嘧啶二酮類化合物鹽酸鹽新晶型及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及嘧啶二酮類化合物鹽酸鹽，尤其是Tipiracil鹽酸鹽5-氯-6-[ (2-亞 氨基-1-吡咯烷）甲基]-2, 4 (1H，3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽的晶型及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] TAS-102,是由Taiho (日本大冢制藥的子公司）開發(fā)的，是核苷類似物曲氟尿苷和 胸苷磷酸化酶抑制劑（TIP) Tipracil鹽酸鹽（MUP-98156)的復方，用于治療包含結(jié)直腸癌 在內(nèi)的癌癥。2013年2月，Taiho在日本提交TAS-102用于治療不可切除的晚期復發(fā)性結(jié) 直腸癌的申請。市場方面，目前本品尚未上市。
[0003] 據(jù)美國癌癥協(xié)會統(tǒng)計，2005-2009年，美國結(jié)直腸癌的發(fā)病率為每年46. 3/10萬， 其中亞裔人群發(fā)病率約40/10萬。據(jù)中國衛(wèi)生部統(tǒng)計，2004-2005年，我國結(jié)直腸癌的死亡 率位居惡性腫瘤死亡率的第四位，高達7. 25/10萬。
[0004] Tipiracil鹽酸鹽具有多種晶型。目前暫無晶型方面的報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有技術(shù)的問題，提供結(jié)構(gòu)如式I所示的Tipiracil鹽酸 鹽的新晶型。
[0006]
【主權(quán)項】
1. 式I化合物的晶型I， I
O
2. 如權(quán)利要求1所述的晶型I，其中所述晶型I的X射線粉末衍射圖的特征峰以2 Θ (±0.2。2Θ)表示位于（a)11.73°、（b)13.03。、（c)17.33。、（d)17.97。、（e)23.45。、 (f) 27.23。、（g) 29.40。、（h) 32.85。處。
3. 如權(quán)利要求2所述的晶型I，其特征在于，所述晶型I在衍射角2Θ為（a)ll. 73° 處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對強度為73;在衍射角2Θ為（c)17.33°處顯 示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對強度為63;在衍射角2 Θ為（d) 17.97°處顯示 X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對強度為86;在衍射角2Θ為（e)23. 45°處顯示X-射 線衍射峰，所述峰具有的譜線相對強度為64;在衍射角2Θ為（g)29. 40°處顯示X-射線衍 射峰，所述峰具有的譜線相對強度為100。
4. 如權(quán)利要求2所述的晶型I，其特征在于，所述晶型I在衍射角2 Θ處顯示具有譜線 相對強度為20或以上的X-射線衍射譜線，其中位于11.73°，13.03°，17. 33°，17.97°， 19.04°，23.45。，27.23。，29.40。，32.85。處分別對應的相對峰強度為：73,48,63,86， 25,65,50,100,30。
5. 如權(quán)利要求2所述的晶型I，其特征在于，所述晶型I在衍射角2 Θ處顯示具有譜線 相對強度為10或以上的X-射線衍射譜線，其中位于11.73°，13.03°，17. 33°，17.97°， 19.04° ,21.45° ,21.6° ,23.45 ° ,23.88 ° ,24.83 ° ,25.20 ° ,27.23 ° ,28.14° , 29.40。，30.64。，3L 87°，32· 85。，35· 82。處分別對應的相對峰強度為：73,48,63,86， 25,14,16,65,11，13,18,50,12,100,13,14,30,10。
6. 如權(quán)利要求1-5中任意一項所述的晶型I，其特征在于，其以有關(guān)物質(zhì)在99. 5%以上 的形式存在。
7. 如權(quán)利要求1-5中任意一項所述的晶型I，其特征在于，其X-射線衍射圖中每個相 應峰的相對峰強度不偏離如權(quán)利要求5中所述相對峰強度的20%以上。
8. 如權(quán)利要求1所述的晶型I，其特征在于，其晶型XRD譜圖如圖1所示。
9. 一種制備如權(quán)利要求1-8中任意一項所述的晶型I的方法，其特征在于，將化合物I 加入到純化水中，加熱溶解后，滴加濃酸，保溫攪拌析晶；任選的，還包括加入醇類試劑進一 步自然降溫至室溫析晶的步驟。
10. 如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述濃酸為濃鹽酸或氯化氫氣體，優(yōu)選濃 鹽酸。
【專利摘要】本發(fā)明涉及嘧啶二酮類化合物鹽酸鹽新晶型及其制備方法。具體而言，本發(fā)明公開了如式I所示的5-氯-6-[(2-亞氨基-1-吡咯烷)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽的新晶型及其制備方法。該晶型在衍射角2θ為（a）11.73°、（b）13.03°、（c）17.33°、（d）17.97°、（e）23.45°、（f）27.23°、（g）29.40°、（h）32.85°處顯示X-射線衍射峰，其穩(wěn)定性及重現(xiàn)性好，適合醫(yī)藥開發(fā)應用。
【IPC分類】C07D403-06
【公開號】CN104744443
【申請?zhí)枴緾N201310731554
【發(fā)明人】孫平, 李孝壁, 趙軍軍, 李賽
【申請人】江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司, 江蘇豪森醫(yī)藥集團連云港宏創(chuàng)醫(yī)藥有限公司
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2013年12月26日