9,9,10,10-四氟-9,10二氫菲類丙型肝炎病毒抑制劑及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一類具有9, 9, 10, 10-四氟-9, 10二氫菲結(jié) 構(gòu)、能夠抑制丙型肝炎病毒活性的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或 前藥，以及含有這些化合物的藥物組合物和這些化合物或組合物在藥物制備中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 丙型病毒性肝炎（Viral hepatitis C)是由丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV)引起的肝臟急、慢性炎癥的傳染性疾病，HCV感染后極易演變?yōu)槁愿尾。缏?性肝炎、肝硬化和肝癌等，嚴(yán)重影響人們身體健康。
[0003] HCV屬于黃病毒科，目前可分為6個基因型及不同亞型，按照國際通行的方法，以 阿拉伯?dāng)?shù)字表示HCV基因型，以小寫的英文字母表示基因亞型，其中基因1型呈現(xiàn)全球性的 分布，占所有HCV感染的70%以上，中國人群的主要感染類型是HCV Ib亞型。經(jīng)研宄發(fā)現(xiàn) HCV的正鏈RNA的5'和3'端都含有非編碼區(qū)（UTR)，UTR之間是一個大的多蛋白開放閱讀 框架（ORF)。ORF編碼一個長約3000個氨基酸的多蛋白前體，經(jīng)宿主編碼的信號肽酶及HCV 編碼的蛋白酶共同作用，裂解為多種HCV成熟蛋白。HCV成熟蛋白包括4個結(jié)構(gòu)蛋白和6個 非結(jié)構(gòu)蛋白，其中6個非結(jié)構(gòu)蛋白分別命名為呢2、呢3、呢4六、呢48、呢5六、呢58。研宄表明， 6個非結(jié)構(gòu)蛋白在HCV的復(fù)制中起著非常重要的作用，如NS3,調(diào)節(jié)NS3絲氨酸蛋白酶的活 性，NS5A為一種磷酸化蛋白，含有干擾素敏感性決定區(qū)域，在干擾素療效預(yù)測、病毒復(fù)制、抗 病毒抗性、肝細(xì)胞癌變等方面具有重要作用，已經(jīng)成為HCV非結(jié)構(gòu)蛋白研宄的重點(diǎn)。
[0004] 當(dāng)前，HCV感染的治療方式一般為重組干擾素 α單獨(dú)或與核苷類似物利巴韋林聯(lián) 合治療，但是無論是干擾素還是利巴韋林，都存在著多個禁忌癥，具有有限的臨床益處。因 此，對能夠有效治療HCV感染的藥物仍然有著很大的需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供通式I的一類能夠抑制HCV，具有9, 9, 10, 10-四氟-9, 10二 氫菲結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥，
[0006]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 通式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥， 其中：
Q、L2分別獨(dú)立地選自芳基、雜芳基、-芳基-芳基-、-芳基-雜芳基-、-雜芳基-雜 芳基_，所述的芳基或雜芳基可以被一個或多個鹵素、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、環(huán) 烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基烷基、氣基烷基、駿基烷基、氛基烷基、硝基烷基、環(huán) 烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、單烷基氣基、單烷基氣基烷基、雙烷基氣基、雙烷基 氣基烷基、烷基醜基、烷基醜基烷基、烷氧基醜基、烷氧基醜基烷基、烷基醜基氧基、烷基醜 基氧基烷基、氣基醜基、氣基醜基烷基、單烷基氣基醜基、單烷基氣基醜基烷基、雙烷基氣基 醜基、雙烷基氣基醜基烷基、烷基醜基氣基、烷基醜基氣基烷基取代； p、q分別獨(dú)立地選自1、2和3 ; RpR2分別獨(dú)立地選自氣、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，所述的烷基、環(huán)烷基、 雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基可以被一個或多個鹵素、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、環(huán)烷 基、雜環(huán)烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基烷基、駿基烷基、單烷基氣基、雙烷基氣基、烷基醜基、 烷氧基酰基、烷基?；趸被；?、單烷基氨基?；?、雙烷基氨基酰基、烷基?；被?代； R3、R4分別獨(dú)立地選自氣、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基，所述的烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基可以 被一個或多個鹵素、羥基、氣基、駿基、氛基、硝基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基、芳基、雜 芳基取代；和 R5、R6分別獨(dú)立地選自氣、鹵素、羥基、氣基、駿基、氛基、硝基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、 烷氧基、烷氧基烷基、芳基、雜芳基，其中，m和η分別獨(dú)立地選自1、2和3,當(dāng)m或η為2時， 各1?5或R 6與其連接的C原子可形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；所述的羥基、氨基、羧基、烷基、環(huán) 烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、雜芳基可以被一個或多個鹵素、羥基、氣基、駿 基、氛基、硝基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基、羥基烷基、駿基烷基、單烷基氣基、雙烷基 氨基、烷基?；?、烷氧基?；榛；趸?、氨基?；?、單烷基氨基?；?、雙烷基氨基酰基、 烷基?；被〈?。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前 藥，其中，所述化合物為式Ia的化合物，
其中，C*為S構(gòu)型。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或 前藥，其中： U、L2分別獨(dú)立地選自苯基、萘基、咪唑基、苯并咪唑基、-苯基-咪唑基-、咪唑并吡啶 基、喹唑啉酮基、吡咯基、咪唑酮基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異 噻唑基、噁二唑基、三唑基，所述的苯基、萘基、咪唑基、苯并咪唑基、-苯基-咪唑基-、咪唑 并吡啶基、喹唑啉酮基、吡咯基、咪唑酮基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑 基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基可以被一個或多個鹵素、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、Cpltl 烷基、〇3_1(|環(huán)烷基、C 3_1(!雜環(huán)烷基、C Ktl烷氧基、鹵代C Ktl烷基、羥基-C Ktl烷基、氣基-C ^ltl 烷基、羧基-CVltl烷基、氰基-C Htl烷基、硝基C Htl烷基、C 3_1(|環(huán)烷基-C H烷基、C 3_1(|雜環(huán)烷 基-Cp6烷基、C Htl烷氧基-C ^烷基、單C Htl烷基氨基、單C Htl烷基氨基-C ^烷基、雙C Htl 烷基氨基、雙C1M烷基氨基-C H烷基、C Htl烷基?；?、C Htl烷基酰基-C H烷基、C Htl烷氧基 酰基、CVltl烷氧基酰基-C H烷基、C Htl烷基?；趸 Htl烷基?；趸?C H烷基、氨基酰 基、氨基?；?CV6烷基、單C Htl烷基氨基?；?、單C Htl烷基氨基?；?C H烷基、雙C Htl烷基 氨基?；㈦pC1M烷基氨基?；?C H烷基、C Htl烷基?；被 Htl烷基?；被?C H烷 基取代； Rp R2分別獨(dú)立地選自氫、C H烷基、C 3_8環(huán)烷基、C 3_8雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，所述的 CV6烷基、c3_8環(huán)烷基、c 3_8雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基可以被一個或多個鹵素、羥基、氨基、羧 基、氰基、硝基、Cp 6烷基、C 3_8環(huán)烷基、C 3_8雜環(huán)烷基、C H烷氧基、羥基-C H烷基、羧基-C H 烷基、單Cp6烷基氨基、雙C H烷基氨基、C H烷基酰基、C H烷氧基?；?、C H烷基?；趸?氨基?；?、單Cp6烷基氨基?；㈦pC H烷基氨基?；?、C H烷基酰基氨基取代 馬、&分別獨(dú)立地選自氣、c 1H3烷基、C 3_8環(huán)烷基、C 3_8雜環(huán)烷基，所述的C K烷基、C 3_8環(huán) 烷基或C3_8雜環(huán)烷基可以被一個或多個鹵素、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、C H烷基、C 3_8環(huán) 烷基、c3_8雜環(huán)烷基、C H烷氧基、芳基、雜芳基取代；和 R5、R6分別獨(dú)立地選自氣、氛基、羥基、氣基、C K烷基、C 3_8環(huán)烷基、C 3_8雜環(huán)烷基、鹵素、 CV6烷氧基-C H烷基、芳基、雜芳基，其中，m和η分別獨(dú)立地選自1、2和3,當(dāng)m或η為2 時，各1?5或R 6與其連