專利名稱：用于治療炎癥和免疫性疾病的嘧啶酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的通式(I)的嘧啶酮衍生物、其衍生物、類似物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型體、水合物、溶劑化物、藥學可接受的鹽和含有它們的藥學可接受的組合物。本發(fā)明更特別地提供新的通式(I)的嘧啶酮衍生物。
本發(fā)明還提供一種方法，用于制備上述新的通式(I)的嘧啶酮衍生物、其衍生物、類似物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型體、水合物、溶劑化物、藥學可接受的鹽和含有它們的藥物組合物。
本發(fā)明的新的嘧啶酮衍生物具有治療炎癥和免疫性疾病的用途。本發(fā)明的化合物特別具有治療通過細胞因子和環(huán)加氧酶介導的炎癥和免疫性疾病的用途，所述的細胞因子諸如是TNF-α、IL-1、IL-6、IL-1β、IL-8和環(huán)加氧酶，諸如COX-2和COX-3。本發(fā)明的化合物還用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎；骨質(zhì)疏松癥；多發(fā)性骨髓瘤；葡萄膜炎(uveititis)；急性和慢性粒細胞白血病；缺血性心臟病；動脈粥樣硬化；癌癥；缺血引起的細胞損壞；胰腺的β細胞破壞；骨關(guān)節(jié)炎；類風濕性脊柱炎；痛風性關(guān)節(jié)炎；炎癥性腸道疾??；成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)；牛皮癬；克羅恩氏??；過敏性鼻炎；潰瘍性結(jié)腸炎；過敏癥；接觸性皮炎；哮喘；肌肉退化(muscle degeneration)；惡病質(zhì)；I型和II型糖尿??；骨吸收疾病(bone resorption disease)；缺血再灌注損傷；動脈粥樣硬化；腦外傷；多發(fā)性硬化；腦型瘧疾；膿血癥；膿毒性休克；中毒性休克綜合癥；由于感染導致的發(fā)燒和肌肉疼痛；和由下述病毒介導的疾病HIV-1；HIV-2；HIV-3；巨細胞病毒(CMV)；流行性感冒病毒；腺病毒；皰疹病毒(包括HSV-1、HSV-2)和帶狀皰疹病毒。
背景技術(shù)：
已經(jīng)報道了環(huán)加氧酶以COX-1、COX-2和COX-3的形式存在。COX-1酶是主要的，并且主要用于調(diào)節(jié)胃液；而COX-2酶以基礎(chǔ)水平存在，并有報道稱其在對于炎性應(yīng)答的前列腺素合成中具有重要作用。已知這些前列腺素導致在身體內(nèi)的炎癥。因此，如果通過抑制COX-2酶阻止這些前列腺素的合成，則可以治療炎癥和與其相關(guān)的病癥。COX-3具有糖基化-依賴性環(huán)加氧酶活性。將犬的COX-3活性與鼠的COX-1和COX-2對比顯示用止痛/退熱藥物(諸如退熱凈、非那西汀、安替比林和安乃近)選擇性地抑制了這種酶，用一些非甾族抗炎的藥物也有效地抑制了這種酶。因此，COX-3的抑制可表現(xiàn)一種初級中樞機制，由此這些藥物降低了疼痛和可能的發(fā)燒。最新的報道表明COX-1酶的抑制劑引起了胃潰瘍，而選擇性的COX-2和COX-3酶抑制劑沒有這種作用，因此是安全的。
本發(fā)明與免疫性疾病或炎癥的治療有關(guān)，特別是這類疾病是通過細胞因子或環(huán)加氧酶介導的。免疫系統(tǒng)的主要組成部分是巨噬細胞或抗原呈遞細胞、T細胞和B細胞。其它的免疫細胞(諸如NK細胞、嗜堿性白細胞、肥大細胞和樹狀細胞)的作用是已知的，但是它們在初級免疫病癥中的作用是不確定的。巨噬細胞在炎癥和對T細胞激化和增殖提供必要的″幫助″中是重要的介質(zhì)。幾乎有大量的巨噬細胞生成IL-1、IL-12和TNF-α，所有這些均為有效的前-炎性分子，并且還協(xié)助T細胞。另外，巨噬細胞的活化導致酶(諸如環(huán)加氧酶-2(COX-2)和環(huán)加氧酶-3(COX-3)、誘導氧化氮合酶(iNOS))的誘導作用，并產(chǎn)生能夠破壞正常細胞的自由基。許多因子激活巨噬細胞，包括細菌產(chǎn)物、超級抗原和干擾素γ(IFNγ)。人們相信磷酸酪氨酸激酶(PTK)及其他不確定的細胞激酶與該活化過程有關(guān)。
細胞因子是免疫細胞分泌的分子，其在調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答中非常重要。細胞因子的生產(chǎn)可能導致其它細胞因子的分泌，改變細胞功能、細胞分裂或分化。炎癥是身體對于損傷或感染的正常應(yīng)答。但是，在諸如類風濕性關(guān)節(jié)炎的炎性疾病中，病理的炎性過程可能導致病癥和死亡。細胞因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)在炎性應(yīng)答中起著重要作用，并且在炎性疾病的調(diào)節(jié)中已經(jīng)作為一個靶點。TNF-α是活化的巨噬細胞和其他細胞釋放的多肽激素。在低濃度，TNF-α通過激活白血球并促進它們遷移到炎癥位置的血管外來參與保護性炎性應(yīng)答(Moser et al.，J Clin Invest，83，444-55，1989)。在較高濃度，TNF-α起到有效熱原質(zhì)的作用，并引起其它前-炎性細胞因子的產(chǎn)生(Haworth et al.，Eur J Immunol，21，2575-79，1991；Brennan et al.，Lancet，2，244-7，1989)。TNF-α還促進急性期蛋白的合成。類風濕性關(guān)節(jié)炎是慢性的并且漸進性的炎性疾病，影響約1％的美國成年人，TNF-α在其中調(diào)節(jié)導致關(guān)節(jié)損傷和毀壞的細胞因子級聯(lián)系統(tǒng)(Arend et al.，Arthritis Rheum，38，151-60，1995)。TNF-α的抑制劑，包括可溶性TNF受體(etanercept)(Goldenberg，ClinTher，21，75-87，1999)和抗TNF-α抗體(infliximab)(Luong et al.，AnnPharmacother，34，743-60，2000)，最近已經(jīng)被美國食品與藥品管理局(FDA)批準作為類風濕性關(guān)節(jié)炎治療劑。
TNF-α水平的升高還涉及許多其它的病癥和疾病，包括惡病質(zhì)、膿毒性休克綜合癥、骨關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸道疾病(諸如克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎)等等。
TNF-α和/或IL-1水平升高超過基礎(chǔ)水平與許多疾病狀態(tài)的調(diào)節(jié)或加重有關(guān)；這些疾病包括類風濕性關(guān)節(jié)炎；骨質(zhì)疏松癥；多發(fā)性骨髓瘤；葡萄膜炎；急性和慢性粒細胞白血病；胰腺的β細胞破壞；骨關(guān)節(jié)炎；類風濕性脊柱炎；痛風性關(guān)節(jié)炎；炎癥性腸道疾??；成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)；牛皮癬；克羅恩氏?。贿^敏性鼻炎；潰瘍性結(jié)腸炎；過敏癥；接觸性皮炎；哮喘；肌肉退化；惡病質(zhì)；I型和II型糖尿?。还俏占膊?；缺血再灌注損傷；動脈粥樣硬化；腦外傷；多發(fā)性硬化；腦型瘧疾；膿血癥；膿毒性休克；中毒性休克綜合癥；由于感染導致的發(fā)燒和肌肉疼痛。HIV-1、HIV-2、HIV-3、巨細胞病毒(CMV)、流行性感冒、腺病毒、皰疹病毒(包括HSV-1、HSV-2)和帶狀皰疹也由于TNF-α加重。
可以看出TNF-α抑制劑可能用于治療多種疾病。一些專利中已經(jīng)描述了那些抑制TNF-α的化合物。
IL-6的過度形成與若干疾病有關(guān)，非常希望開發(fā)抑制IL-6的化合物。在美國專利No.6004813、No.5527546和No.5166137中已經(jīng)描述了那些抑制IL-6的化合物。
細胞因子IL-1β還參與炎性應(yīng)答。其促進胸腺細胞增殖、成纖維細胞生長因子活化和前列腺素從滑膜細胞釋放。細胞因子IL-1β水平的升高或不穩(wěn)定與許多炎性疾病及其他疾病狀態(tài)有關(guān)，非限制性的包括成人呼吸窘迫綜合征、過敏癥、阿爾茨海默氏病等等。由于IL-1β的過度生成與許多疾病病癥有關(guān)，因此希望開發(fā)能夠抑制IL-1β產(chǎn)生或活性的化合物。
在動物類風濕性關(guān)節(jié)炎模型中，IL-1的多次關(guān)節(jié)內(nèi)注射已經(jīng)導致了急性關(guān)節(jié)炎和破壞性關(guān)節(jié)炎(Chandrasekhar et al.，Clinical ImmunolImmunopathol.55，382，1990)。在使用培養(yǎng)的類風濕性滑膜細胞的研究中，IL-1是比TNF-α更有效的基質(zhì)溶素誘導劑(Firestein，Am.J.Pathol.140，1309，1992)。在局部注射的位置，已經(jīng)觀察到嗜中性白細胞、淋巴細胞和單核白細胞的遷移。該遷移歸于chemokines(例如IL-8)的誘導作用和粘著分子的向上調(diào)節(jié)(Dinarello，Eur.Cytokine Netw.5，517-531，1994)。
在類風濕性關(guān)節(jié)炎中，IL-1和TNF-α均引起滑膜細胞和軟骨細胞產(chǎn)生膠原酶和中性蛋白酶，其導致在患關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)中細胞組織的毀壞。在關(guān)節(jié)炎的模型(在大鼠和小鼠中膠原蛋白引起的關(guān)節(jié)炎(CIA))中，在CIA誘導之前或之后在關(guān)節(jié)內(nèi)給予TNF-α導致了關(guān)節(jié)炎發(fā)病加速和更嚴重的疾病病程(Brahn et al.，Lymphokine Cytokine Res.11，253，1992；和Cooper，Clin.Exp.Immunol.898，244，1992)。
IL-8和許多疾病狀態(tài)的加重和/或產(chǎn)生有關(guān)，在這些疾病狀態(tài)中大量的嗜中性白細胞濾過到炎癥或損傷(例如，缺血)位置是被IL-8的趨化性性能調(diào)節(jié)的，這些疾病非限制性地包括下述哮喘、炎癥性腸道疾病、牛皮癬、成人呼吸窘迫綜合征、心臟和腎的再灌注損傷、血栓形成和腎小球腎炎。除了影響嗜中性白細胞的趨化性之外，IL-8還具有激活嗜中性白細胞的能力，因此，降低IL-8水平可導致嗜中性白細胞滲濾減少。
公開了最接近化合物的有限的現(xiàn)有技術(shù)如下i) US 5726124和5300477公開了新的式(IIa)除莠化合物 R2是取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的雜芳基(例如具有4-5個碳原子和1個選自氮、硫和氧的雜原子的雜芳環(huán)結(jié)構(gòu))；R3是烷基、鹵代烷基、多鹵代烷基、鹵代烯基、多鹵代烯基、烯基、炔基、鹵代炔基、多鹵代炔基、烷氧基烷基、二烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、羰基烷基(oxoalkyl)、三甲基甲硅烷基炔基、氰基烷基或芳基；R5是氫、鹵素、酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基硫、烷氧基烷基、烷氧基亞氨基、烷氧基羰基烷基、二烷氧基烷基、甲?；?、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基、鹵代烷氧基、羥烷基、肟基、多鹵代烷基、多鹵代烯基、多鹵代炔基、多鹵代烷氧基、三甲基甲硅烷基炔基、烷氧基烷氧基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氰基烷基、羥基或氰基；和R6是氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基硫、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基、鹵代烷氧基、鹵代烷基硫基、多鹵代烷基、多鹵代烯基、多鹵代炔基、多鹵代烷氧基、多鹵代烷基硫基、環(huán)烷基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基、芳烷基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基或氰基；和X是氧或硫。
這些化合物的一個例子如式(IIb)所示。
ii)US 5474996公開了新的式(IIc)化合物 其中 是 或 R5是單鍵或-(CH2)m-、-NH-等，m是0-4的整數(shù)；Y是Y1-B-Y2，是單環(huán)的5-6個環(huán)原子的芳基或稠環(huán)的8-10個環(huán)原子的芳基，任選含有至少一個選自氧、氮和硫的雜原子；R10和R11一起形式橋氧基；R2選自氫、鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、甲?；⒈郊柞；?-6個碳原子的?；?、烷基、烯基、烷氧基、最多10個碳原子的烷基硫、苯基、苯氧基、萘基、芐基、苯硫基、聯(lián)苯基、二苯基甲基和吲哚基；R3是羧基或酯化羧基取代的烷基。
這些化合物的一個實例是式(IId)所示的化合物。
iii)US 6420385和US 6410729公開了新的式(IIe)化合物 其中 表示 或 X是O、S或NR5；R1和R2彼此獨立地表示-Y或-Z-Y，和R3和R4彼此獨立地是-Z-Y或R3是氫；條件是R4不是取代的芳基、(取代的芳基)甲基或(取代的芳基)乙基；其中各個Z獨立地是任選取代的烷基、烯基、炔基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；Y獨立地是氫、鹵素、氰基、硝基等等；R5獨立地是氫、任選取代的烷基、烯基、炔基等等；R11和R12彼此獨立地表示任選取代的芳基或雜芳基。
這些化合物的一個實例如式(IIf)所示。
iv)US 4771040公開了6-氧代嘧啶基(硫代)-有機磷農(nóng)藥化合物和式(IIg)中間體 其中R2表示氫、任選取代的烷基或烷氧基、烷基硫基、二烷基氨基或芳基；R3表示烷基或芳基；R4表示氫、鹵素或烷基。
這些化合物的一個實例如式(IIh)所示。
v)DE 2142317公開了式(IIi)的催眠劑尿嘧啶
其中R1是H、烷基、烯基、二烷基氨基烷基或芳烷基；R2是H、烷基、芳基或鹵素；R3是烷基、烯基、環(huán)烷基、芳烷基、芳烯基或芳基、R4是烷基、烯基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基等等。
這些化合物的一個實例如式(IIj)所示。
vi)US 5470975公開了式(IIk)的二氫嘧啶， R1是烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、NR4R5等等；R2是氫、鹵素、SR4等等；R3是R4、-COOR、-CONH2、CN等等；R4、R5獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基等等，或R4和R5與它們連接的碳原子一起形成羰基或硫代羰基；R6是-CN、烷基、酰氧基、SO2NH2、芳基、呋喃基；R7是H、鹵素等等；R8是H、鹵素、烷基、烷氧基等等。
這些化合物的一個實例如式(III)所示。
發(fā)明目的我們已經(jīng)集中我們的研究人員發(fā)現(xiàn)選擇性的COX-2和COX-3抑制劑，其沒有通常與消炎藥有關(guān)的副作用。我們的持續(xù)努力已經(jīng)得到了新的式(I)的嘧啶酮衍生物。該衍生物可以用于治療炎癥和免疫性疾病。本發(fā)明的化合物特別具有治療通過細胞因子和環(huán)加氧酶介導的炎癥和免疫性疾病的用途，所述的細胞因子諸如是TNF-α、IL-1、IL-6、IL-1β、IL-8和環(huán)加氧酶，諸如COX-2和COX-3。本發(fā)明的化合物還用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎；骨質(zhì)疏松癥；多發(fā)性骨髓瘤；葡萄膜炎；急性和慢性粒細胞白血??；缺血性心臟?。粍用}粥樣硬化；癌癥；缺血引起的細胞損壞；胰腺的β細胞破壞；骨關(guān)節(jié)炎；類風濕性脊柱炎；痛風性關(guān)節(jié)炎；炎癥性腸道疾?。怀扇撕粑狡染C合征(ARDS)；牛皮癬；克羅恩氏?。贿^敏性鼻炎；潰瘍性結(jié)腸炎；過敏癥；接觸性皮炎；哮喘；肌肉退化；惡病質(zhì)；I型和II型糖尿??；骨吸收疾?。蝗毖俟嘧p傷；動脈粥樣硬化；腦外傷；多發(fā)性硬化；腦型瘧疾；膿血癥；膿毒性休克；中毒性休克綜合癥；由于感染導致的發(fā)燒和肌肉疼痛；和由下述病毒介導的疾病HIV-1；HIV-2；HIV-3；巨細胞病毒(CMV)；流行性感冒病毒；腺病毒；皰疹病毒(包括HSV-1、HSV-2)和帶狀皰疹病毒。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及新的式(I)的嘧啶酮衍生物、其衍生物、類似物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型體和藥學可接受的鹽，
其中X表示氧、硫或NR，其中R表示氫、羥基、?；?、烷基、烷氧基、芳基、氨基、羥基氨基、烷基氨基、芳基氨基、?；被蛲檠趸被?；A和B所示的環(huán)選自芳基或雜芳基；R1表示SR7或S(O)pR8；R3表示氫、SR7或S(O)pR8，其中R7表示烷基或芳基；R8表示烷基、氨基或芳基；和p表示1或2的整數(shù)；R2和R4可以相同或不同，獨立地表示氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、疊氮基、亞硝基、氨基、甲?；?、烷基、鹵代烷基、酰基、烷氧基、單烷基氨基、二烷基氨基、?；被?、烷氧基羰基、烷基磺酰基、烷基亞磺?；⑼榛蚧?、氨磺酰基、烷氧基烷基或羧酸或其衍生物；R5和R6可以相同或不同，獨立地表示氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、疊氮基、亞硝基、氨基、甲?；⑼榛?、芳基、芳烷基、鹵代烷基、?；?、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳基、雜環(huán)基、單烷基氨基、二烷基氨基、?；被?、烷氧基羰基、烷基磺?；?、烷基亞磺酰基、烷基硫基、氨磺?；⑼檠趸榛駽OR9，其中R9表示羥基、氨基、鹵素、烷氧基、芳氧基、單烷基氨基、二烷基氨基或芳基氨基；m是整數(shù)，在0-2范圍內(nèi)；和n是整數(shù)，在0-2范圍內(nèi)。
發(fā)明詳述A和B所示的合適環(huán)系選自苯基、萘基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、嘧啶基、苯并吡喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡咯基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基等。
R1所示的合適基團選自SR7或S(O)pR8。R3所示的合適基團選自氫、SR7或S(O)pR8。
R2和R4所示的合適基團選自氫、鹵素原子—諸如氟、氯、溴、碘；羥基、硝基、氰基、疊氮基、亞硝基、氨基、甲酰基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基—諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、己基等；鹵代烷基—諸如氯甲基、氯乙基、三氟甲基、三氟乙基、二氯甲基、二氯乙基等；?；T如-C(＝O)CH3、-C(＝O)C2H5、-C(＝O)C3H7、-C(＝O)C6H13、-C(＝S)CH3、-C(＝S)C2H5、-C(＝S)C3H7、-C(＝S)C6H13、苯甲?；?；直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基—諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等；單烷基氨基—諸如NHCH3、NHC2H5、NHC3H7、NHC6H13等；二烷基氨基—諸如N(CH3)2、NCH3(C2H5)、N(C2H5)2等；?；被T如NHC(＝O)CH3、NHC(＝O)C2H5、NHC(＝O)C3H7、NHC(＝O)C6H13等；烷氧基羰基—諸如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基等；烷基磺?；T如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、異丙基磺?；?；烷基亞磺酰基—諸如甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；?、正丙基亞磺?；?、異丙基亞磺?；龋煌榛蚧T如甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、異丙基硫基等；烷氧基烷基—諸如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等；羧酸或其衍生物—諸如酯、酰胺和?；u。
R5和R6所示的合適基團選自氫、鹵素原子—諸如氟、氯、溴、碘；羥基、硝基、氰基、疊氮基、亞硝基、氨基、甲?；⒅辨溁蛑ф湹?C1-C6)烷基—諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、己基等；鹵代烷基—諸如其中烷基是如上定義的；芳基—諸如苯基、萘基等；芳烷基—諸如芐基、苯乙基、苯丙基等；芳氧基—諸如苯氧基、萘氧基等；芳烷氧基—諸如苯基甲氧基、苯基乙氧基、苯基丙氧基等；雜芳基—諸如吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、異噁唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、嘧啶基、苯并吡喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡咯基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基等；雜環(huán)基—諸如吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基、哌嗪基等；?；T如-C(＝O)CH3、-C(＝O)C2H5、-C(＝O)C3H7、-C(＝O)C6H13、-C(＝S)CH3、-C(＝S)C2H5、-C(＝S)C3H7、-C(＝S)C6H13、苯甲?；?；直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基—諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等；單烷基氨基—諸如NHCH3、NHC2H5、NHC3H7、NHC6H13等；二烷基氨基—諸如N(CH3)2、NCH3(C2H5)、N(C2H5)2等；?；被T如NHC(＝O)CH3、NHC(＝O)C2H5、NHC(＝O)C3H7、NHC(＝O)C6H13等；烷氧基羰基—諸如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基等；烷基磺酰基—諸如甲基磺?；?、乙基磺酰基、正丙基磺?；惐酋；龋煌榛鶃喕酋；T如甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；?、正丙基亞磺?；?、異丙基亞磺酰基等；烷基硫基—諸如甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、異丙基硫基等；烷氧基烷基—諸如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等；或COR9，其中R9表示羥基、氨基、鹵素、烷氧基、芳氧基、單烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基。
R9所示的合適基團選自羥基、氨基、鹵素、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基—諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等；單烷基氨基—諸如NHCH3、NHC2H5、NHC3H7、NHC6H13等，其可以是取代的；二烷基氨基—諸如N(CH3)2、NCH3(C2H5)、N(C2H5)2等；芳氧基—諸如苯氧基、萘氧基等；芳基氨基—諸如苯基氨基、萘基氨基等。
R5和R6所示的基團可以被選自下述的取代基取代鹵素、羥基、硝基、氰基、疊氮基、亞硝基、氨基、甲酰基、烷基、芳基、芳烷基、鹵代烷基、?；?、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳基、雜環(huán)基、單烷基氨基、二烷基氨基、?；被⑼檠趸驶?、烷基磺?；?、烷基亞磺?；?、烷基硫基、氨磺?；⑼檠趸榛螋人峄蚱溲苌?。取代基定義如上。
R7所示的合適基團選自直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基—諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、己基等；芳基—諸如苯基或萘基。
R8所示的合適基團選自氨基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基—諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、己基等；芳基—諸如苯基或萘基。
R所示的合適基團選自氫、羥基、氨基、羥基氨基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基—諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、己基等；直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基—諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等；芳基—諸如苯基、萘基等；?；T如-C(＝O)CH3、-C(＝O)C2H5、-C(＝O)C3H7、-C(＝O)C6H13、-C(＝S)CH3、-C(＝S)C2H5、-C(＝S)C3H7、-C(＝S)C6H13、苯甲酰基；芳基—諸如苯基或萘基；烷基氨基—諸如NHCH3、NHC2H5、NHC3H7、NHC6H13、N(CH3)2、NCH3(C2H5)、N(C2H5)2等；?；被T如NHC(＝O)CH3、NHC(＝O)C2H5、NHC(＝O)C3H7、NHC(＝O)C6H13等；芳基氨基—諸如苯基氨基、萘基氨基等；烷氧基氨基—諸如甲氧基氨基、乙氧基氨基、丙氧基氨基等。
m和n是0-2的整數(shù)。
本發(fā)明的藥學可接受的鹽包括堿金屬鹽，諸如鋰鹽、鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽，諸如Ca和Mg的鹽；有機堿的鹽，諸如二乙醇胺、α-苯乙胺、芐胺、哌啶、嗎啉、吡啶、羥基乙基吡咯烷、羥基乙基哌啶、胍、膽堿等；銨或取代的銨鹽；鋁鹽。鹽還包括氨基酸鹽，諸如甘氨酸、丙氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、賴氨酸、精氨酸、苯丙氨酸等等。鹽可包括硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸酯、高氯酸鹽、硼酸鹽、氫鹵化物、乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、棕櫚酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、羥基萘甲酸鹽、苯磺酸鹽、抗壞血酸鹽、甘油磷酸鹽、酮戊二酸鹽等。藥學可接受的溶劑化物可以是水合物或含有其它結(jié)晶溶劑(諸如醇)。
根據(jù)本發(fā)明的典型化合物包括5-氰基-4-甲基硫基-1-(4-甲基硫基-苯基)-2-苯基-1，6-二氫-嘧啶-6-酮；
5-氰基-4-甲基硫基-1-(4-甲基硫基-苯基)-2-(4-三氟甲基苯基)-1，6-二氫-嘧啶-6-酮；5-氰基-1-(4-氟苯基)-4-甲基硫基-2-(4-甲基硫基-苯基)-1，6-二氫-嘧啶-6-酮；5-氰基-1-(4-甲基苯基)-2-(4-甲基磺?；?苯基)-4-甲基硫基-1，6-二氫-嘧啶-6-酮；5-氰基-1-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-4-甲基硫基-1，6-二氫-嘧啶-6-酮；5-氰基-1-(4-甲基苯基)-4-甲基磺?；?2-(4-甲基磺酰基-苯基)-1，6-二氫-嘧啶-6-酮；5-氰基-1-(4-甲基苯基)-4-甲基磺?；?2-(4-甲基硫基-苯基)-1，6-二氫-嘧啶-6-酮；5-氰基-1-(4-甲基苯基)-4-甲基硫基-2-(4-氨磺?；?苯基)-1，6-二氫-嘧啶-6-酮；5-氰基-2-(4-氟苯基)-1-(4-甲基硫基-苯基)-4-甲基硫基-1，6-二氫-嘧啶-6-酮；5-氰基-2-(4-氟苯基)-1-(4-甲基磺?；?苯基)-4-甲基硫基-1，6-二氫-嘧啶-6-酮；5-氰基-2-(4-氟苯基)-4-甲基硫基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1，6-二氫-嘧啶-6-酮；5-氰基-2-(4-氯苯基)-4-甲基硫基-1-(4-甲基硫基-苯基)-1，6-二氫-嘧啶-6-酮；5-氰基-1-(4-甲基苯基)-4-甲基硫基-2-(4-甲基硫基-苯基)-1，6-二氫-嘧啶-6-酮；2-(4-甲基磺?；?苯基)-4-甲基硫基-6-氧代-1-(4-甲基苯基)-1，6-二氫-嘧啶-5-羧酸；2-(4-甲基硫基-苯基)-4-甲基硫基-6-氧代-1-(4-甲基苯基)-1，6-二氫-嘧啶-5-羧酸；2-(4-氟苯基)-4-甲基硫基-6-氧代-1-(4-甲基苯基)-1，6-二氫-嘧啶-5-羧酸；5-羧基-4-甲基硫基-1-(4-甲基硫基-苯基)-2-苯基-1，6-二氫-嘧啶-6-酮；5-氨基甲酰基-2-(4-氟苯基)-4-甲基硫基-1-(4-甲基硫基-苯基)-1，6-二氫-嘧啶-6-酮；5-氯-2-(4-氯苯基)-4-甲基硫基-1-(4-甲基硫基-苯基)-1，6-二氫-嘧啶-6-酮；2-(4-氯苯基)-4-甲基硫基-1-(4-甲基硫基-苯基)-1，6-二氫-嘧啶-6-酮；2-(4-氯苯基)-1-(4-甲基硫基-苯基)-1，6-二氫-嘧啶-6-酮；1-(4-甲基苯基)-4-甲基硫基-2-(4-甲基硫基-苯基)-1，6-二氫-嘧啶-6-酮；1-(4-甲基苯基)-2-(4-甲基硫基-苯基)-1，6-二氫-嘧啶-6-酮；4-(5-氰基-4-甲基硫基-6-氧代-2-苯基-6H-嘧啶-1-基)-苯磺酰胺；4-(5-氰基-4-甲基硫基-6-氧代-2-(4-甲基苯基)-6H-嘧啶-1-基)-苯磺酰胺；和4-(5-羧基-4-甲基硫基-6-氧代-2-苯基-6H-嘧啶-1-基)-苯磺酰胺。
根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，提供了一種方法，用于制備式(I)新的嘧啶酮衍生物，其中所有符號定義如前，該方法包括使式(Ia)化合物 其中R表示(C1-C3)烷基，X、R5和R6定義如上，與式(Ib)化合物反應(yīng)，
其中所有符號定義如上，得到式(I)化合物。
式(Ia)化合物與式(Ib)化合物的反應(yīng)可以使用合適的溶劑進行，如甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、鄰二氯化苯、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、吡啶、乙醇、甲醇、異丙醇、叔丁醇、乙酸、丙酸等、它們的混合物等，或不使用溶劑進行反應(yīng)。該縮合反應(yīng)可以在酸性條件下進行，使用無機物或有機酸；或在堿性條件下進行，使用堿金屬和堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫化物、氫氧化物、烷基化物和醇鹽。該反應(yīng)可以通過使用相轉(zhuǎn)移催化劑進行，如三乙基芐基氯化銨、四丁銨溴化物、四丁基銨硫酸氫鹽、三辛?；谆然@(季銨氯化物336)等。該反應(yīng)通常在冷卻到回流的條件下進行。最終產(chǎn)物使用色譜技術(shù)或通過重結(jié)晶提純。反應(yīng)可進行2-20小時。
根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，提供了一種方法，用于制備式(I)新的嘧啶酮衍生物，其中所有符號定義如前，該方法包括使式(Ic)化合物 其中R表示(C1-C3)烷基，其它的符號是定義如上，與式(Id)的化合物反應(yīng)
其中所有符號定義如上，得到式(I)化合物。
式(Ic)化合物與式(Id)化合物的反應(yīng)可以使用合適的溶劑進行，如甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、鄰二氯化苯、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、吡啶、乙醇、甲醇、異丙醇、叔丁醇、乙酸、丙酸等、它們的混合物等，或不使用溶劑進行反應(yīng)。該縮合反應(yīng)可以在酸性條件下進行，使用無機物或有機酸；或在堿性條件下進行，使用堿金屬和堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫化物、氫氧化物、烷基化物和醇鹽。該反應(yīng)可以通過使用相轉(zhuǎn)移催化劑進行，如三乙基芐基氯化銨、四丁銨溴化物、四丁基銨硫酸氫鹽、三辛?；谆然@(季銨氯化物336)等。該反應(yīng)通常在冷卻到回流的條件下進行。最終產(chǎn)物使用色譜技術(shù)或通過重結(jié)晶提純。反應(yīng)可以進行30分鐘至10小時。
根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，提供了一種方法，用于通過使用合適的氧化劑將式(I)的新嘧啶酮衍生物，其中任何R1或R3基團表示SR7，其中R表示烷基或芳基，轉(zhuǎn)化為式(I)的新嘧啶酮衍生物，其中任何R1或R3基團表示S(O)pR8，其中p表示1或2，R8表示烷基或芳基。氧化劑可以選自過一硫酸鉀(過硫酸氫鉀制劑(oxone))、過氧化氫、叔丁基過氧化物、瓊斯試劑、過酸[例如過乙酸、過苯甲酸、間-氯過苯甲酸酸等等]、鉻酸、高錳酸鉀、高碘酸堿金屬鹽[例如高碘酸鈉等]、單過氧鄰苯二甲酸鎂、四氧化鋨/正甲基嗎啉-N-氧化物、鎢酸鈉等。氧化通常在對反應(yīng)沒有不利影響的溶劑中進行，諸如乙酸、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、水、醇[例如甲醇、乙醇等]、它們的混合物等。反應(yīng)溫度通常為冷卻到回流條件。
根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，提供一種方法，用于通過使用文獻中描述的方法(Huang et al.，Tetrahedron Lett.，39，7201，1994)將式(I)的新嘧啶酮衍生物，其中R1或R3表示S(O)pR8，其中p是1或2，R8表示烷基或芳基，轉(zhuǎn)化為式(I)的新嘧啶酮衍生物，其中R1或R3表示S(O)pR8，其中p是1或2，R8表示氨基。
在本發(fā)明的又一個實施方案中，提供了一種制備新的式(I)的嘧啶酮衍生物的方法，其中R1或R3表示S(O)pR8，其中R8表示氨基，p表示整數(shù)1或2，其它符號定義如上，該方法包括使式(Ie)化合物，其中所有符號定義如上， 其中R1表示H，與氯磺酸和氨反應(yīng)。
式(Ie)化合物與氯磺酸和氨的反應(yīng)可在溶劑存在下進行，例如乙酸、二氯甲烷、丙酮、四氫呋喃、二噁烷、乙酸乙酯、氯仿、水和醇等或它們的混合物。該反應(yīng)可在50℃到回流溫度的范圍內(nèi)進行，反應(yīng)時間在2-12小時范圍內(nèi)。
在本發(fā)明的另一實施方案中，提供了式(Ib)的新中間體，其衍生物、類似物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型體和藥學可接受的鹽， 其中A和B表示的環(huán)選自芳基或雜芳基；R1和R3不同，表示氫、SR7(其中R7表示烷基或芳基)或S(O)pR8(其中R8表示烷基、氨基或芳基，p表示整數(shù)1或2)；R2和R4可相同或不同，獨立地表示氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、疊氮基、亞硝基、氨基、甲酰基、烷基、鹵代烷基、?；⑼檠趸?、單烷基氨基、二烷基氨基、?；被⑼檠趸驶?、烷基磺酰基、烷基亞磺酰基、烷基硫基、氨磺酰基、烷氧基烷基或羧酸或其衍生物；m是0-2范圍內(nèi)的整數(shù)；n是0-2范圍內(nèi)的整數(shù)。
在本發(fā)明的另一實施方案中，提供了一種用于制備新的式(Ib)中間體的方法，該方法包括甲基化式(Ib-2)化合物。
Ib-2甲基化的進行可通過用甲基化試劑在堿存在下在溶劑中處理，所述的甲基化試劑諸如是甲基碘、硫酸二甲酯和重氮甲烷等等，所述的堿例如是氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、氫化鈉、鉀叔丁氧金屬、氫氧化鈣、氫氧化鎂等等，所述的溶劑諸如是乙醚、四氫呋喃、甲醇、叔丁醇、二噁烷、異丙醇、乙醇、水等等。
在本發(fā)明的另一實施方案中，提供了一種用于制備新的式(Ib-2)中間體的方法，該方法包括將式(Ib-3)化合物 其中R1和R2定義如上，與式(Ib-4)化合物反應(yīng)，
其中所有符號定義如上。
式(Ib-3)化合物與式(Ib-4)化合物的反應(yīng)可在溶劑中進行，諸如甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、鄰二氯化苯、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、吡啶、乙醇、甲醇、異丙醇、叔丁醇、乙酸、丙酸等、其混合物等，或者不使用溶劑進行。反應(yīng)可在0-200℃的溫度范圍內(nèi)進行30分鐘至5小時。
在本發(fā)明的另一實施方案中，提供了一種新的式(Id)中間體，其衍生物、類似物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型體和藥學可接受的鹽， 其中A和B表示的環(huán)選自芳基或雜芳基；R1和R3不同，表示氫、SR7或S(O)pR8，其中R7表示烷基或芳基，R8表示烷基、氨基或芳基，p表示整數(shù)1或2；R2和R4可相同或不同，獨立地表示氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、疊氮基、亞硝基、氨基、甲?；?、烷基、鹵代烷基、酰基、烷氧基、單烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、烷氧基羰基、烷基磺?；?、烷基亞磺?；?、烷基硫基、氨磺酰基、烷氧基烷基或羧酸或其衍生物；m是0-2范圍內(nèi)的整數(shù)；n是0-2范圍內(nèi)的整數(shù)。
在本發(fā)明的另一實施方案中，提供了一種制備新的式(Id)中間體的方法，該法發(fā)包括使式(Ib-3)化合物
其中R1和R2定義如上，與式(Id-1)化合物反應(yīng)， 其中所有符號定義如上。
式(Ib-3)化合物與式(Id-1)化合物的反應(yīng)可在催化劑存在下進行，所述的催化劑諸如是氯化鋁、三乙基鋁、氫化鈉、甲醇鈉、丁基鋰、二異丙胺鋰、二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉、二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰，使用諸如甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、鄰二氯化苯、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙醇、甲醇、異丙醇、叔丁醇、乙酸、丙酸等、其混合物等溶劑或不使用溶劑。反應(yīng)可在50-200℃范圍內(nèi)的溫度進行30分鐘至10小時。
應(yīng)理解的是，在任何上述反應(yīng)中，任何在反應(yīng)物分子中的活性基團可根據(jù)常規(guī)的化學方法保護。在任何上述反應(yīng)中，適當?shù)谋Ｗo基是本領(lǐng)域常用的那些。這些保護基的形成和除去方法是適合被保護分子的常規(guī)方法。
該藥學可接受的鹽通過式(I)化合物與1-4當量的堿在溶劑中反應(yīng)制備，所述的堿諸如式氫氧化鈉、甲醇鈉、氫化鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂等，所述的溶劑例如是乙醚、四氫呋喃、甲醇、叔丁醇、二噁烷、異丙醇、乙醇等?？墒褂萌軇┑幕旌衔铩Ｓ袡C堿，例如二乙醇胺、α-苯乙胺、辣木堿、哌啶、嗎啉、吡啶、羥基乙基吡咯烷、羥基乙基哌啶、膽堿、胍等、銨或者取代的銨鹽、鋁鹽。氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、胱氨酸、胱氨酸、賴氨酸、精氨酸、苯基丙氨酸等可用來制備氨基酸鹽?；蛘?，任何適用的酸加成鹽通過用酸在溶劑中處理制備，所述的酸諸如是鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、檸檬酸、馬來酸、水楊酸、羥萘甲酸、抗壞血酸、棕櫚酸、琥珀酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸，所述溶劑例如是乙酸乙酯、乙醚、醇、丙酮、四氫呋喃、二噁烷等。也可使用溶劑的混合物。
構(gòu)成本發(fā)明的一部分的化合物立體異構(gòu)體的制備可通過在該方法中任何可能的步驟使用單一對映體形式的反應(yīng)物，或者通過在單一對映體形式的試劑或者催化劑存在下進行反應(yīng)，或者通過常規(guī)方法解析立體異構(gòu)體的混合物。一些優(yōu)選的方法包括使用微生物拆分，拆分與適合的手性酸(例如扁桃酸、樟腦磺酸、酒石酸、乳酸等)或手性堿(例如番木鱉堿、金雞納生物堿及其衍生物等)形成的非對映體鹽。通常使用的方法是Jaques等在″Enantiomers，Racemates and Resolution″(WileyInterscience，1981)中匯編的。更具體地說，式(I)化合物通過用手性胺、氨基酸、衍生自氨基酸的氨基醇處理可轉(zhuǎn)化為1∶1的非對映體酰胺的混合物；可用常規(guī)的反應(yīng)條件將酸轉(zhuǎn)化為酰胺；可通過分步結(jié)晶或者色譜法分離非對映體，通過水解純的非對映體酰胺可制備式(I)化合物的立體異構(gòu)體。
構(gòu)成本發(fā)明的一部分的通式(I)化合物的各種多晶型體可通過在不同條件下結(jié)晶式(I)化合物制備。例如，使用不同的常用溶劑或其混合物重結(jié)晶；在不同的溫度結(jié)晶；在結(jié)晶期間采用不同模式的冷卻，從非常快速的冷卻到非常緩慢的冷卻。多晶型體也可以通過加熱或者熔化化合物然后逐漸或快速冷卻得到。通過固體探測器核磁共振光譜、紅外光譜、示差掃描量熱法、粉末X射線衍射或者其它這樣的技術(shù)確定多晶型體的存在。
構(gòu)成本發(fā)明一部分的式(I)化合物的藥學可接受的溶劑化物可通過常規(guī)方法制備，諸如將式(I)化合物溶解在溶劑中，然后用不同的結(jié)晶技術(shù)重結(jié)晶，所述的溶劑諸如是水、甲醇、乙醇、溶劑混合物，例如丙酮∶水、二噁烷水、N，N-二甲基甲酰胺水等，優(yōu)選水。
本發(fā)明提供一種藥物組合物，含有如上定義的通式(I)化合物、其衍生物、類似物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型體、藥學可接受的水合物和溶劑化物，其與常用的藥物載體、稀釋劑等結(jié)合，用于治療炎癥、關(guān)節(jié)炎、疼痛、發(fā)燒、牛皮癬、變態(tài)反應(yīng)性疾病、哮喘、炎性腸道綜合癥、胃-腸潰瘍、心血管病癥(包括缺血性心臟病、動脈粥樣硬化)、癌、缺血導致的細胞損壞(特別是中風引起的腦損傷)、其它與自由基有關(guān)的病理性紊亂。
該藥物組合物可以是常用的形式，例如片劑、膠囊、粉末、糖漿、溶液、氣霧劑、懸浮液等等，可在適合的固體或液體載體或稀釋劑含有調(diào)味劑、甜味劑等，或在適當?shù)臒o菌介質(zhì)中形成可注射的溶液或者懸浮液。該組合物代表性地含有1-20重量％、優(yōu)選1-10重量％活性化合物，組合物的其余成分是藥學可接受的載體、稀釋劑或溶劑。
實施例通過下述實施例描述本發(fā)明，其進用于例證而不應(yīng)認為是對本發(fā)明范圍的限制。
制備例1合成N-(4-甲基硫基-苯基)-4-氯代苯甲脒 將細粉狀的無水氯化鋁(0.83g，6mmol)在30分鐘期間加入到攪拌的4-氯苯基腈(0.6875g，5mmol)和4-甲基硫基苯胺(0.695g，5mmol)的混合物中。該反應(yīng)混合物在180-190℃攪拌加熱3小時，然后冷卻到50℃。生成的混合物與乙酸乙酯一起研磨，用氫氧化鈉(20％)溶液堿化。乙酸乙酯層用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮得到粗產(chǎn)物，用柱色譜法提純，得到標題化合物(0.6g，43.4％，HPLC純度98.8％)，mp148-150℃。1H-NMR(CDCl3)δ2.48(s，3H)，6.90-6.97(m，2H)，7.11-7.41(m，4H)，7.74(bs，2H)。MS m/z277.0(M+)。
制備例2合成N-(4-甲基硫基-苯基)-4-氟代苯甲脒
從4-氟苯基腈(2.176g，17.98mmol)和4-甲基硫基苯胺(2.5g，17.98mmol)按照制備例1中所述的方法制備標題化合物(2.06g，44.1％，HPLC純度98.8％)，mp 121-124℃。1H-NMR(CDCl3)δ2.48(s，3H)，4.82(bs，2H，D2O可交換的)，6.91-6.93(d，2H)，7.1-7.14(m，2H)，7.26-7.30(m，2H)，7.86(bs，2H)。MS m/z261.1(M+)。
制備例3合成N-(4-甲基硫基-苯基)苯甲脒 從苯基腈(3.705g，35.97mmol)和4-甲基硫基苯胺(5.0g，35.97mmol)按照制備例1中所述的方法制備標題化合物(3.66g，42.1％，HPLC純度99.8％)，mp 129-131℃。1H-NMR(CDCl3)δ2.49(s，3H)，4.84(bs，2H)，6.94-6.96(d，2H)，7.26-7.31(m，2H)，7.45-7.49(m，3H)，7.87-7.88(d，2H)。MS m/z243.2(M+)。
制備例4合成N-(4-甲基硫基-苯基)-4-三氟甲基苯甲脒
從4-三氟甲基苯基腈(0.62g，3.6mmol)和4-甲基硫基苯胺(0.5g，3.6mmol)按照制備例1中所述的方法制備標題化合物(0.495g，44.4％，HPLC測定的純度98.3％)，mp 144-146℃。1H-NMR(CDCl3)δ2.49(s，3H)，4.8(bs，2H)，6.93-6.95(d，2H)，7.26-7.32(m，2H)，7.70-7.72(d，2H)，7.99-8.01(d，2H)。MS m/z311.1(M+)。
制備例5合成N-(4-氟苯基)-4-甲基硫基苯甲脒 從4-甲基硫基苯基腈(0.50g，33.6mmol)和4-氟苯胺(0.372g，33.6mmol)按照制備例1中所述的方法制備標題化合物(0.43g，49.3％，HPLC純度94.7％)，mp 145-147℃。1H-NMR(CDCl3)δ2.52(s，3H)，6.93-6.94(m，3H)，7.17-7.32(m，5H)。MS m/z261.1(M+)。
制備例6合成N-(4-甲基苯基)-4-甲基硫基苯甲脒 從4-甲基硫基苯基腈(2.50g，16.78mmol)和4-甲基苯胺(1.789g，16.78mmol)按照制備例1中所述的方法制備標題化合物(2.05g，47.6％，HPLC純度79％)，mp 143-145℃。1H-NMR(CDCl3)δ2.33(s，3H)，2.52(s，3H)，4.75(bs，2H，D2O可交換的)，6.87-6.29(d，2H)，7.14-7.16(d，2H)，7.27-7.29(d，2H)，7.7-7.79(d，2H)。MS m/z257.1(M+)。
制備例7合成4-甲基磺?；交?將過硫酸氫鉀制劑(18.42g，0.03mol)在水(70ml)中的溶液在20℃滴加到強烈攪拌的4-甲基硫基苯基腈(1.49g，0.01mol)在甲醇(50ml)中的溶液中，然后繼續(xù)攪拌3小時。反應(yīng)混合物用水(50ml)稀釋，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗滌乙酸乙酯萃取液，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到標題化合物(1.3g，72.2％)，mp 145-149℃。該化合物不經(jīng)任何提純用于下一步驟。1H-NMR(CDCl3)δ3.1(s，3H)，7.8-7.9(d，2H)，8.08-8.1(d，2H)。
制備例8合成N-(4-甲基苯基)-4-甲基磺酰基苯甲脒 從4-甲基磺?；交?2.00g，11mmol)(根據(jù)制備例7中所述的方法得到)和4-甲基苯胺(1.18g，11mmol)按照制備例1中所述的方法制備標題化合物(1.25g，39.3％，HPLC純度90.7％)，mp 187-189℃。1H-NMR(CDCl3)δ2.34(s，3H)，3.07(s，3H)，4.92(bs，2H，D2O可交換的)，6.87-6.89(d，2H)，7.18-7.20(d，2H)，8.01-8.03(d，2H)，8.03-8.1(d，2H)。MS m/z289.1(M+)。
實施例1合成5-氰基-2-(4-氯苯基)-4-甲基硫基-1-(4-甲基硫基-苯基)-1，6-二氫-嘧啶-6-酮 將2-氰基-3，3-二甲基硫基丙烯酸乙酯(1.345g，6.2mmol)和N-(4-甲基硫基-苯基)-4-氯代苯甲脒(1.7g，6.2mmol)(按照制備例1中所述的方法得到)在110-120℃加熱2小時。如此獲得的粘性物質(zhì)用柱色譜法提純得到標題化合物(1.1g，產(chǎn)率44.4％，HPLC純度94.6％)，mp 206-207℃。1H-NMR(CDCl3)δ2.47(s，3H)，2.66(s，3H)，6.99-7.01(d，2H)，7.18-7.30(m，6H)。IR(KBr)cm-12218(-CN)，1672(-C＝O)。MS m/z400.1(M+)。
實施例2合成5-氰基-2-(4-氟苯基)-4-甲基硫基-1-(4-甲基硫基-苯基)-1，6-二氫-嘧啶-6-酮 從2-氰基-3，3-二甲基硫基丙烯酸乙酯(1.25g，5.76mmol)和N-(4-甲基硫基-苯基)-4-氟代苯甲脒(1.50g，5.76mmol)(在制備例2中得到)按照實施例1所述的方法制備標題化合物(1.8g，81.8％，HPLC純度99.4％)，mp 204-207℃。1H-NMR(CDCl3)δ2.46(s，3H)，2.67(s，3H)，6.94-7.01(m，4H)，7.17-7.26(m，2H)，7.35-7.38(m，2H)。IR(KBr)cm-12218(-CN)，1678(-C＝O)。MS m/z384(M+)。
實施例3
合成5-氰基-4-甲基硫基-1-(4-甲基硫基-苯基)-2-苯基-1，6-二氫-嘧啶-6-酮 從2-氰基-3，3-二甲基硫基丙烯酸乙酯(1.345g，6.2mmol)和N-(4-甲基硫基-苯基)苯甲脒(1.50g，6.2mmol)(在制備例3中得到)按照實施例1所述的方法制備標題化合物(1.28g，產(chǎn)率56.6％，HPLC純度98.8％)，mp 204-205℃。1H-NMR(CDCl3)δ2.45(s，3H)，2.67(s，3H)，6.99-7.01(m，2H)，7.15-7.17(m，2H)，7.26-7.37(m，5H)。IR(KBr)cm-12218(-CN)，1682(-C＝O)。MS m/z366(M+)。
實施例4合成5-氰基-4-甲基硫基-1-(4-甲基硫基-苯基)-2-(4-三氟甲基苯基)-1，6-二氫-嘧啶-6-酮 從2-氰基-3，3-二甲基硫基丙烯酸乙酯(1.0g，4.6mmol)和N-(4-甲基硫基-苯基)-4-三氟甲基苯甲脒(1.50g，4.8mmol)(在制備例4中得到)按照實施例1所述的方法制備標題化合物(1.6g，80.1％，HPLC純度99.3％)，mp 228-229℃。1H-NMR(CDCl3)δ2.46(s，3H)，2.66(s，3H)，6.99-7.01(d，2H)，7.17-7.19(d，2H)，7.46-7.48(d，2H)，7.54-7.56(d，2H)。IR(KBr)cm-12215(-CN)，1680(-C＝O)。MS m/z434.2(M+)。
實施例5
合成5-氰基-1-(4-氟苯基)-4-甲基硫基-2-(4-甲基硫基-苯基)-1，6-二氫-嘧啶-6-酮 從2-氰基-3，3-二甲基硫基丙烯酸乙酯(0.334g，1.54mmol)和N-(4-甲基硫基-苯基)-4-甲基硫基苯甲脒(0.40g，1.54mmol)(在制備例5中得到)按照實施例1所述的方法制備標題化合物(0.32g，54.3％，HPLC純度99.2％)，mp 219-221℃。1H-NMR(CDCl3)δ2.46(s，3H)，2.68(s，3H)，7.05-712(m，6H)，7.23-7.27(m，2H)。IR(KBr)cm-12218(-CN)，1667(-C＝O)。MS m/z384(M+)。
實施例6合成5-氰基-1-(4-甲基苯基)-4-甲基硫基-2-(4-甲基硫基-苯基)-1，6-二氫-嘧啶-6-酮 從2-氰基-3，3-二甲基硫基丙烯酸乙酯(0.848g，3.9mmol)和N-(4-甲基苯基)-4-甲基硫基苯甲脒(1.0g，3.9mmol)(在制備例6中得到)按照實施例1所述的方法制備標題化合物(0.68g，46％，HPLC純度99.3％)，mp 196-198℃。1H-NMR(CDCl3)δ2.34(s，3H)，2.45(s，3H)，2.6(s，3H)，6.99-7.01(m，2H)，7.04-7.06(m，2H)，7.14-7.18(m，2H)，7.26-7.2S(m，2H)。IR(KBr)cm-12215(-CN)，1688(-C＝O)。MS m/z380.4(M+)。
實施例7
合成5-氰基-1-(4-甲基苯基)-2-(4-甲基磺?；?苯基)-4-甲基硫基-1，6-二氫-嘧啶-6-酮 從2-氰基-3，3-二甲基硫基丙烯酸乙酯(0.378g，1.74mmol)和N-(4-甲基苯基)-4-甲基磺?；郊纂?0.5g，1.74mmol)(在制備例8中得到)按照實施例1所述的方法制備標題化合物(0.43g，59.6％，HPLC純度99.1％)，mp 242-244℃。1H-NMR(CDCl3)δ2.34(s，3H)，2.65(s，3H)，3.04(s，3H)，6.95-6.97(d，2H)，7.15-7.17(d，2H)，7.51-7.54(d，2H)，7.82-7.84(d，2H)。IR(KBr)cm-12217(-CN)，1696(-C＝O)。MS m/z412(M+)。
實施例8合成5-羧基-1-(4-甲基苯基)-4-甲基硫基-2-(4-甲基硫基-苯基)-1，6-二氫-嘧啶-6-酮 5-氰基-1-(4-甲基苯基)-4-甲基硫基-2-(4-甲基硫基-苯基)-1，6-二氫-嘧啶-6-酮(2.5g，6.59mmol)(按照實施例6中所述的方法得到)和氫氧化鉀(40％，25ml)溶液回流2小時。反應(yīng)混合物傾入冰-水中，用稀鹽酸中和，過濾。這樣得到的固體用水洗滌，干燥得到標題化合物(2.12g，80.8％，HPLC純度91.6％)，mp 173-175℃。1H-NMR(CDCl3)δ2.34(s，3H)，2.53(s，3H)，2.69(s，3H)，7.16-7.18(d，2H)，7.26-7.37(m，4H)，7.92-7.94(d，2H)，14.0(s，1K，D2O可交換的)。IR(KBr)cm-13311(-COOH)，1702(-C＝O)。MS m/z398.5(M+)。
下述是用于研究本發(fā)明化合物效果的藥理學試驗實施例，其中提供了其流程和結(jié)果。
大鼠角叉菜膠爪水腫試驗如Winter等(Proc.Soc.Exp Biol Me.，111，544，1962)所述進行角叉菜膠爪水腫試驗。選擇雄性Wistar大鼠，每群中大鼠的體重相同。大鼠禁食18小時，允許自由引水。將測試化合物懸浮在含有0.5％甲基纖維素的介質(zhì)中給大鼠口服。對照大鼠僅給予介質(zhì)。在一小時之后，將0.1毫升在0.9％鹽水中的1％角叉菜膠溶液注射到大鼠的右后肢爪的副趾面。使用游標卡尺在0時間、2和3小時之后測量爪的厚度。藥物處理動物的足腫脹平均數(shù)與對照動物的進行比較?？寡谆钚杂门c對照組相比較的水腫抑制百分比來表示[Arzneim-Forsch/Drug Res 43(I)，1，44-50，1993；Otterness and Bliven，Laboratory Models for TestingNSAIDs，In Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs(J.Lombardino，ed.1985)]。本發(fā)明選擇的化合物的數(shù)據(jù)總結(jié)于表1。為了評價它們在潰瘍形成中的作用，通過頸部錯位處死所述動物，切除胃并用1％福爾馬林(10ml)浸泡。沿著胃大彎切開胃。肉眼可識別出血性斑點和溝。記錄存在或者沒有胃病變。潰瘍發(fā)生率由表現(xiàn)出胃潰瘍或者出血性侵蝕至少一種情況的大鼠的數(shù)目計算。
表I

體外評價環(huán)加氧酶-2(COX-2)抑制活性本發(fā)明化合物顯示體外COX-2抑制。實施例中具體說明的化合物的COX-2抑制活性由以下方法確定。
人全血試驗人全血提供適合于研究抗炎化合物(例如選擇性COX-2抑制劑)的生化效果的富蛋白質(zhì)和細胞環(huán)境。
人血與脂多糖(LPS)，導致在血液中產(chǎn)生COX-2。
方法在含EDTA鉀的試管中從男性志愿者由靜脈穿刺收集新鮮血液。志愿者應(yīng)在收集血液前至少7天沒有表現(xiàn)出炎性狀態(tài)，并且沒有攝取NSAIDs。用乙酰水楊酸(10μg/ml，在0時刻)體外處理血液鈍化COX-1，然后用LPS(10μg/ml)與試驗試劑或者介質(zhì)一起處理。血液在37℃培養(yǎng)24小時，然后離心試管，分離血漿，在-80℃儲存(J Pharmacol Exp Ther271，1705，1994；Proc Natl Acad Sci USA 96，7563，1999)。使用CaymanELISA試劑盒按照廠家描述的程序分析血漿的PGE2(CaymanChemicals，Ann Arbor，USA)。同樣使用適當?shù)娜薊LISA試劑盒按照廠家的方法在TNF-α、IL-1β和IL-6方面測試血漿(Cayman Chemicals，Ann Arbor，USA)。COX-2抑制的有代表性的結(jié)果如表II所示。
表II

腫瘤壞死因子α(TNF-α)本分析確定測試化合物對從人單核細胞產(chǎn)生TNF-α的作用。測試化合物抑制激活的單核細胞產(chǎn)生TNF-α的能力。測試化合物與人單核細胞一起培養(yǎng)3、6和24小時。用脂多糖刺激單核細胞。TNF-α的濃度用酶聯(lián)免疫吸附試驗在96穴規(guī)格形式測定。TNF-α抑制的有代表性的結(jié)果如表III所示。
表III

白介素-6(IL-6)本分析確定測試化合物對人單核細胞產(chǎn)生IL-6的作用。測試化合物抑制被激活單核細胞產(chǎn)生IL-6的能力。測試化合物與人單核細胞一起培養(yǎng)3、6和24小時。用脂多糖刺激單核細胞。白介素-6的濃度使用酶聯(lián)免疫吸附試驗在96穴規(guī)格形式測定。IL-6抑制有代表性的結(jié)果如表IV所示。
表IV

對反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎的抑制作用按照Theisen-Popp等人的方法(Agents Actions 42，50-55，1994)分析化合物對大鼠的輔劑導致的關(guān)節(jié)炎的活性。六-七周齡的Wistar大鼠稱重，標記，然后分成群[陰性對照族，其中沒有誘導關(guān)節(jié)炎(無輔劑對照)，介質(zhì)處理的關(guān)節(jié)炎對照組，測試物質(zhì)處理的關(guān)節(jié)炎組]。通過在右后肢爪的副趾區(qū)注射懸浮在液體石蠟中的Mycobacterium butyricum(Difco)誘導輔劑導致的關(guān)節(jié)炎(J Pharmacol Exp Ther，284，714，1998)。在不同的日子(0、4、14、21)測定所有組的體重、對側(cè)爪體積。在注射輔劑后和后繼的21天中開始口服測試化合物或者介質(zhì)。測定體重和左右后爪的爪體積、脾和胸腺重量。另外，給兩個后爪拍X光照片，評估脛附關(guān)節(jié)的完整性。切掉低于該膝關(guān)節(jié)的下肢，在1％福爾馬林鹽水中固定。在實驗結(jié)束時，分析血漿樣品的細胞活素、白介素和前列腺素。同樣觀察存在或者沒有胃部病變。
在″時間″上重復(fù)測試的雙-因素(″治療″和″時間″)方差分析被用于體重和足體積的％變化。后hoc Dunnett氏測試旨在比較藥物和介質(zhì)的作用。單向方差分析被用于胸腺和脾重量，然后通過Dunnett氏測試比較藥物和介質(zhì)的作用。在4、14和21天對足體積的％抑制劑量反應(yīng)曲線通過4-參數(shù)邏輯函數(shù)使用非線性最小平方回歸制定。ID50定義為相當于從介質(zhì)降低50％的劑量，通過內(nèi)插法從配合的4-參數(shù)方程得出。
體外抗癌活性還測試了本發(fā)明化合物的抗癌活性。相對于從八種器官獲得的60個人細胞系組篩選各測試化合物。細胞懸液按照特定的細胞類型和靶細胞密度(根據(jù)細胞生長特征，5000-40000細胞每穴)稀釋細胞懸液，加入到96-穴微滴定板中。接種在37℃預(yù)保溫24小時用以穩(wěn)定。在兩倍于預(yù)定測試濃度的稀釋物在0時刻加入以100μl的等分加入到微滴定板中。通常在五份10-倍稀釋液中評價測試化合物。測試中最高的穴濃度是10-4M。細胞然后在測試化合物存在下在5％ CO2氣氛中和100％的濕度再培養(yǎng)48小時。在培養(yǎng)期結(jié)束后，通過三氯乙酸將粘附細胞固定到板上。三到五次洗滌后，細胞層用蛋白質(zhì)著色劑Sulforhodamine B處理。然后，通過分光光度滴定板讀數(shù)器在515納米波長讀取與蛋白質(zhì)質(zhì)量成正比的光密度?？拱┗钚匀鐖D1-4所示。


附圖1和2在MCF-7乳腺癌細胞中細胞增殖的抑制附圖3和4在MDA-MB-231乳腺癌細胞中細胞增殖的抑制
權(quán)利要求
1.新的式(I)的嘧啶酮衍生物、其衍生物、類似物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型體和藥學可接受的鹽， 其中X表示氧、硫或NR，其中R表示氫、羥基、?；?、烷基、烷氧基、芳基、氨基、羥基氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基或烷氧基氨基；A和B所示的環(huán)選自芳基或雜芳基；R1表示SR7或S(O)pR8；R3表示氫、SR7或S(O)pR8，其中R7表示烷基或芳基；R8表示烷基、氨基或芳基；和p表示1或2的整數(shù)；R2和R4可以相同或不同，獨立地表示氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、疊氮基、亞硝基、氨基、甲?；?、烷基、鹵代烷基、?；⑼檠趸?、單烷基氨基、二烷基氨基、?；被⑼檠趸驶?、烷基磺?；⑼榛鶃喕酋；?、烷基硫基、氨磺酰基、烷氧基烷基或羧酸或其衍生物；R5和R6可以相同或不同，獨立地表示氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、疊氮基、亞硝基、氨基、甲?；?、烷基、芳基、芳烷基、鹵代烷基、?；?、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳基、雜環(huán)基、單烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、烷氧基羰基、烷基磺?；?、烷基亞磺?；?、烷基硫基、氨磺?；?、烷氧基烷基或COR9，其中R9表示羥基、氨基、鹵素、烷氧基、芳氧基、單烷基氨基、二烷基氨基或芳基氨基；m是整數(shù)，在0-2范圍內(nèi)；和n是整數(shù)，在0-2范圍內(nèi)。
2.如權(quán)利要求1所述的新的式(I)的嘧啶酮衍生物，其中A和B所表示的環(huán)系選自苯基、萘基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、嘧啶基、苯并吡喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡咯基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或吲哚基。
3.如權(quán)利要求1所述的新的式(I)的嘧啶酮衍生物，其選自5-氰基-4-甲基硫基-1-(4-甲基硫基-苯基)-2-苯基-1，6-二氫-嘧啶-6-酮；5-氰基-4-甲基硫基-1-(4-甲基硫基-苯基)-2-(4-三氟甲基苯基)-1，6-二氫-嘧啶-6-酮；5-氰基-1-(4-氟苯基)-4-甲基硫基-2-(4-甲基硫基-苯基)-1，6-二氫-嘧啶-6-酮；5-氰基-1-(4-甲基苯基)-2-(4-甲基磺?；?苯基)-4-甲基硫基-1，6-二氫-嘧啶-6-酮；5-氰基-1-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺?；?苯基)-4-甲基硫基-1，6-二氫-嘧啶-6-酮；5-氰基-1-(4-甲基苯基)-4-甲基磺?；?2-(4-甲基磺?；?苯基)-1，6-二氫-嘧啶-6-酮；5-氰基-1-(4-甲基苯基)-4-甲基磺?；?2-(4-甲基硫基-苯基)-1，6-二氫-嘧啶-6-酮；5-氰基-1-(4-甲基苯基)-4-甲基硫基-2-(4-氨磺酰基-苯基)-1，6-二氫-嘧啶-6-酮；5-氰基-2-(4-氟苯基)-1-(4-甲基硫基-苯基)-4-甲基硫基-1，6-二氫-嘧啶-6-酮；5-氰基-2-(4-氟苯基)-1-(4-甲基磺?；?苯基)-4-甲基硫基-1，6-二氫-嘧啶-6-酮；5-氰基-2-(4-氟苯基)-4-甲基硫基-1-(4-氨磺?；?苯基)-1，6-二氫-嘧啶-6-酮；5-氰基-2-(4-氯苯基)-4-甲基硫基-1-(4-甲基硫基-苯基)-1，6-二氫-嘧啶-6-酮；5-氰基-1-(4-甲基苯基)-4-甲基硫基-2-(4-甲基硫基-苯基)-1，6-二氫-嘧啶-6-酮；2-(4-甲基磺酰基-苯基)-4-甲基硫基-6-氧代-1-(4-甲基苯基)-1，6-二氫-嘧啶-5-羧酸；2-(4-甲基硫基-苯基)-4-甲基硫基-6-氧代-1-(4-甲基苯基)-1，6-二氫-嘧啶-5-羧酸；2-(4-氟苯基)-4-甲基硫基-6-氧代-1-(4-甲基苯基)-1，6-二氫-嘧啶-5-羧酸；5-羧基-4-甲基硫基-1-(4-甲基硫基-苯基)-2-苯基-1，6-二氫-嘧啶-6-酮；5-氨基甲酰基-2-(4-氟苯基)-4-甲基硫基-1-(4-甲基硫基-苯基)-1，6-二氫-嘧啶-6-酮；5-氯-2-(4-氯苯基)-4-甲基硫基-1-(4-甲基硫基-苯基)-1，6-二氫-嘧啶-6-酮；2-(4-氯苯基)-4-甲基硫基-1-(4-甲基硫基-苯基)-1，6-二氫-嘧啶-6-酮；2-(4-氯苯基)-1-(4-甲基硫基-苯基)-1，6-二氫-嘧啶-6-酮；1-(4-甲基苯基)-4-甲基硫基-2-(4-甲基硫基-苯基)-1，6-二氫-嘧啶-6-酮；1-(4-甲基苯基)-2-(4-甲基硫基-苯基)-1，6-二氫-嘧啶-6-酮；4-(5-氰基-4-甲基硫基-6-氧代-2-苯基-6H-嘧啶-1-基)-苯磺酰胺；4-(5-氰基-4-甲基硫基-6-氧代-2-(4-甲基苯基)-6H-嘧啶-1-基)-苯磺酰胺；和4-(5-羧基-4-甲基硫基-6-氧代-2-苯基-6H-嘧啶-1-基)-苯磺酰胺。
4.制備式(I)新的嘧啶酮衍生物、其衍生物、類似物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型體和藥學可接受的鹽的方法， 其中X表示氧、硫或NR，其中R表示氫、羥基、?；?、烷基、烷氧基、芳基、氨基、羥基氨基、烷基氨基、芳基氨基、?；被蛲檠趸被?；A和B所示的環(huán)選自芳基或雜芳基；R1表示SR7或S(O)pR8；R3表示氫、SR7或S(O)pR8，其中R7表示烷基或芳基；R8表示烷基、氨基或芳基；和p表示1或2的整數(shù)；R2和R4可以相同或不同，獨立地表示氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、疊氮基、亞硝基、氨基、甲?；⑼榛?、鹵代烷基、?；?、烷氧基、單烷基氨基、二烷基氨基、?；被?、烷氧基羰基、烷基磺?；?、烷基亞磺酰基、烷基硫基、氨磺?；?、烷氧基烷基或羧酸或其衍生物；R5和R6可以相同或不同，獨立地表示氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、疊氮基、亞硝基、氨基、甲?；⑼榛⒎蓟⒎纪榛?、鹵代烷基、?；?、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳基、雜環(huán)基、單烷基氨基、二烷基氨基、?；被⑼檠趸驶?、烷基磺?；⑼榛鶃喕酋；⑼榛蚧?、氨磺酰基、烷氧基烷基或COR9，其中R9表示羥基、氨基、鹵素、烷氧基、芳氧基、單烷基氨基、二烷基氨基或芳基氨基；m是整數(shù)，在0-2范圍內(nèi)；和n是整數(shù)，在0-2范圍內(nèi)；該方法包括使用適合的溶劑，在酸性條件下，使式(Ia)化合物 其中R表示(C1-C3)烷基，X、R5和R6定義如上，與式(Ib)化合物反應(yīng)， 其中所有符號定義如上，生成式(I)化合物。
5.制備式(I)新的嘧啶酮衍生物、其衍生物、類似物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型體和藥學可接受的鹽的方法， 其中X表示氧、硫或NR，其中R表示氫、羥基、?；?、烷基、烷氧基、芳基、氨基、羥基氨基、烷基氨基、芳基氨基、?；被蛲檠趸被?；A和B所示的環(huán)選自芳基或雜芳基；R1表示SR7或S(O)pR8；R3表示氫、SR7或S(O)pR8，其中R7表示烷基或芳基；R8表示烷基、氨基或芳基；和p表示1或2的整數(shù)；R2和R4可以相同或不同，獨立地表示氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、疊氮基、亞硝基、氨基、甲?；?、烷基、鹵代烷基、酰基、烷氧基、單烷基氨基、二烷基氨基、?；被?、烷氧基羰基、烷基磺?；?、烷基亞磺?；⑼榛蚧?、氨磺酰基、烷氧基烷基或羧酸或其衍生物；R5和R6可以相同或不同，獨立地表示氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、疊氮基、亞硝基、氨基、甲?；⑼榛?、芳基、芳烷基、鹵代烷基、?；⑼檠趸?、芳氧基、芳烷氧基、雜芳基、雜環(huán)基、單烷基氨基、二烷基氨基、?；被?、烷氧基羰基、烷基磺?；?、烷基亞磺?；?、烷基硫基、氨磺酰基、烷氧基烷基或COR9，其中R9表示羥基、氨基、鹵素、烷氧基、芳氧基、單烷基氨基、二烷基氨基或芳基氨基；m是整數(shù)，在0-2范圍內(nèi)；和n是整數(shù)，在0-2范圍內(nèi)；該方法包括使用適合的溶劑，在酸性條件下，使式(Ic)化合物 其中R表示(C1-C3)烷基，其它所有的符號定義如上，與式(Id)化合物反應(yīng)， 其中所有符號定義如上，生成式(I)化合物。
6.一種轉(zhuǎn)化方法，用于使用一種氧化劑將權(quán)利要求1所述新的式(I)的嘧啶酮衍生物， 其中R1和R3中任一基團表示SR7，其中R7表示烷基或芳基，所有其它符號定義如權(quán)利要求1，轉(zhuǎn)化為新的式(I)的嘧啶酮衍生物，其中R1和R3中任一基團表示S(O)pR8，其中p表示1或2，R8表示烷基或芳基，所有其它符號定義如上。
7.一種轉(zhuǎn)化方法，用于將權(quán)利要求1所述新的式(I)的嘧啶酮衍生物， 其中R1和R3中任一基團表示S(O)pR8，其中p表示1或2，R8表示烷基或芳基，所有其它符號定義如權(quán)利要求1，轉(zhuǎn)化為新的式(I)的嘧啶酮衍生物，其中R1和R3中任一基團表示S(O)pR8，其中p表示1或2，R8表示氨基，所有其它符號定義如權(quán)利要求1。
8.一種轉(zhuǎn)化權(quán)利要求1所述的新的式(I)的嘧啶酮衍生物的方法， 其中R1或R3表示S(O)pR8，其中R8表示氨基，p表示1或2，所有其它符號定義如權(quán)利要求1，該方法包括使式(Ie)化合物 其中R1或R3表示氫，其它所有符號定義如權(quán)利要求1，與氯磺酸和氨反應(yīng)。
9.式(Ib)化合物、其衍生物、類似物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型體和藥學可接受的鹽， 其中A和B表示的環(huán)選自芳基或雜芳基；R1和R3不同，表示氫、SR7或S(O)pR8，其中R7表示烷基或芳基，R8表示烷基、氨基或芳基，p表示整數(shù)1或2；R2和R4可相同或不同，獨立地表示氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、疊氮基、亞硝基、氨基、甲?；?、烷基、鹵代烷基、酰基、烷氧基、單烷基氨基、二烷基氨基、?；被⑼檠趸驶?、烷基磺酰基、烷基亞磺?；?、烷基硫基、氨磺酰基、烷氧基烷基或羧酸或其衍生物；m是整數(shù)，在0-2范圍內(nèi)；和n是整數(shù)，在0-2范圍內(nèi)。
10.用于制備如權(quán)利要求9所述的式(Ib)化合物的方法，該方法包括用甲基化試劑甲基化式(Ib-2)化合物， 其中所有符號定義如權(quán)利要求9。
11.用于制備式(Ib-2)中間體的方法，該方法包括使式(Ib-3)化合物 其中R1和R2定義如權(quán)利要求9，與式(Ib-4)化合物反應(yīng)， 其中所有符號定義如權(quán)利要求9。
12.式(Id)化合物、其衍生物、類似物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型體和藥學可接受的鹽， 其中A和B表示的環(huán)選自芳基或雜芳基；R1和R3不同，表示氫、SR7或S(O)pR8，其中R7表示烷基或芳基，R8表示烷基、氨基或芳基，p表示整數(shù)1或2；R2和R4可相同或不同，獨立地表示氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、疊氮基、亞硝基、氨基、甲?；?、烷基、鹵代烷基、?；?、烷氧基、單烷基氨基、二烷基氨基、?；被?、烷氧基羰基、烷基磺酰基、烷基亞磺?；?、烷基硫基、氨磺酰基、烷氧基烷基或羧酸或其衍生物；m是整數(shù)，在0-2范圍內(nèi)；和n是整數(shù)，在0-2范圍內(nèi)。
13.用于制備如權(quán)利要求12所述的式(Id)化合物的方法，該方法包括在催化劑和溶劑存在下，使式(Ib-3)化合物 其中R1、R2和m定義如權(quán)利要求12，與式(Id-1)化合物反應(yīng)， 其中所有符號定義如權(quán)利要求12。
14.一種藥物組合物，其含有如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物 和藥學可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或溶劑化物。
15.如權(quán)利要求13所述的藥物組合物，為片劑、膠囊、粉末、糖漿、溶液或懸浮液形式。
16.一種藥物組合物，其含有如權(quán)利要求3所述的化合物和藥學可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或溶劑化物。
17.如權(quán)利要求15所述的藥物組合物，為片劑、膠囊、粉末、糖漿、溶液或懸浮液形式。
18.如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的用途，用于預(yù)防或治療類風濕性關(guān)節(jié)炎；骨質(zhì)疏松癥；多發(fā)性骨髓瘤；葡萄膜炎；急性和慢性粒細胞白血病；缺血性心臟?。粍用}粥樣硬化；癌癥；缺血引起的細胞損壞；胰腺的β細胞破壞；骨關(guān)節(jié)炎；類風濕性脊柱炎；痛風性關(guān)節(jié)炎；炎癥性腸道疾??；成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)；牛皮癬；克羅恩氏??；過敏性鼻炎；潰瘍性結(jié)腸炎；過敏癥；接觸性皮炎；哮喘；肌肉退化；惡病質(zhì)；I型和II型糖尿病；骨吸收疾??；缺血再灌注損傷；動脈粥樣硬化；腦外傷；多發(fā)性硬化；腦型瘧疾；膿血癥；膿毒性休克；中毒性休克綜合癥；由于感染導致的發(fā)燒和肌肉疼痛；和由下述病毒介導的疾病HIV-1；HIV-2；HIV-3；巨細胞病毒(CMV)；流行性感冒病毒；腺病毒；皰疹病毒(包括HSV-1、HSV-2)和帶狀皰疹病毒。
19.如權(quán)利要求3所述的化合物的用途，用于預(yù)防或治療類風濕性關(guān)節(jié)炎；骨質(zhì)疏松癥；多發(fā)性骨髓瘤；葡萄膜炎；急性和慢性粒細胞白血?。蝗毖孕呐K??；動脈粥樣硬化；癌癥；缺血引起的細胞損壞；胰腺的β細胞破壞；骨關(guān)節(jié)炎；類風濕性脊柱炎；痛風性關(guān)節(jié)炎；炎癥性腸道疾??；成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)；牛皮癬；克羅恩氏?。贿^敏性鼻炎；潰瘍性結(jié)腸炎；過敏癥；接觸性皮炎；哮喘；肌肉退化；惡病質(zhì)；I型和II型糖尿??；骨吸收疾?。蝗毖俟嘧p傷；動脈粥樣硬化；腦外傷；多發(fā)性硬化；腦型瘧疾；膿血癥；膿毒性休克；中毒性休克綜合癥；由于感染導致的發(fā)燒和肌肉疼痛；和由下述病毒介導的疾病HIV-1；HIV-2；HIV-3；巨細胞病毒(CMV)；流行性感冒病毒；腺病毒；皰疹病毒(包括HSV-1、HSV-2)和帶狀皰疹病毒。
20.如權(quán)利要求14所述的組合物的用途，用于預(yù)防或治療類風濕性關(guān)節(jié)炎；佩吉特氏病(Pagets disease)；骨質(zhì)疏松癥；多發(fā)性骨髓瘤；葡萄膜炎；急性和慢性粒細胞白血??；胰腺的β細胞破壞；骨關(guān)節(jié)炎；類風濕性脊柱炎；痛風性關(guān)節(jié)炎；炎癥性腸道疾??；成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)；牛皮癬；克羅恩氏??；過敏性鼻炎；潰瘍性結(jié)腸炎；過敏癥；接觸性皮炎；哮喘；肌肉退化；惡病質(zhì)；賴特氏綜合征(Reiter’ssyndrome)；I型糖尿??；II型糖尿?。还俏占膊?；移植物對宿主反應(yīng)；阿爾茨海默氏??；中風；心肌梗死；缺血再灌注損傷；動脈粥樣硬化；腦外傷；多發(fā)性硬化；腦型瘧疾；膿血癥；膿毒性休克；中毒性休克綜合癥；由于感染HIV-1、HIV-2、HIV-3、巨細胞病毒(CMV)，流行性感冒病毒，腺病毒，皰疹病毒或帶狀皰疹病毒導致的發(fā)燒和肌肉疼痛。
21.如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的用途，用于降低TNF-a和IL-1兩者或之一的血漿濃度。
22.如權(quán)利要求3所述的化合物的用途，用于降低TNF-a和IL-1兩者或之一的血漿濃度。
23.如權(quán)利要求14所述的組合物的用途，用于降低TNF-a和IL-1兩者或之一的血漿濃度。
24.如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的用途，用于降低IL-6和IL-8兩者或之一的血漿濃度。
25.如權(quán)利要求3所述的化合物的用途，用于降低IL-6和IL-8兩者或之一的血漿濃度。
26.如權(quán)利要求14所述的組合物的用途，用于降低IL-6和IL-8兩者或之一的血漿濃度。
27.如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的用途，用于預(yù)防或治療疼痛癥。
28.如權(quán)利要求3所述的化合物的用途，用于預(yù)防或治療疼痛癥。
29.如權(quán)利要求14所述的組合物的用途，用于預(yù)防或治療疼痛癥。
30.如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的用途，用于減少前列腺素的產(chǎn)生。
31.如權(quán)利要求3所述的化合物的用途，用于減少前列腺素的產(chǎn)生。
32.如權(quán)利要求14所述的組合物的用途，用于減少前列腺素的產(chǎn)生。
33.如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的用途，用于降低環(huán)加氧酶酶活性。
34.如權(quán)利要求34所述的化合物用途，其中環(huán)加氧酶是COX-2或COX-3。
35.如權(quán)利要求3所述的化合物的用途，用于降低環(huán)加氧酶酶活性。
36.如權(quán)利要求35所述的化合物的用途，其中環(huán)加氧酶是COX-2或COX-3。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的通式(I)的嘧啶酮衍生物、其衍生物、類似物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型體、水合物、溶劑化物、藥學可接受的鹽和含有它們的藥學可接受的組合物。本發(fā)明更特別提供新的通式(I)的嘧啶酮衍生物。
文檔編號C07D239/54GK1656080SQ03812546
公開日2005年8月17日 申請日期2003年4月10日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月10日
發(fā)明者S·K·阿加瓦伊, R·泰迪帕爾蒂, P·阿加瓦爾, S·希瓦庫麥爾, D·戴伊, B·內(nèi)格 申請人:幽蘭化學醫(yī)藥有限公司