專利名稱：一種高純度的雷貝拉唑鈉化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種高純度的雷貝拉唑鈉化合物，屬于醫(yī)藥技術領域。
背景技術：
雷貝拉唑鈉，其化學名稱為2-{[4_(3-甲氧基丙氧基)-3_甲基妣啶-2-基]甲
亞磺?；鶀_1H-苯并咪唑鈉，分子式(:18112。^化035，分子量381. 43，結(jié)構式為
-- N, 雷貝拉唑鈉為苯并咪唑類化合物，是第二代質(zhì)子泵抑制劑，通過特異性地抑制胃 壁細胞11+、1(+41 酶系統(tǒng)而阻斷胃酸分泌的最后步驟。該作用呈劑量依賴性，并可使基礎胃 酸分泌和剌激狀態(tài)下的胃酸分泌均受抑制。本品對膽堿和組胺H2受體無拮抗作用。
雷貝拉唑鈉的成鹽，專利文獻報道均采用雷貝拉唑與氫氧化鈉的水溶液反應，由 于反應體系中含有水，并且還生成水，而雷貝拉唑鈉在水中有很好的溶解度，因此，對后工 序的脫水、結(jié)晶帶來難度，也為雷貝拉唑鈉的提純增加了很大的難度。 目前，雷貝拉唑鈉的提純主要有以下幾種方法直接減壓脫水成漿狀，然后加醚類 (包括石油醚、乙醚、異丙醚等)析出結(jié)晶得以提純。此方法不易除去雜質(zhì)，對雷貝拉唑質(zhì)量 要求高，并且去水不完全，結(jié)晶細不易過濾。 多次在有機相(如二氯甲烷)與水溶液之間利用pH值不同時的溶解性差異進行 萃取，然后減壓蒸去有機溶劑，在丙酮中重結(jié)晶提純。此方法可很好地去除砜類雜質(zhì)，但操 作繁瑣，且溶劑毒性較大，不易去除完全。 通過多次加乙醇、減壓濃縮帶出水后，加醚類(包括石油醚、乙醚、異丙醚等)、丙 酮或乙酸乙酯析出雷貝拉唑鈉。此方法反應時間長易氧化，同時丙酮、乙酸乙酯等有機溶劑 毒性較大，且不易去除完全。 通過多次加乙酸乙酯或二氯甲烷、減壓濃縮帶出水后，加乙酸乙酯或二氯甲烷至 剛?cè)芙?，滴加到異丙醚中析出雷貝拉唑鈉。此方法反應時間長雷貝拉唑鈉易被氧化，同時雷 貝拉唑鈉不易過濾。 因此，本發(fā)明為了克服上述技術雷貝拉唑鈉提純上合成工藝的不足，以及生產(chǎn)的 雷貝拉唑鈉純度較差，容易導致雷貝拉唑鈉的制劑穩(wěn)定性大幅下降的不利因素，摸索得到 一條簡單易行的雷貝拉唑鈉提純方法。

發(fā)明內(nèi)容
在進行雷貝拉唑鈉提純的試驗過程中，我們采用了上述本領域技術人員公知的一
般方法制備雷貝拉唑，得到的雷貝拉唑產(chǎn)物純度低，雜質(zhì)含量高，穩(wěn)定性差，不易分離，不符 合商業(yè)化生產(chǎn)。為了得到符合醫(yī)藥用途的高純度的雷貝拉唑，我們對用上述方法制備的雷貝拉唑鈉粗品進行了各種提純試驗，我們驚喜地發(fā)現(xiàn)，將雷貝拉唑粗品和氫氧化鈉反應，冷 凍干燥或噴霧干燥，生成雷貝拉唑鈉，將上述雷貝拉唑鈉粗品溶于水，用固體酸式鹽調(diào)節(jié)pH 值為弱酸性至中性，收集析出的固體；將上述所得固體溶解后洗脫純化，將所得洗脫液調(diào)節(jié) 為堿性，收集析出的固體，就可以得到雷貝拉唑鈉純品。 由此，本發(fā)明所使用的方法與現(xiàn)有雷貝拉唑鈉制備方法相比具有很好的優(yōu)點，由 于雷貝拉唑粗品和氫氧化鈉反應過程中得到的雷貝拉唑鈉粗品在溶液中結(jié)晶或在脫水過 程中不穩(wěn)定，容易降解或分解，造成純度降低和雜志增多，通過試驗發(fā)現(xiàn)，使用冷凍干燥或 噴霧干燥，可以極大地降低降解或分解，并且有效地減少了有機溶劑雜質(zhì)的引入，使得雷貝 拉唑鈉在后處理中容易進行純化。另外，加入HC1等強酸容易導致破壞雷貝拉唑鈉，本發(fā)明 方法固體酸式鹽進行酸化，避免了雷貝拉唑鈉的降解，同時使用大孔吸附樹脂用洗脫劑洗 脫純化，然后加堿進行成鹽，這就克服了雷貝拉唑鈉粗品提純時容易帶入雜質(zhì)，不易分離的 缺點，因此可以高收率、高純度得到雷貝拉唑鈉純品。 因此，本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比，解決了雷貝拉唑鈉在提純工藝的脫水、結(jié)晶帶來的 難題，克服了現(xiàn)有技術中制備雷貝拉唑鈉純度低、不易提純的缺點，本發(fā)明所使用的雷貝拉 唑鈉純化成本低且產(chǎn)率和純度極高，可以得到純度達到99.8%以上的雷貝拉唑鈉精品，收 率超過90%。同時本發(fā)明所用溶劑為常用有機溶劑，毒性低，避免了現(xiàn)有技術中使用砜類等 毒性較大的有機溶劑，工藝綠色環(huán)保。相對于現(xiàn)有的雷貝拉唑鈉精制方法，本方法可以對雷 貝拉唑鈉的品質(zhì)進行有效控制，從而可以提高雷貝拉唑鈉制劑穩(wěn)定性和臨床用藥效果。本 發(fā)明方法簡單、易于操作，適于大工業(yè)生產(chǎn)。 本發(fā)明的目的是提供一種雷貝拉唑鈉化合物的精制方法，提高了雷貝拉唑鈉的純 度，改善了產(chǎn)品制劑質(zhì)量。 為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明技術方案如下 本發(fā)明提供一種式(I)所示結(jié)構的雷貝拉唑鈉化合物的精制方法，包括如下步
驟
(I) (1)將雷貝拉唑粗品和氫氧化鈉反應，生成雷貝拉唑鈉； (2)將上述雷貝拉唑鈉溶于水，用固體酸式鹽調(diào)節(jié)pH值為弱酸性至中性，收集析 出的固體； (3)將步驟(2)所得固體用有機溶劑溶解后，經(jīng)大孔吸附樹脂用洗脫劑洗脫純化， 收集洗脫液； (4)將步驟(3)所得洗脫液調(diào)節(jié)pH值為堿性，收集析出的固體，得到雷貝拉唑鈉純
PR o 其中，上述所述的方法中所述的雷貝拉 鈉粗品可以采用本領域技術人員采取一 般方法制備，例如采用雷貝拉唑與氫氧化鈉的水溶液反應生成粗品。
其中，上述所述的方法，優(yōu)選步驟(2)中調(diào)節(jié)pH值為5. 5 7. 5，更優(yōu)選為6. 5 7. 0。 其中，上述所述的方法，步驟(2)中調(diào)節(jié)pH值，優(yōu)選采用固體酸式鹽，例如硫酸氫 鹽、酒石酸氫鹽、磷酸氫鹽、枸櫞酸氫鹽中的一種或者兩種以上。 本發(fā)明所述的方法，其中所述大孔吸附樹脂，優(yōu)選采用苯乙烯型大孔吸附樹脂；更 優(yōu)選所述大孔吸附樹脂為D101型大孔吸附樹脂或AB-8型大孔吸附樹脂。
上述方法，其中步驟(3)中大孔吸附樹脂洗脫純化中所述洗脫劑，選用三氯甲烷、 二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、石油醚中的一種或兩種以上混合溶劑；優(yōu)選所述洗脫劑為三氯 甲烷和丙酮混合物，二者體積比為3 : 2。 上述所述的方法，步驟(3)中溶解雷貝拉唑的所述有機溶劑，沒有特別限制，例如
可以為二氯甲烷、乙醇、甲醇、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、石油醚中的一種或兩種以上的混
合溶劑；優(yōu)選所述有機劑為二氯甲烷和乙醇混合物，二者體積比為1 : 4。 本發(fā)明所述的方法，其中步驟(4)中，選用堿性pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)洗脫液的pH值，優(yōu)
選采用堿金屬碳酸鹽或者碳酸氫鹽，更優(yōu)選采用碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，調(diào)節(jié)PH值至堿性，
優(yōu)選為9. 0 11. O，更優(yōu)選為9. 5 10. 5。 做為本發(fā)明一優(yōu)選實施方案，本發(fā)明提供一種雷貝拉唑鈉化合物的精制方法，包 括如下步驟 (1)將雷貝拉唑粗品和氫氧化鈉反應，冷凍干燥或噴霧干燥，生成雷貝拉唑鈉；
(2)將上述雷貝拉唑鈉粗品溶于水，加入固體酸式鹽的溶液調(diào)節(jié)pH值為6. 5 7. O，攪拌析出不溶物，過濾，經(jīng)純化水洗滌后得到固體； (3)將步驟(2)所得固體用二氯甲烷和乙醇(1 : 4)混合物溶解，經(jīng)D101大孔吸 附樹脂或者AB-8大孔吸附樹脂，用三氯甲烷和丙酮(3 : 2)混合物洗脫純化，收集洗脫液；
(4)將步驟(3)所得洗脫液用碳酸氫鈉或者碳酸氫鉀調(diào)節(jié)pH值為9. 5 10. 5，析 出固體，離心后用乙醇洗滌，40 5(TC真空干燥5 8小時，得雷貝拉唑鈉純品。
雷貝拉唑鈉化合物的純度檢測方法為以C18柱(4. 6mmX 250mm， 5 y m)為色譜柱， 乙腈-水-三乙胺(30 : 70 : 0.5)(用磷酸調(diào)節(jié)pH值至7.0)為流動相，檢測波長為292nm， 流速為1. Oml/min，柱溫為室溫，進樣量20 yl，雷貝拉唑鈉峰計算應不低于3000。
取雷貝拉唑鈉適量，加流動相溶液制成每lml中分別含0. 009和0. 6mg的溶液，分 別作為對照溶液和供試品溶液。取對照溶液20ia注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主 成分色譜峰高約為記錄儀滿量程的10% -20% ;再取供試品溶液和對照溶液各20iU注入 液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分色譜峰保留時間的2.5倍，供試品溶液色譜圖中如顯示 雜質(zhì)峰，除溶劑峰外各雜質(zhì)峰面積總和不得大于對照溶液主峰的面積(1. 5% )。
具體實施例方式
以下通過具體實施方式
進一步解釋或說明本發(fā)明內(nèi)容，但實施例不應被理解為對 本發(fā)明保護范圍的限制。 以下實施例所用D101大孔樹脂和AB-8大孔樹脂購自蚌埠市遼源新材料有限公 司。 實施例1雷貝拉唑鈉的精制
(1)將100g雷貝拉唑和12. 5g氫氧化鈉在水中攪拌反應2小時，噴霧干燥，生成雷 貝拉唑鈉104. 3g ; (2)將100g雷貝拉唑鈉粗品溶于2000ml水，加入20%磷酸二氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH值 為5. 5，攪拌析出不溶物，過濾，用200ml純化水洗滌后得到固體； (3)將步驟(2)所得固體用1500ml 二氯甲烷和乙醇(1 : 4)混合物溶解，經(jīng)D101 大孔吸附樹脂吸附，用500ml三氯甲烷和丙酮(3 : 2)混合物洗脫純化，收集洗脫液；
(4)將步驟(3)所得洗脫液用5X碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為9.0，析出固體，離 心機離心lOmin，用200ml乙醇洗滌，4(TC真空干燥8小時，得雷貝拉唑鈉純品94. 8g，收率 94. 8%， HPLC法測定純度為99. 91%。
實施例2雷貝柃唑鈉的精制 (1)將100g雷貝拉唑和12. 8g氫氧化鈉在水中攪拌反應2小時，冷凍干燥，生成雷 貝拉唑鈉103. 8g ; (2)將100g雷貝拉唑鈉粗品溶于2000ml水，加入5 %硫酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為 7. 5，攪拌析出不溶物，過濾，用200ml純化水洗滌后得到固體； (3)將步驟(2)所得固體用1500ml 二氯甲烷和乙醇(1 : 4)混合物溶解，經(jīng)AB-8
大孔樹脂吸附，用500ml三氯甲烷和丙酮(3 : 2)混合物洗脫純化，收集洗脫液； (4)將步驟(3)所得洗脫液用10X碳酸氫鉀溶液調(diào)節(jié)pH值為ll.O，析出固體，離
心機離心10min，用200ml乙醇洗滌，5(TC真空干燥5小時，得雷貝拉唑鈉純品92. lg，收率
92.1%， HPLC法測定純度為99. 95 % 。 實施例3雷貝拉唑鈉的精制 (1)將100g雷貝拉唑和13. 2g氫氧化鈉在水中攪拌反應2小時，噴霧干燥，生成雷 貝拉唑鈉105. lg ; (2)將100g雷貝拉唑鈉粗品溶于2000ml水，加入5%酒石酸氫鉀溶液調(diào)節(jié)pH值 為6. 8，攪拌析出不溶物，過濾，用200ml純化水洗滌后得到固體； (3)將步驟(2)所得固體用1500ml 二氯甲烷和乙醇(1 : 4)混合物溶解，經(jīng)AB-8 大孔樹脂吸附，用500ml三氯甲烷和丙酮(3 : 2)混合物洗脫純化，收集洗脫液；
(4)將步驟(3)所得洗脫液用5X碳酸鉀溶液調(diào)節(jié)pH值為IO.O，析出固體，離心 機離心10min，用200ml乙醇洗滌，45°C真空干燥6小時，得雷貝拉唑鈉純品91. 9g，收率 91. 9%， HPLC法測定純度為99. 89%。
權利要求
一種式(I)所示結(jié)構的雷貝拉唑鈉化合物，其特征在于包括如下步驟(1)將雷貝拉唑粗品和氫氧化鈉反應，合成雷貝拉唑鈉；(2)將上述雷貝拉唑鈉溶于水，用固體酸式鹽調(diào)節(jié)pH值為弱酸性至中性，收集析出的固體；(3)將步驟(2)所得固體用有機溶劑溶解后，經(jīng)大孔吸附樹脂用洗脫劑洗脫純化，收集洗脫液；(4)將步驟(3)所得洗脫液調(diào)節(jié)pH值為堿性，收集析出的固體，得到雷貝拉唑鈉純品。F200910231389XC0000011.tif
2. 如權利要求l所述的方法，其特征在于步驟(2)中調(diào)節(jié)pH值為5.5 7.5，優(yōu)選為 6. 5 7. 0。
3. 如權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中所述的固體酸式鹽選自硫酸氫鹽、 酒石酸氫鹽、磷酸氫鹽、枸櫞酸氫鹽中的一種或者多種。
4. 如權利要求l所述的方法，其特征在于步驟(3)中所述的大孔吸附樹脂為苯乙烯型 大孔吸附樹脂。
5. 如權利要求4所述的方法，其特征在于步驟(3)中所述的大孔吸附樹脂為D101型大 孔吸附樹脂或AB-8型大孔吸附樹脂。
6. 如權利要求l所述的方法，其特征在于步驟(3)中所述洗脫劑選自三氯甲烷、二氯甲 烷、乙酸乙酯、丙酮、石油醚中的一種或多種；優(yōu)選所述洗脫劑為三氯甲烷和丙酮混合物，二 者體積比為3 : 2。
7. 如權利要求l所述的方法，其特征在于步驟(3)中所述有機溶劑選自二氯甲烷、乙 醇、甲醇、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、石油醚中的一種或多種；優(yōu)選所述有機劑為二氯甲烷 和乙醇混合物，二者體積比為1 : 4。
8. 如權利要求l所述的方法，其特征在步驟(4)中調(diào)節(jié)pH值為9.0 ll.O，優(yōu)選為 9. 5 10. 5。
9. 如權利要求l所述的方法，其特征在于步驟(4)中采用碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉 或者碳酸鉀調(diào)節(jié)pH值；優(yōu)選步驟(4)中采用碳酸氫鈉或者碳酸氫鉀調(diào)節(jié)pH值。
10. 根據(jù)權利要求1-9所述的方法，其特征在于包括如下步驟(1) 將雷貝拉唑粗品和氫氧化鈉反應，冷凍干燥或噴霧干燥，生成雷貝拉唑鈉；(2) 將上述雷貝拉唑鈉粗品溶于水，加入固體酸式鹽的溶液調(diào)節(jié)pH值為6. 5 7. O，攪 拌析出不溶物，過濾，經(jīng)純化水洗滌后得到固體；(3) 將步驟(2)所得固體用二氯甲烷和乙醇(1 : 4)混合物溶解，經(jīng)D101大孔吸附樹 脂或者AB-8大孔吸附樹脂，用三氯甲烷和丙酮(3 : 2)混合物洗脫純化，收集洗脫液；(4) 將步驟(3)所得洗脫液用碳酸氫鈉或者碳酸氫鉀調(diào)節(jié)pH值為9.5 10.5，析出固體，離心后用乙醇洗滌，40 5(TC真空干燥5 8小時，得雷貝拉唑鈉純品,
全文摘要
本發(fā)明涉及一種高純度的雷貝拉唑鈉化合物，屬于醫(yī)藥技術領域。本發(fā)明的方法包括將雷貝拉唑和氫氧化鈉反應合成的雷貝拉唑鈉粗品溶于水，用固體酸式鹽調(diào)節(jié)pH值為弱酸性至中性，收集析出的固體；將上述所得固體用有機溶劑溶解后，經(jīng)大孔吸附樹脂用洗脫劑洗脫純化，收集洗脫液；將所得洗脫液調(diào)節(jié)pH值為堿性，收集析出的固體，得到雷貝拉唑鈉純品。
文檔編號C07D401/12GK101704811SQ200910231389
公開日2010年5月12日 申請日期2009年12月9日 優(yōu)先權日2009年12月9日
發(fā)明者陶靈剛 申請人:陶靈剛