(fā)明采用精氨酸作為穩(wěn)定劑,能夠提高雷貝拉唑鈉與0.9%氯化鈉注射液配伍后溶液的穩(wěn)定性,進(jìn)而提高其臨床使用安全性。本發(fā)明有利于注射用雷貝拉唑鈉的臨床推廣使用。
【專利說(shuō)明】
一種注射用雷貝拉唑鈉制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域,具體涉及一種注射用雷貝拉唑鈉制劑及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 雷貝拉唑鈉是一種新型的質(zhì)子栗抑制劑,可用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、胃食道返 流病和卓-艾氏綜合癥等疾病,具有選擇性強(qiáng)烈抑制幽門螺桿菌的作用。
[0003] 雷貝拉唑鈉由Eisai公司開(kāi)發(fā),是繼奧美拉唑、蘭索拉唑后的另一種質(zhì)子栗抑制 劑,其作用機(jī)制獨(dú)特,特異性高,抑酸作用強(qiáng),時(shí)間久,可廣泛用于治療與酸分泌有關(guān)的各種 消化功能紊亂疾病。
[0004] 雷貝拉唑鈉母核為亞磺?;讲⑦溥颍瑯O具引濕性,穩(wěn)定性差,對(duì)酸、光、熱等均很 敏感,雷貝拉唑鈉在水溶液中極不穩(wěn)定,遇酸易分解。在堿性條件下,雷貝拉唑鈉的穩(wěn)定性 隨著堿度的增加而增強(qiáng)。因此制成相應(yīng)的凍干制劑對(duì)工藝參數(shù)的要求較高,一般水分含量 要求在3%以下。
[0005] 目前國(guó)內(nèi)已上市的注射用雷貝拉唑鈉僅能與0.9%氯化鈉注射液配伍使用,經(jīng)0.9% 氯化鈉注射液溶解和稀釋后的溶液,需在2小時(shí)內(nèi)使用。
[0006] 專利CN201210011135.9公開(kāi)了一種注射用雷貝拉唑鈉的制備方法,:雷貝拉唑鈉 20重量份、葡甲胺7.5-8.5重量份、甘露醇100-170重量份、亞硫酸鈉 9_10重量份、乙二胺 四乙酸二鈉 4.5-5.5重量份,用氫氧化鈉調(diào)pH至10.5~11.5,采用線性升溫的方式進(jìn)行凍 干。該方法制得的凍干制劑與0.9%氯化鈉注射液配伍后的穩(wěn)定性略有增加,在4小時(shí)內(nèi)穩(wěn) 定。但該發(fā)明中加入的輔料種類較多,配制過(guò)程較為復(fù)雜。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0007] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是:現(xiàn)有技術(shù)中的注射用雷貝拉唑鈉穩(wěn)定性差,輔料 種類較多,配制過(guò)程較為復(fù)雜 為了解決上述技術(shù)問(wèn)題,本發(fā)明提供了一種具有良好穩(wěn)定性的注射用雷貝拉唑鈉制 劑,同時(shí),本發(fā)明提供了這種凍干制劑的制備方法。
[0008] 本發(fā)明提供的注射用雷貝拉唑鈉制劑,其由如下重量份數(shù)成分構(gòu)成: 雷貝拉唑鈉20; 甘露醇40~60; 精氨酸1~10; 堿性pH調(diào)節(jié)劑0.5~4。
[0009] 優(yōu)選地,所述堿性pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉。
[0010] 優(yōu)選地,精氨酸的重量份數(shù)為5。
[0011] 本發(fā)明還提供制備上述的注射用雷貝拉挫鈉制劑的方法,包括如下步驟: (1)取注射用水冷卻至0~10°c,加入甘露醇、精氨酸和堿性pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值至11.0~ 12.5; (2) 取雷貝拉唑鈉,加入步驟(1)所得的水溶液中,攪拌使其溶解; (3) 無(wú)菌過(guò)濾,灌裝入瓶,半加塞; (4) 干燥。
[0012] 優(yōu)選地,步驟(3)無(wú)菌過(guò)濾的方法為:向步驟(2)所得水溶液中加入活性炭,攪拌, 脫炭,再以微孔濾膜過(guò)濾。
[0013] 優(yōu)選地,所述微孔濾膜為〇. 22_的微孔濾膜。
[0014] 優(yōu)選地,所述步驟(4)的干燥為冷凍干燥,步驟如下: 將步驟(3)得到的灌裝在瓶中的溶液,降溫至-35-45°C,預(yù)凍1~3小時(shí);抽真空,將步驟 (3)得到的灌裝在瓶中的溶液的溫度升至1~10°C,保溫12~24小時(shí),再升溫至20~30°C,保溫3 小時(shí),壓塞,扎蓋。
[0015] 優(yōu)選地,所述步驟(4)的干燥為冷凍干燥,步驟如下: (1)預(yù)凍階段:先將步驟(3)得到的灌裝在瓶中的溶液置于冷凍干燥箱中降溫至-20°C ~-22°C,開(kāi)始溫差振蕩冷凍,振幅為_(kāi)18°C至_25°C,冷凍20~30min;然后再降溫至-30°C ~-32°C,再以-27°C至-35°C為振幅,振蕩冷凍50~70min; (2 )升華干燥:冷凍干燥箱內(nèi)抽真空至10~15帕,將步驟(3 )得到的灌裝在瓶中的溶液 溫度升至_22°C~_25°C,保溫10~12小時(shí);間歇充入氮?dú)?,以箱體內(nèi)氣壓15~20帕為振幅, 振蕩1~2小時(shí),再將制品溫度升至-10°C~-15°C,保溫5~7小時(shí); (3)解析干燥:在7~8小時(shí)內(nèi)緩慢升溫至25~30°C,保溫2~3小時(shí)。
[0016] 本發(fā)明能夠達(dá)到如下技術(shù)效果: 由于雷貝拉唑鈉在酸性及中性條件下不穩(wěn)定,配制灌裝液過(guò)程中先加入主藥易發(fā)生氧 化分解,導(dǎo)致成品復(fù)溶后溶液顏色加深,有關(guān)物質(zhì)增加。本發(fā)明采用先加入輔料調(diào)pH,再加 入主藥的方式配制灌裝液,使主藥在堿性條件下溶解,大大增強(qiáng)了主藥的穩(wěn)定性。
[0017] 本發(fā)明將注射用水的溫度設(shè)定在0~10°C范圍內(nèi),能夠提高中間體溶液的穩(wěn)定性, 易于大規(guī)模生產(chǎn)。
[0018] 精氨酸為人體必需的氨基酸,是公認(rèn)的安全、無(wú)毒副作用的藥用輔料。本發(fā)明采用 精氨酸作為穩(wěn)定劑,能夠提高雷貝拉唑鈉與0.9%氯化鈉注射液配伍后溶液的穩(wěn)定性,進(jìn)而 提高其臨床使用安全性。本發(fā)明有利于注射用雷貝拉唑鈉的臨床推廣使用。
[0019] 本發(fā)明采用分段、振蕩、漸進(jìn)方式對(duì)雷貝拉唑鈉溶液進(jìn)行預(yù)凍處理,同時(shí)在升華干 燥階段采用階段升溫及壓強(qiáng)振蕩的方式,提高了溶液的傳熱速率,加快了產(chǎn)品晶核形成速 度,避免了制品的熔化、噴瓶、粘瓶等現(xiàn)象和孔裝、傘狀等形狀的產(chǎn)生。此條件下制備的產(chǎn)品 外觀飽滿,疏松易溶,澄清度和穩(wěn)定性好。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明,以使本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以更好的 理解本發(fā)明并能予以實(shí)施,但所舉實(shí)施例不作為對(duì)本發(fā)明的限定。
[0021] 為進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明,結(jié)合以下實(shí)施例具體說(shuō)明: 實(shí)施例1: 1、本實(shí)施例的注射用雷貝拉唑鈉制劑的配方(1 〇〇〇瓶): 雷貝拉唑鈉 20g; 甘露醇 50g; 精氨酸 lg; 氫氧化鈉 lg。 2、制備過(guò)程 (1)取室溫下的注射用水1600mL,加入處方量甘露醇、精氨酸和氫氧化鈉,pH為11.5,攪 拌使溶解后,加入雷貝拉唑鈉,攪拌使溶解,再加注射用水至全量,加入0.05%活性炭,攪拌 30分鐘,脫炭。用0.22M1的微孔濾膜過(guò)濾,分裝于西林瓶中,半加膠塞。
[0022] (2)降溫至-40°C,預(yù)凍2小時(shí);開(kāi)始抽真空,將制品溫度升至5°C,保溫18小時(shí),緩慢 升溫至25 °C,保溫3小時(shí),壓塞,扎蓋。
[0023] 實(shí)施例2: 1、 本實(shí)施例的注射用雷貝拉唑鈉制劑的配方(1 〇〇〇瓶): 雷貝拉唑鈉 20g; 甘露醇 50g; 精氨酸 5g; 氫氧化鈉 lg。 2、 制備過(guò)程 (1)取室溫下的注射用水1600mL,加入處方量甘露醇、精氨酸和氫氧化鈉,pH為11.5,攪 拌使溶解后,加入雷貝拉唑鈉,攪拌使溶解,再加注射用水至全量,加入0.05%活性炭,攪拌 30分鐘,脫炭。用0.22M1的微孔濾膜過(guò)濾,分裝于西林瓶中,半加膠塞。
[0024] (2)降溫至-40°C,預(yù)凍2小時(shí);開(kāi)始抽真空,將制品溫度升至5°C,保溫18小時(shí),緩慢 升溫至25 °C,保溫3小時(shí),壓塞,扎蓋。
[0025] 實(shí)施例3: 1、 本實(shí)施例的注射用雷貝拉唑鈉制劑的配方(1 〇〇〇瓶): 雷貝拉唑鈉 20g; 甘露醇 50g; 精氨酸 l〇g; 氫氧化鈉 lg。 2、 制備過(guò)程 (1)取室溫下的注射用水1600mL,加入處方量甘露醇、精氨酸和氫氧化鈉,攪拌使溶解 后,加入雷貝拉唑鈉,攪拌使溶解,再加注射用水至全量,加入0.05%活性炭,攪拌30分鐘,脫 炭。用0.2 2wii的微孔濾膜過(guò)濾,分裝于西林瓶中,半加膠塞。
[0026] (2)降溫至_40°C,預(yù)凍2小時(shí);開(kāi)始抽真空,將制品溫度升至5°C,保溫18小時(shí),緩慢 升溫至25 °C,保溫3小時(shí),壓塞,扎蓋。
[0027] 實(shí)施例4: 1、本實(shí)施例的注射用雷貝拉唑鈉制劑的配方(1 〇〇〇瓶): 雷貝拉唑鈉 20g; 甘露醇 50g; 精氨酸 5g; 氫氧化鈉 lg。
[0028] 2、制備過(guò)程 取室溫下的注射用水1600mL,加入處方量甘露醇、精氨酸和氫氧化鈉,攪拌使溶解后, 加入雷貝拉唑鈉,攪拌使溶解,再加注射用水至全量,加入0.05%活性炭,攪拌30分鐘,脫炭。 用0.22wii的微孔濾膜過(guò)濾。
[0029] 實(shí)施例5: 1、 本實(shí)施例的注射用雷貝拉唑鈉制劑的配方(1 〇〇〇瓶): 雷貝拉唑鈉 20g; 甘露醇 50g; 精氨酸 5g; 氫氧化鈉 lg。 2、 制備過(guò)程 取0~10 °C的注射用水1600mL,加入處方量甘露醇、精氨酸和氫氧化鈉,攪拌使溶解后, 加入雷貝拉唑鈉,攪拌使溶解,再加注射用水至全量,加入0.05%活性炭,攪拌30分鐘,脫炭。 用0.22wii的微孔濾膜過(guò)濾。
[0030] 實(shí)施例6: 按實(shí)施例5方法制備雷貝拉唑鈉溶液 先將雷貝拉唑鈉溶液降溫至_20°C,開(kāi)始溫差振蕩冷凍(振幅為_(kāi)18°C至_25°C,冷凍 20min);然后再降溫至-30 °C,再以-28 °C至-35 °C為振幅,振蕩冷凍50min。然后將產(chǎn)品溫度 降至-50°C,保溫1小時(shí);抽真空至10帕,將制品溫度升至_25°C,保溫10小時(shí);間歇充入氮?dú)猓?以箱體內(nèi)氣壓15~20帕為振幅,振蕩1小時(shí),再將制品溫度升至-15°C,保溫5小時(shí),緩慢升溫 至35 °C,保溫2小時(shí),壓塞,扎蓋。
[0031] 實(shí)施例7: 按實(shí)施例5方法制備雷貝拉唑鈉溶液 先將雷貝拉唑鈉溶液降溫至_20°C,開(kāi)始溫差振蕩冷凍(振幅為_(kāi)18°C至_25°C,冷凍 30min);然后再降溫至-32 °C,再以-28 °C至-35 °C為振幅,振蕩冷凍60min。然后將產(chǎn)品溫度 降至-50°C,保溫1小時(shí);抽真空至10帕,將制品溫度升至_25°C,保溫12小時(shí);間歇充入氮?dú)猓?以箱體內(nèi)氣壓15~20帕為振幅,振蕩1小時(shí),再將制品溫度升至-10°C,保溫6小時(shí),緩慢升溫 至40 °C,保溫3小時(shí),壓塞,扎蓋。
[0032] 實(shí)施例8: 按實(shí)施例5方法制備雷貝拉唑鈉溶液 先將雷貝拉唑鈉溶液降溫至_22°C,開(kāi)始溫差振蕩冷凍(振幅為_(kāi)18°C至_25°C,冷凍 30min);然后再降溫至-32°C,再以_28°C至_35°C為振幅,振蕩冷凍70min。然后將產(chǎn)品溫度 降至-50°C,保溫1小時(shí);抽真空至15帕,將制品溫度升至-20°C,保溫12小時(shí);間歇充入氮?dú)猓?以箱體內(nèi)氣壓15~20帕為振幅,振蕩1小時(shí),再將制品溫度升至-10°C,保溫7小時(shí),緩慢升溫 至40 °C,保溫3小時(shí),壓塞,扎蓋。
[0033]穩(wěn)定性測(cè)定 本實(shí)驗(yàn)例是實(shí)施例1~3和實(shí)施例6~8的注射用雷貝拉唑鈉穩(wěn)定性試驗(yàn)。
[0034] 1.影響因素試驗(yàn) 分別對(duì)實(shí)施例1~3和實(shí)施例6~8進(jìn)行影響因素實(shí)驗(yàn),分別于光照和60°C條件下放置10 天,于0、5、10天,按重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行測(cè)定。見(jiàn)下表1~2 表1影響因素60°C試驗(yàn)結(jié)果
表2影響因素光照試驗(yàn)結(jié)果
實(shí)施例1~3的影響因素試驗(yàn)結(jié)構(gòu)表明,精氨酸的用量對(duì)注射用雷貝拉唑鈉在光照和60 °〇條件下的穩(wěn)定性無(wú)顯著影響。
[0035] 實(shí)施例6~8的影響因素試驗(yàn)結(jié)果表明,凍干參數(shù)在適宜范圍內(nèi)變動(dòng)時(shí),注射用雷 貝拉唑鈉在光照和60°C條件下的穩(wěn)定性無(wú)顯著差異。
[0036] 實(shí)施例3與6~8的影響因素試驗(yàn)結(jié)果表明,凍干工藝采用分段、振蕩、漸進(jìn)方式,制 得的注射用雷貝拉唑鈉水分含量低,穩(wěn)定性優(yōu)于采用常規(guī)方式制備的注射用雷貝拉唑鈉制 劑。
[0037] 2.加速試驗(yàn) 取實(shí)施例1~3和實(shí)施例6~8,模擬市售包裝,于溫度為40 ± 2 °C、相對(duì)濕度為75 ± 5 %的 條件下放置6個(gè)月,分別于0、1、2、3、6月末取樣一次,按重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行測(cè)定。
[0038]表3加速試驗(yàn)結(jié)果
3.長(zhǎng)期試驗(yàn) 取實(shí)施例6~8,模擬市售包裝,于溫度為25 ± 2°C、相對(duì)濕度為40 ± 5 %的條件下放置18 個(gè)月,分別于〇、3、6、12、18月末取樣一次,按重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行測(cè)定。
[0039]表4長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果
結(jié)果表明,凍干工藝參數(shù)在一定范圍內(nèi)變動(dòng)時(shí),注射用雷貝拉唑鈉的穩(wěn)定性無(wú)顯著差 異。
[0040] 實(shí)驗(yàn)例2 本實(shí)驗(yàn)例是實(shí)施例1~3、實(shí)施例6~8與0.9%氯化鈉注射液配伍后溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)。
[0041] 表5與0.9%氯化鈉配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果
試驗(yàn)結(jié)果表明,精氨酸的加入量越大,注射用雷貝拉唑鈉與0.9%氯化鈉配伍后的穩(wěn)定 性越強(qiáng),但精氨酸的加入量為l〇mg/瓶時(shí),不溶性微粒水平略有增加,最佳濃度為5mg/瓶。
[0042] 實(shí)驗(yàn)例3 本實(shí)驗(yàn)是實(shí)施例3~4處方溶液輔料加入順序試驗(yàn) 表6輔料加入順序試驗(yàn)結(jié)果
試驗(yàn)結(jié)果表明,處方溶液配制過(guò)程中先調(diào)節(jié)pH使溶液呈堿性,再加入主藥的配制順序 要優(yōu)于先加入主藥再調(diào)pH。
[0043] 實(shí)驗(yàn)例4 本實(shí)驗(yàn)是實(shí)施例3、實(shí)施例5處方溶液放置穩(wěn)定性試驗(yàn),溶液放置溫度與配置溫度一致, 見(jiàn)下表, 表7不同溫度處方溶液放置穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果
試驗(yàn)結(jié)果表明,處方溶液在0~10°C條件下放置的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于室溫條件。
[0044] 實(shí)驗(yàn)例5溶血試驗(yàn)與刺激性試驗(yàn) 取實(shí)施例6~8進(jìn)行溶血試驗(yàn),均未見(jiàn)溶血作用,與0.9%氯化鈉配伍后進(jìn)行家兔耳緣靜 脈刺激試驗(yàn),未觀測(cè)到水腫、出血等病理變化。
[0045] 本發(fā)明得到的注射用雷貝拉唑鈉制劑質(zhì)量穩(wěn)定,長(zhǎng)期放置雜質(zhì)水平低,延長(zhǎng)了臨 床配伍使用安全,有利于注射用雷貝拉唑鈉的臨床推廣使用。
[0046] 以上所述實(shí)施例僅是為充分說(shuō)明本發(fā)明而所舉的較佳的實(shí)施例,本發(fā)明的保護(hù)范 圍不限于此。本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明基礎(chǔ)上所作的等同替代或變換,均在本發(fā)明 的保護(hù)范圍之內(nèi)。本發(fā)明的保護(hù)范圍以權(quán)利要求書為準(zhǔn)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種注射用雷貝拉唑鈉制劑,其特征在于,其由如下重量份數(shù)成分構(gòu)成: 雷貝拉唑鈉20; 甘露醇40~60; 精氨酸1~10; 喊性pH調(diào)節(jié)劑0.5~4。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用雷貝拉唑鈉制劑,其特征在于,所述堿性pH調(diào)節(jié)劑為氫 氧化鈉。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用雷貝拉唑鈉制劑,其特征在于,精氨酸的重量份數(shù)為5。4. 制備權(quán)利要求1~3任一項(xiàng)所述的注射用雷貝拉唑鈉制劑的方法,其特征在于,包括如 下步驟: (1) 取注射用水冷卻至0~10 °C,加入甘露醇、精氨酸和堿性pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至11.0~ 12.5; (2) 取雷貝拉唑鈉,加入步驟(1)所得的水溶液中,攪拌使其溶解; (3) 無(wú)菌過(guò)濾,灌裝入瓶,半加塞; (4) 干燥。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法,其特征在于,步驟(3)無(wú)菌過(guò)濾的方法為:向步驟(2)所 得水溶液中加入活性炭,攪拌,脫炭,再以微孔濾膜過(guò)濾。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法,其特征在于,所述微孔濾膜為0.22μπι的微孔濾膜。7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法,其特征在于,所述步驟(4)的干燥為冷凍干燥,步驟如 下: 將步驟(3)得到的灌裝在瓶中的溶液,降溫至-35~-45°C,預(yù)凍1~3小時(shí);抽真空,將步驟 (3)得到的灌裝在瓶中的溶液的溫度升至1~10°C,保溫12~24小時(shí),再升溫至20~30°C,保溫3 小時(shí),壓塞,扎蓋。8. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法,其特征在于,所述步驟(4)的干燥為冷凍干燥,步驟如 下: (1) 預(yù)凍階段:先將步驟(3)得到的灌裝在瓶中的溶液置于冷凍干燥箱中降溫至-20°C ~-22°C,開(kāi)始溫差振蕩冷凍,振幅為_(kāi)18°C至_25°C,冷凍20~30min;然后再降溫至-30°C ~-32°C,再以-27°C至-35°C為振幅,振蕩冷凍50~70min; (2) 升華干燥:冷凍干燥箱內(nèi)抽真空至10~15帕,將步驟(3)得到的灌裝在瓶中的溶液 溫度升至_22°C~_25°C,保溫10~12小時(shí);間歇充入氮?dú)?,以箱體內(nèi)氣壓15~20帕為振幅, 振蕩1~2小時(shí),再將制品溫度升至-10°C~-15°C,保溫5~7小時(shí); (3 )解析干燥:在7~8小時(shí)內(nèi)緩慢升溫至25~30 °C,保溫2~3小時(shí)。
【文檔編號(hào)】A61P1/04GK105853377SQ201610333489
【公開(kāi)日】2016年8月17日
【申請(qǐng)日】2016年5月19日
【發(fā)明人】鄒玲玲, 徐旻明, 謝樹(shù)偉, 陳蔚江
【申請(qǐng)人】武漢先路醫(yī)藥科技股份有限公司