一種艾普拉唑凍干組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了艾普拉唑的一種凍干組合物及其制備方法；依據(jù)本發(fā)明提供的方法制備的艾普拉唑凍干組合物可以在相對較低的pH環(huán)境下穩(wěn)定，提高臨床使用的順應(yīng)性。
【專利說明】
一種艾普拉唑凍干組合物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及艾普拉唑的一種凍干組合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 艾普拉唑（Ilaprazole)，系統(tǒng)命名為5-(1氫-吡略-1-基）-2-[[(4-甲氧 基-3-甲基）-2-吡啶基]-甲基]-亞磺?；?1氫-苯并咪唑，為一種新型質(zhì)子栗抑制劑， 最先由韓國一洋藥品株式會社開發(fā)，主要用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性或腐蝕性食管 炎等的治療，結(jié)構(gòu)如式-I所示。
[0003]
[0004] 與同類拉唑類藥物相比，艾普拉唑在安全性以及藥物的療效方面的優(yōu)勢十分明 顯，其起效更快，抑酸效果更好，體內(nèi)作用時間長，較少依賴肝P450酶系列中的CYP2C19酶 代謝，個體差異小，不良反應(yīng)更少。
[0005] 然而，艾普拉唑及其鹽類穩(wěn)定性較差，目前市售的主要為艾普拉唑腸溶片劑。腸溶 片劑避免了艾普拉唑被胃酸破壞，但也延緩艾普拉唑?qū)ξ杆岬钠鹗甲饔?，對需要及時治療 的患者以及一些不能口服的患者是不利的。CN102038648A中公開了一種治療消化性潰瘍的 粉針劑及其制備方法，所述粉針劑包括活性成分艾普拉唑鈉和賦形劑，優(yōu)選處方為艾普拉 唑鈉1份，賦形劑1~30份，抗氧劑0~10份和/或金屬離子絡(luò)合劑0~0. 3份，采用適 量無機(jī)堿調(diào)節(jié)pH值至9. 0~12. 0。CN103705476A公開了一種艾普拉唑凍干粉針劑及其制 備方法，所述凍干粉針劑包括活性成分艾普拉挫、穩(wěn)定劑、增溶劑和賦形劑，所述增溶劑為 無機(jī)堿氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉中的一種或幾種 的組合物，優(yōu)選氫氧化鈉，所述穩(wěn)定劑為選自葡甲胺、羥丙基-β -環(huán)糊精中的一種或兩種 的組合物，優(yōu)選為葡甲胺。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供了一種艾普拉唑凍干組合物，相比于現(xiàn)有技術(shù)中公開的艾普拉唑凍干 組合物，其可以在相對較低的PH環(huán)境下穩(wěn)定，提高臨床使用的順應(yīng)性。
[0007] 本發(fā)明提供的艾普拉唑凍干組合物，由艾普拉唑、甘露醇、依地酸二鈉和pH調(diào)節(jié) 劑組成；當(dāng)所述凍干組合物溶于水中形成水溶液，水溶液中艾普拉唑濃度為5mg/mL時，水 溶液的pH為配液pH。
[0008] 所述pH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選地為NaOH。所述配液pH優(yōu)選地為9. 5~10. 5 ;更優(yōu)選地為 9. 5 ~10〇
[0009] 優(yōu)選地，所述凍干組合物中艾普拉唑、甘露醇、依地酸二鈉的質(zhì)量比為10 : (10~ 40) : (1~2);更優(yōu)選地為10 : (20~30) : (1~1. 5)。本發(fā)明中甘露醇作為賦形劑、依地酸 二鈉作為穩(wěn)定劑。
[0010] 優(yōu)選地，本發(fā)明提供的艾普拉唑凍干組合物按照如下方法制備：
[0011] (a)取配液體積50~80%的水和配液體積5~10%的叔丁醇混合，加入甘露醇、 依地酸二鈉，攪拌溶解得第一中間溶液；更優(yōu)選地，水的體積為配液體積的65~75% ;
[0012] (b)用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)第一中間溶液pH為配液pH，得第二中間溶液；
[0013] (c)將第二中間溶液溫度調(diào)節(jié)至0~10°C，更優(yōu)選地為4~10°C，向第二中間溶液 中加入艾普拉唑，攪拌溶解得第三中間溶液；
[0014] (d)向第三中間溶液加水至配液體積，可選地用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為配液pH，得第 四中間溶液；
[0015] (e)將第四中間溶液冷凍干燥獲得所述艾普拉唑凍干組合物；
[0016] 其中每IOg艾普拉唑的配液體積為1. 5~3L，更優(yōu)選地每IOg艾普拉唑的配液體 積為1. 8~2. 2L。
[0017] 使用NaOH調(diào)節(jié)pH時，存在加入NaOH過量將溶液pH調(diào)節(jié)至高于所期望的pH值 的可能性；在這種情況下，可以通過使用HCl調(diào)低溶液pH。在此基礎(chǔ)上，根據(jù)調(diào)低后的溶液 pH，可能需要再次使用NaOH，或者NaOH與HCl聯(lián)合調(diào)節(jié)pH。這一情形不應(yīng)當(dāng)被排除在本發(fā) 明的保護(hù)范圍之外。
[0018] 本發(fā)明中的NaOH -般是配制成水溶液用于調(diào)節(jié)pH，但直接采用固體NaOH不應(yīng)該 被排除在本發(fā)明的保護(hù)范圍之外。本發(fā)明中HCl -般指氯化氫的水溶液，即鹽酸，但直接采 用氣體氯化氫不應(yīng)該被排除在本發(fā)明的保護(hù)范圍之外。
[0019] 優(yōu)選地，制備本發(fā)明艾普拉唑凍干組合物的冷凍干燥的方法為：
[0020] (f)將第四中間溶液按以下順序調(diào)節(jié)溫度：⑴調(diào)節(jié)至_35~-25°C，保溫1~3小 時；（2)調(diào)節(jié)至3~10°C，保溫1~3小時；（3)調(diào)節(jié)至-20~-KTC，保溫1~3小時；（4) 調(diào)節(jié)至-45~-35°C，保溫1~3小時；
[0021] (g)調(diào)節(jié)凍結(jié)的第四中間溶液所處壓力不高于50pa，升高溫度至25~35°C，保溫 4-8小時獲得所述艾普拉唑凍干組合物。
[0022] 更優(yōu)選地，制備本發(fā)明艾普拉唑凍干組合物的冷凍干燥的方法為：
[0023] (f)將第四中間溶液按以下順序調(diào)節(jié)溫度：⑴調(diào)節(jié)至約-32~_28°C，保溫1. 5~ 2. 5小時；（2)調(diào)節(jié)至5~8°C，保溫1. 5~2. 5小時；（3)調(diào)節(jié)至-17~-13°C，保溫1. 5~ 2. 5小時；（4)調(diào)節(jié)至-42~-38°C，保溫L 5~2. 5小時；
[0024] (g)調(diào)節(jié)凍結(jié)的第四中間溶液所處壓力不高于30pa，升高溫度至28~32°C，保溫 4~6小時獲得所述艾普拉唑凍干組合物。
[0025] 步驟（g)中，凍結(jié)的第四中間溶液溫度應(yīng)平緩均勻上升，經(jīng)過一段時間的升華，其 所處箱室的壓力逐漸變小；當(dāng)溫度達(dá)25~35°C (優(yōu)選地為28~32°C )時，制品所處箱室 的壓力一般在15Pa以內(nèi)（優(yōu)選地為IOPa以內(nèi)），即表示升華干燥階段已結(jié)束。保持該溫度 繼續(xù)干燥4~8小時后（優(yōu)選地為4~6小時），即可壓緊膠塞，放入濾過無菌空氣出箱。
[0026] 通過調(diào)節(jié)冷凍干燥設(shè)備中的導(dǎo)熱媒介可以調(diào)節(jié)制品的溫度，示例性地，在步驟（g) 中可以按照以下程序調(diào)節(jié)導(dǎo)熱媒介：
[0027] 第一次升溫：設(shè)定導(dǎo)熱媒介180~300分鐘內(nèi)升溫至0°C，保持4~8小時；
[0028] 第二次升溫：設(shè)定導(dǎo)熱媒介1~10分鐘內(nèi)升溫至KTC，保持0. 2~1小時；
[0029] 第三次升溫：設(shè)定導(dǎo)熱媒介1~10分鐘內(nèi)升溫至30°C，保持0. 5~2小時；
[0030] 第四次升溫：設(shè)定導(dǎo)熱媒介1~10分鐘內(nèi)升溫至40°C，待制品升溫至25~ 35°C (優(yōu)選地為28°C~32°C )，調(diào)節(jié)導(dǎo)熱媒介溫度，使制品溫度保持在25~35°C (優(yōu)選地 為28°C~32°C )干燥4~8小時（優(yōu)選地為4~6小時）。
[0031] 需要說明的是，進(jìn)入冷凍干燥設(shè)備后的第四中間溶液，不論其組成與狀態(tài)發(fā)生任 何變化，直至其中溶劑被除去成為艾普拉唑凍干組合物并移出冷凍干燥設(shè)備；對于處于這 一過程中的第四中間溶液，本發(fā)明也可將其稱為制品。
[0032] 本發(fā)明提供的艾普拉唑凍干組合物是通過將第四中間溶液分裝于藥用容器中進(jìn) 行冷凍干燥獲得的。
[0033] 優(yōu)選地，每一藥用容器中含有艾普拉唑5mg~25mg ;更優(yōu)選地，含有艾普拉唑5mg、 10mg、15mg、20mg 或 25mg〇
[0034] 本發(fā)明中所述藥用容器為帶有彈性塞和卷邊鋁制蓋的琥珀色或無色的玻璃藥瓶 或任何適用于即時使用系統(tǒng)的琥珀色或無色容器。
[0035] 本發(fā)明所述藥用容器優(yōu)選地為西林瓶。更優(yōu)選地，本發(fā)明所使用的西林瓶的膠塞 在使用前已經(jīng)去除硅油。
[0036] 優(yōu)選地，本發(fā)明中西林瓶的膠塞在使用前經(jīng)95~100°C水洗滌1~2小時去除硅 油。更優(yōu)選地，洗滌后進(jìn)一步地包括干燥、滅菌環(huán)節(jié)。
[0037] 本發(fā)明提供的艾普拉唑凍干組合物具有在較低pH環(huán)境下（pH為9. 5~10. 5,更優(yōu) 選地為9. 5~10)穩(wěn)定的優(yōu)點，大大提高了臨床使用的的順應(yīng)性。本發(fā)明提供的艾普拉唑 凍干組合物在6個月加速放樣后其有關(guān)物質(zhì)仍低于1%。本發(fā)明提供的艾普拉唑凍干組合 物還具有水分含量低的優(yōu)點。
【具體實施方式】
[0038] 下面通過實施例的方式進(jìn)一步說明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員了解，下述實施例不是對 本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。
[0039] 實施例1
[0040] 處方：
[0041 ] 艾普拉唑 IOg 甘露醇 3% 依地酸二鈉 L5g 注射用水 加至2L
[0042] 取I. 3L注射用水和0. 2L叔丁醇，攪拌下加入甘露醇、依地酸二鈉，攪拌溶解后，用 NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至9. 5~10,溶液溫度降至約4°C后加入艾普拉挫，攪拌溶解，根據(jù)需要用 lmol/L NaOH溶液和/或lmol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至9. 5~10,加注射用水至溶劑體積為 2L。將藥液依次經(jīng)過除菌過濾后灌裝于西林瓶中，每瓶2mL藥液，半塞上丁基橡膠塞。
[0043] 對灌裝后的藥液制品進(jìn)行凍干。預(yù)凍階段：制品降溫至_30°C，保溫2小時；制品 升溫至5°C時，保溫2小時；制品降溫至-15°C，保溫2小時；制品降溫至-40°C，保溫2小 時。升華與干燥階段：降低冷阱溫度至不高于_40°C，開啟真空栗控制制品所處箱室壓力不 高于30pa，制品升溫至30°C，保溫5小時；壓緊膠塞。
[0044] 膠塞清洗：西林瓶所使用的膠塞使用前經(jīng)100°C注射用水洗滌1. 5小時，干燥、滅 菌。
[0045] 實施例2
[0046] 處方：
[0047] 艾普拉唑 IOg 甘露醇 20g 依地酸二鈉 l:g 注射用水 加至2L·
[0048] 取I. 3L注射用水和0.1 L叔丁醇，攪拌下加入甘露醇、依地酸二鈉，攪拌溶解后，用 NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至9. 5~10,溶液溫度降至約10°C后加入艾普拉挫，攪拌溶解，根據(jù)需要 用lmol/L NaOH溶液和/或lmol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至9. 5~10,加注射用水至溶劑體積 為2L。將藥液依次經(jīng)過除菌過濾后灌裝于西林瓶中，每瓶2mL藥液，半塞上丁基橡膠塞。
[0049] 對灌裝后的藥液制品進(jìn)行凍干。預(yù)凍階段：制品降溫至_30°C，保溫2小時；制品 升溫至5°C時，保溫2小時；制品降溫至-15°C，保溫2小時；制品降溫至-40°C，保溫2小 時。升華與干燥階段：降低冷阱溫度至不高于_40°C，開啟真空栗控制制品所處箱室壓力不 高于30pa，制品升溫至30°C，保溫4小時；壓緊膠塞。
[0050] 膠塞清洗：西林瓶所使用的膠塞使用前經(jīng)100°C注射用水洗滌1. 5小時，干燥、滅 菌。
[0051] 實施例3
[0052] 處方：
[0053] 艾普拉唑 甘露醇 2〇g. 依地酸二鈉 Ug 注射用水 加至2L·
[0054] 取I. 5L注射用水和0. 15L叔丁醇，攪拌下加入甘露醇、依地酸二鈉，攪拌溶解后， 用NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至9. 5~10,溶液溫度降至約6°C后加入艾普拉唑，攪拌溶解，根據(jù)需 要用lmol/L NaOH溶液和/或lmol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至9. 5~10,加注射用水至溶劑體 積為2L。將藥液依次經(jīng)過除菌過濾后灌裝于西林瓶中，每瓶2mL藥液，半塞上丁基橡膠塞。
[0055] 對灌裝后的藥液制品進(jìn)行凍干。預(yù)凍階段：制品降溫至_30°C，保溫2小時；制品 升溫至5°C時，保溫2小時；制品降溫至-15°C，保溫2小時；制品降溫至-40°C，保溫2小 時。升華與干燥階段：降低冷阱溫度至不高于_40°C，開啟真空栗控制制品所處箱室壓力不 高于30pa，制品升溫至30°C，保溫5小時；壓緊膠塞。
[0056] 膠塞清洗：西林瓶所使用的膠塞使用前經(jīng)100°C注射用水洗滌1. 5小時，干燥、滅 菌。
[0057] 實施例4
[0058] 處方：
[0059] 艾普拉唑 IOg 甘露醇 30g 依地酸二鈉 Og 注射用水 加至2L
[0060] 取I. 4L注射用水和0. 2L叔丁醇，攪拌下加入甘露醇、依地酸二鈉，攪拌溶解后，用 NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至9. 5~10,溶液溫度降至約8°C后加入艾普拉挫，攪拌溶解，根據(jù)需要用 lmol/L NaOH溶液和/或lmol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至9. 5~10,加注射用水至溶劑體積為 2L。將藥液依次經(jīng)過除菌過濾后灌裝于西林瓶中，每瓶2mL藥液，半塞上丁基橡膠塞。
[0061] 對灌裝后的藥液制品進(jìn)行凍干。預(yù)凍階段：制品降溫至_30°C，保溫2小時；制品 升溫至5°C時，保溫2小時；制品降溫至-15°C，保溫2小時；制品降溫至-40°C，保溫2小 時。升華與干燥階段：降低冷阱溫度至不高于_40°C，開啟真空栗控制制品所處箱室壓力不 高于30pa，制品升溫至30°C，保溫6小時；壓緊膠塞。
[0062] 膠塞清洗：西林瓶所使用的膠塞使用前經(jīng)100°C注射用水洗滌1. 5小時，干燥、滅 菌。
[0063] 實施例5
[0064] 處方：
[0065] 艾普拉唑 IOg 甘露醇 ^Og 依地酸二鈉 I.5g 注射用水 加至2L
[0066] 取I. 3L注射用水和0. 2L叔丁醇，攪拌下加入甘露醇、依地酸二鈉，攪拌溶解后，用 NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至9. 5~10,溶液溫度降至約4°C后加入艾普拉挫，攪拌溶解，根據(jù)需要用 lmol/L NaOH溶液和/或lmol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至9. 5~10,加注射用水至溶劑體積為 2L。將藥液依次經(jīng)過除菌過濾后灌裝于西林瓶中，每瓶2mL藥液，半塞上丁基橡膠塞。
[0067] 對灌裝后的藥液制品進(jìn)行凍干。預(yù)凍階段：制品降溫至-40°C，保溫2小時。升華與 干燥階段：降低冷阱溫度至不高于_40°C，開啟真空栗控制制品所處箱室壓力不高于30pa， 制品升溫至30°C，保溫5小時；壓緊膠塞。
[0068] 膠塞清洗：西林瓶所使用的膠塞使用前經(jīng)100°C注射用水洗滌1. 5小時，干燥、滅 菌。
[0069] 實施例6
[0070] 處方：
[0071] 艾普拉唑 Iflg 甘露醇 20g 依地酸二鈉 Ig 注射用水 加至2L
[0072] 取I. 3L注射用水和0.1 L叔丁醇，攪拌下加入甘露醇、依地酸二鈉，攪拌溶解后，用 NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至9. 5~10,加入艾普拉唑，攪拌溶解，根據(jù)需要用lmol/L NaOH溶液和 /或lmol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至9. 5~10,加注射用水至溶劑體積為2L。將藥液依次經(jīng)過 除菌過濾后灌裝于西林瓶中，每瓶2mL藥液，半塞上丁基橡膠塞。
[0073] 對灌裝后的藥液制品進(jìn)行凍干。預(yù)凍階段：制品降溫至_30°C，保溫2小時；制品 升溫至5°C時，保溫2小時；制品降溫至-15°C，保溫2小時；制品降溫至-40°C，保溫2小 時。升華與干燥階段：降低冷阱溫度至不高于_40°C，開啟真空栗控制制品所處箱室壓力不 高于30pa，制品升溫至30°C，保溫4小時；壓緊膠塞。
[0074] 膠塞清洗：西林瓶所使用的膠塞使用前經(jīng)100°C注射用水洗滌1. 5小時，干燥、滅 菌。
[0075] 實施例7
[0076] 處方：
[0077] 艾普拉唑 IOg 甘露醇 20g 依地酸二鈉 1.5g 注射用水 加至2L
[0078] 取1.65L注射用水，攪拌下加入甘露醇、依地酸二鈉，攪拌溶解后，用NaOH溶液 調(diào)節(jié)pH至9. 5~10,溶液溫度降至約6°C后加入艾普拉唑，攪拌溶解，根據(jù)需要用lmol/L NaOH溶液和/或lmol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至9. 5~10,加注射用水至溶劑體積為2L。將藥 液依次經(jīng)過除菌過濾后灌裝于西林瓶中，每瓶2mL藥液，半塞上丁基橡膠塞。
[0079] 對灌裝后的藥液制品進(jìn)行凍干。預(yù)凍階段：制品降溫至-30°C，保溫2小時；制品 升溫至5°C時，保溫2小時；制品降溫至-15°C，保溫2小時；制品降溫至-40°C，保溫2小 時。升華與干燥階段：降低冷阱溫度至不高于_40°C，開啟真空栗控制制品所處箱室壓力不 高于30pa，制品升溫至30°C，保溫5小時；壓緊膠塞。
[0080] 膠塞清洗：西林瓶所使用的膠塞使用前經(jīng)100°C注射用水洗滌1. 5小時，干燥、滅 菌。
[0081] 實施例8
[0082] 處方：
[0083] 艾普拉唑 log 甘露醇 30g 依地酸二鈉 1.2g 注射用水 加至2L
[0084] 取I. 4L注射用水和0. 2L叔丁醇，攪拌下加入甘露醇、依地酸二鈉，攪拌溶解后，用 NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至9. 5~10,溶液溫度降至約8°C后加入艾普拉挫，攪拌溶解，根據(jù)需要用 lmol/L NaOH溶液和/或lmol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至9. 5~10,加注射用水至溶劑體積為 2L。將藥液依次經(jīng)過除菌過濾后灌裝于西林瓶中，每瓶2mL藥液，半塞上丁基橡膠塞。
[0085] 對灌裝后的藥液制品進(jìn)行凍干。預(yù)凍階段：制品降溫至_30°C，保溫2小時；制品 升溫至5°C時，保溫2小時；制品降溫至-15°C，保溫2小時；制品降溫至-40°C，保溫2小 時。升華與干燥階段：降低冷阱溫度至不高于_40°C，開啟真空栗控制制品所處箱室壓力不 高于30pa，制品升溫至30°C，保溫6小時；壓緊膠塞。
[0086] 膠塞清洗：無。
[0087] 實施例9
[0088] 有關(guān)物質(zhì)測定方法：取待測樣品適量，加混合溶劑[0.0 lmol/L磷酸氫二鉀溶液 (用lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至11. 5)-乙腈（60:40)]溶解并稀釋制成每ImL中約 含艾普拉唑0. 3mg的溶液，作為供試品溶液。精密量取ImL供試品溶液，置IOOmL量瓶中， 用混合溶劑[0. 0lmol/L磷酸氫二鉀溶液（用lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至11. 5)-乙 腈（60:40)]稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照高效液相色譜法（中國藥典2010年版二 部附錄V D)試驗，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0. 01m〇l/L磷酸氫二鉀溶液（用 磷酸調(diào)節(jié)PH值至7. 5)為流動相A ;以乙腈為流動相B ;按下表進(jìn)行線性梯度洗脫；檢測波 長為237nm。供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，各雜質(zhì)峰面積之和不得大于對照溶液主峰面 積（1.0% )〇 「00891 衷〗線件梯庠洗脫備件
[0091] 取實施例1~8中樣品在40±2°C、相對濕度75% ±5%條件下加速放樣6個月， 測定樣品有關(guān)物質(zhì)的變化，結(jié)果見表2。
[0092] 表2不同實施例加速放置有關(guān)物質(zhì)比較結(jié)果
[0094] 實施例10
[0095] 取實施例9中的加速放樣實驗樣品，照水分測定法（中國藥典2010年版二部附錄 WM第一法A)測定樣品中水分含量。結(jié)果如表3所示。
[0096] 表3不同實施例加速放置水分含量比較結(jié)果
【主權(quán)項】
1. 一種艾普拉唑凍干組合物，其特征在于由艾普拉唑、甘露醇、依地酸二鈉和pH調(diào)節(jié) 劑組成；當(dāng)所述凍干組合物溶于水中形成水溶液，水溶液中艾普拉唑濃度為5mg/mL時，水 溶液的pH為配液pH ;所述pH調(diào)節(jié)劑為NaOH，所述配液pH為9. 5~10. 5。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的凍干組合物，其特征在于所述配液pH為9. 5~10。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的凍干組合物，其特征在于艾普拉唑、甘露醇、依地酸二鈉的質(zhì) 量比為10 : (10~40) :(1~2)。4. 根據(jù)權(quán)利要求1~3中任一項所述的組合物，其特征在于所述組合物的制備方法 為： (a) 取配液體積50~80%的水和配液體積5~10%的叔丁醇混合，加入甘露醇、依地 酸二鈉，攪拌溶解得第一中間溶液； (b) 用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)第一中間溶液pH為配液pH，得第二中間溶液； (c) 將第二中間溶液溫度調(diào)節(jié)至0~10°C，向第二中間溶液中加入艾普拉唑，攪拌溶解 得第二中間溶液； (d) 向第三中間溶液加水至配液體積，可選地用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為配液pH，得第四中 間溶液； (e) 將第四中間溶液冷凍干燥獲得所述艾普拉唑凍干組合物； 其中每l〇g艾普拉唑的配液體積為1. 5~3L。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于每10g艾普拉唑的配液體積為1. 8~ 2. 2L〇6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于步驟（a)中水的體積為配液體積的 65%~75% ;步驟（c)中第二中間溶液溫度調(diào)節(jié)至4~10°C。7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于所述冷凍干燥的方法為： (f) 將第四中間溶液按以下順序調(diào)節(jié)溫度：（1)調(diào)節(jié)至-35~-25°C，保溫1~3小時； (2)調(diào)節(jié)至3~10°C，保溫1~3小時；（3)調(diào)節(jié)至-20~-10°C，保溫1~3小時；（4)調(diào) 節(jié)至-45~-35°C，保溫1~3小時； (g) 調(diào)節(jié)凍結(jié)的第四中間溶液所處壓力不高于50pa，升高溫度至25~35°C，保溫4-8 小時獲得所述艾普拉唑凍干組合物。8. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于第四中間溶液分裝于藥用容器中進(jìn)行冷 凍干燥，每一藥用容器中含有艾普拉唑5mg~25mg。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其特征在于所述藥用容器為西林瓶，所述西林瓶的 膠塞在使用前已經(jīng)去除硅油。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其特征在于，所述西林瓶的膠塞在使用前經(jīng)95~ 100°C水洗滌1~2小時去除硅油。
【文檔編號】A61K31/4439GK105982866SQ201510062111
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年2月5日
【發(fā)明人】陳慶財, 陳祥峰, 楊奇珍
【申請人】江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司