5,6-二取代氮雜嘧啶酮類(lèi)化合物及制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬化合物的合成方法，主要涉及5, 6-二取代氮雜嘧啶酮類(lèi)化合物及其制 備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 多取代氮雜嘧啶酮類(lèi)化合物具有廣泛的生物活性（W020050113283， TO2003062392,W02011138427)，目前5, 6-二取代氮雜嘧啶酮類(lèi)化合物的合成方法主要有 以下幾種：
式一和式二均以5-取代-1，2, 4-三嗪-3 (4功-酮為起始原料，分別與酮類(lèi)或者是取代 芳基，發(fā)生C6-親核加成反應(yīng)得到目標(biāo)5, 6-二取代-4，5-二氫-1，2, 4-三嗪-3 (2功-酮 類(lèi)化合物。但是這兩類(lèi)反應(yīng)均需要有路易斯酸（Me2OBF3或者是AlCl3)催化，同時(shí)這兩類(lèi)反 應(yīng)的起始原料比較復(fù)雜，難以商業(yè)化購(gòu)買(mǎi)或者合成，而且收率較低（40-50%)。

式四 式三和式四均以13 -酮基-異氰酸酯或者是前體結(jié)構(gòu)為起始原料，與水合肼一步反應(yīng) 得到目標(biāo)5, 6-二取代-4，5-二氫-1，2, 4-三嗪-3 (2功-酮類(lèi)化合物。但是式三的條件所 得的目標(biāo)產(chǎn)物收率較低（1-2%)，式四的起始原料比較難以制備得到。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種5, 6-二取代氮雜嘧啶酮類(lèi)化合物，其結(jié)構(gòu)式為：
其中： R1為氫、吸電子和給電子取代的苯基、脂肪烴、奈基或者呋喃， R2為酯基、酮基、甲酰胺或者吸電子和給電子取代的苯基。
[0005] 本發(fā)明提供的5, 6-二取代氮雜嘧啶酮類(lèi)化合物選自如下任意一種： 3_氧代-5-苯基-2, 3, 4, 5-四氫-1，2, 4-三嗪-6-甲酸乙酯(實(shí)施例1)， 3_氧代-5- (4-甲基苯基）-2, 3, 4, 5-四氫-1，2, 4-三嗪-6-甲酸乙酯(實(shí)施例2)， 3_氧代-5- (4-甲氧基苯基)-2, 3, 4, 5-四氫-1，2, 4-三嗪-6-甲酸乙酯(實(shí)施例3)， 3_氧代-5- (3-甲氧基苯基)-2, 3, 4, 5-四氫-1,2, 4-三嗪-6-甲酸乙酯(實(shí)施例4)， 3_氧代-5- (4-乙氧基苯基)-2, 3, 4, 5-四氫-1，2, 4-三嗪-6-甲酸乙酯(實(shí)施例5)， 3_氧代-5-(苯并[1，3]二氧-5-基）-2, 3, 4, 5-四氫-1，2, 4-三嗪-6-甲酸乙酯(實(shí) 施例6)， 3_氧代-5- (4-溴代苯基）-2, 3, 4, 5-四氫-1，2, 4-三嗪-6-甲酸乙酯(實(shí)施例7)， 3_氧代-5- (2-氯代苯基）-2, 3, 4, 5-四氫-1，2, 4-三嗪-6-甲酸乙酯(實(shí)施例8)， 3_氧代-5-奈基-2, 3, 4, 5-四氫-1，2, 4-三嗪-6-甲酸乙酯(實(shí)施例9)， 5- (呋喃-2-基）-3-羥基-1，2, 4-三嗪-6-甲酸乙酯(實(shí)施例10)， 3_氧代-5-丙基-2, 3, 4, 5-四氫-1，2, 4-三嗪-6-甲酸乙酯(實(shí)施例11)， 6- 苯基-4, 5-二氫-1，2,4-三嗪-3-酮(實(shí)施例12)， 6- (3-甲氧基苯基）-4,5-二氫-1,2,4-三嗪-3-酮(實(shí)施例13)， 6- (2-溴代苯基）-4,5-二氫-1,2,4-三嗪-3-酮(實(shí)施例14)， 5- 苯基-6- (4-溴苯甲?；?4,5-二氫-1,2,4-三嗪-3-酮(實(shí)施例15)， 6- (嗎啉-4-甲?；?4, 5-二氫-1，2,4-三嗪-3-酮(實(shí)施例16)。
[0006] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供所述的5，6-二取代氮雜嘧啶酮類(lèi)化合物的制備方 法，通過(guò)以下步驟實(shí)現(xiàn)： (1)將烯烴疊氮類(lèi)化合物、端位保護(hù)的肼在非質(zhì)子溶劑中于25-130 °C反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間 為8-10個(gè)小時(shí)，烯烴疊氮類(lèi)化合物與端位保護(hù)的肼的摩爾比為1:1. 5，
(2 )將步驟（1)所得到的反應(yīng)液濃縮后，用水和乙酸乙酯萃取，所得到的有機(jī)相經(jīng)干燥 濃縮后得到殘留物。將殘留物進(jìn)行硅膠柱層析，得到目標(biāo)化合物5, 6-二取代氮雜嘧啶酮類(lèi) 化合物。
[0007] 本發(fā)明所述溫度范圍為25-130 °C。
[0008] 本發(fā)明所述的端位保護(hù)的肼為叔丁氧羰基修飾的肼或者是苯氧酰基修飾的肼。
[0009] 本發(fā)明所述的非質(zhì)子性溶劑為乙腈、1，4-二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯。
[0010] 反應(yīng)式：
其中R1為氫、吸電子和給電子取代的苯基、脂肪經(jīng)、奈基或者呋喃，R2為酯基、酮基、甲 酰胺或者吸電子和給電子取代的苯基； 本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供所述5, 6-二取代氮雜嘧啶酮類(lèi)化合物在制備抑制腫瘤細(xì) 胞活性的藥物中的應(yīng)用。
[0011] 發(fā)明人通過(guò)將烯烴疊氮類(lèi)化合物與端基保護(hù)的肼溶解于乙腈中在130°c條件下反 應(yīng)8個(gè)小時(shí)，得到結(jié)構(gòu)新穎的5, 6-二取代氮雜嘧啶酮類(lèi)化合物。應(yīng)用本發(fā)明方法收率高， 后處理方便，無(wú)需使用任何添加劑或者金屬催化劑，所用的反應(yīng)原料易得，為獲得5, 6-二 取代氮雜嘧啶酮類(lèi)化合物提供了一種簡(jiǎn)單易行的高效合成方法。此外，本發(fā)明的所述的 5, 6-二取代氮雜嘧啶酮類(lèi)化合物未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道，其所述的合成方法也未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道，本發(fā) 明制備所得的5, 6-二取代氮雜嘧啶酮類(lèi)化合物具有一定的體外抑制腫瘤細(xì)胞活性，可作 為抗腫瘤先導(dǎo)化合物。
[0012] 本發(fā)明所提供的5, 6-二取代氮雜嘧啶酮類(lèi)化合物合成方法具有以下特點(diǎn)：本發(fā) 明無(wú)需借助任何添加劑或者金屬催化劑；反應(yīng)收率高，大部分產(chǎn)物的分離收率在80%以上； 反應(yīng)起始原料簡(jiǎn)便易得，底物范圍廣，多種底物結(jié)構(gòu)均可耐受該反應(yīng)條件，適用范圍廣。
【具體實(shí)施方式】
[0013] 下面將通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。
[0014] 實(shí)施例1 3-氧代-5-苯基-2, 3, 4, 5-四氫-1,2, 4-三嗪-6-甲酸乙酯
將（刀 _2_ 疊氣-3-苯基丙稀酸乙酯（lmmol, 217mg),Boc-NHNH2 (I. 5mmol, 198mg) 加入耐高壓高溫的玻璃封管中，后加入2.OmL的無(wú)水乙腈，加料完畢后，在130度油浴中反 應(yīng)，TLC檢測(cè)反應(yīng)(二氯甲烷：甲醇=15:1)，8個(gè)小時(shí)后反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)液真空濃縮，濃縮液 用乙酸乙酯萃?。?0mLX3)，有機(jī)相合并后用水洗2次，飽和食鹽水洗1次，無(wú)水硫酸鈉干 燥，過(guò)濾，旋干得到殘留物，進(jìn)行柱層析分離(洗脫液為二氯甲烷：甲醇=15:1)，得到白色固 體，收率為89%。
[0015]Whitesolid,m.p. 199. 2-200.8 0C,1HNMR (500 MHz, CDCl3)S 8. 33 (s， 1H), 7.38-7.26 (m, 5H), 5.91 (s, 1H), 5.58 (d, / = 2. 5 Hz, 1H), 4.31-4.22 (m，2H)，1.30 (t，/= 7.0Hz, 3H).13CNMR(125 MHz, CDCl3)S162.1，150.1， 139. 0, 137. 4, 129. 4, 129. 2, 127.I, 62. 4, 55. 0, 14. 2.HRMS(ESI) :m/zcalcdfor(C12H13N303+H)+: 248.1030;found: 248.1029。
[0016] 實(shí)施例2實(shí)施例I的反應(yīng)在不同反應(yīng)溫度下的收率情況比較，結(jié)果見(jiàn)表1。
合成步驟同實(shí)施例1，只是將（Z)-2-疊氮-3-苯基丙烯酸乙酯換成⑵-2-疊 氮-3-(4-甲基苯基）丙烯酸乙酯，得到白色固體，收率為92%。
[0018]Whitesolid,m.p. 210. 1-212. 5 0C,1HNMR (500 MHz, CDCl3)S 8. 56 (s， 1H), 7.23 (d, /=8.0Hz, 2H), 7.16 (d, / = 8.0Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.23-4.21 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.30 (t, /=7.0 Hz, 3H).13CNMR (125 MHz, CDCl3)S162.2，150.4，139.1， 137.5，136.2，130.0， 127.0，62.3，54.6，21.3， 14.2. HRMS(ESI):m/zcalcdfor(C13H15N303+H) +: 262.1186;found: 262. 1187〇
[0019] 實(shí)施例4 3 -氧代-5- (4-甲氧基苯基)-2, 3, 4, 5-四氫-1，2, 4-三嗪-6-甲 酸乙酯
合成步驟同實(shí)施例1，只是將（Z)-2-疊氮-3-苯基丙烯酸乙酯換成⑵-2-疊 氮-3-(4-甲氧基苯基）丙烯酸乙酯，得到白色固體，收率為95%。
[0020] Whitesolid,m.p. 206. 2-208. 5T,1HNMR(500MHz,CDCl3)S8. 24 (s， 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 6.90-6.86 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 5.51 (d, / = 3.0Hz, 1H), 4.33-4.21 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.30 (t, /=7.0 Hz, 3H).13CNMR (125 MHz, CDCl3) 5 162.1， 160.3， 150.0， 137.7， 131.3， 128.4， 114.7，62.4，55.5，54.5， 14. 2.HRMS(ESI):m/zcalcdfor(C13H15N304+H) +: 278.1135;found: 278. 1138〇
[0021] 實(shí)施例5 3-氧代-5- (3-甲氧基苯基）-2, 3, 4, 5-四氫-1，2, 4-三嗪-6-甲酸 乙酯
合成步驟同實(shí)施例1，只是將（Z)-2-疊氮-3-苯基丙烯酸乙酯換成⑵-2-疊 氮-3-(3-甲氧基苯基）丙烯酸乙酯，得到白色固體，收率為94%。
[0022] Whitesolid,m. p. 160.2-162.0 °C, 1HNMR(500 MHz,DMS0) 8 10.73 (d, /= 2.0Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.31 (t, J= 8.0Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 8.5, 2.0Hz, 1H), 6.80-6.78 (m, 2H), 5.33 (d,J= 3.0Hz, 1H), 4.20-4.12 (m, 2H), 3. 74 (s, 3H), 1.20 (t, /=7.0Hz, 4H).13CNMR(125MHz,CDCl3) 5162.1，160.3， 150.2, 140.3, 137.3, 130.5, 119.1, 114.5, 112.7, 62.4, 55.4, 54.7, 14.2.HRMS(ESI):m/zcalcdfor(C13H15N304+H) +: 278.1135;found: 278.1139。
[0023] 實(shí)施例6 3-氧代-5- (4-乙氧基苯基）-2, 3, 4, 5-四氫-1，2, 4-三嗪-6-甲 酸乙酯
合成步驟同實(shí)施例1，只是將（Z)-2-疊氮-3-苯基丙烯酸乙酯換成⑵-2-疊 氮-3-(4-乙氧基苯基）丙烯酸乙酯，得到白色固體，收率為95%。
[0024]Whitesolid,m.p. 186.8-187. 5T,1HNMR(500MHz,CDCl3)S8.63 (s， 1H),