專利名稱：制備嘧啶二酮衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備化合物的方法，該化合物可用于抑制二肽基肽酶。本發(fā)明還涉及制備適用于生產(chǎn)二肽基肽酶抑制劑的中間體的方法。

背景技術(shù)：
二肽基肽酶IV(IUBMB酶命名法EC.3.4.14.5)是一種II型膜蛋白，其在文獻(xiàn)中以各種各樣的名稱被提到，包括DPP4、DP4、DAP-IV、FAPβ、腺苷脫氨酶絡(luò)合蛋白2、腺苷脫氨酶結(jié)合蛋白(ADAbp)、二肽基氨肽酶IV；Xaa-Pro-二肽基-氨肽酶；Gly-Pro萘基酰胺酶；脯氨酰(postproline)二肽基氨肽酶IV；淋巴細(xì)胞抗原CD26；糖蛋白GP110；二肽基肽酶IV；甘氨酰脯氨酸氨肽酶；甘氨酰脯氨酸氨肽酶；X-脯氨酰二肽基氨肽酶；pep X；白細(xì)胞抗原CD26；甘氨酰脯氨酰二肽基氨肽酶；二肽基-肽水解酶；甘氨酰脯氨酰氨肽酶；二肽基-氨肽酶IV；DPP IV/CD26；氨基?；?脯氨酰二肽基氨肽酶；T細(xì)胞活化分子Tp103；X-PDAP。本文中將二肽基肽酶IV稱為“DPP-IV”。
DPP-IV是一種非經(jīng)典的絲氨酸氨基二肽酶，其從多肽和蛋白質(zhì)的氨基末端(N-末端)除去Xaa-Pro二肽。對(duì)某些天然存在的肽，也報(bào)道了X-甘氨酸或X-絲氨酸型二肽的DPP-IV依賴性緩釋。
DPP-IV組成型表達(dá)在多種不同組織(腸、肝、肺、腎和胎盤)的上皮和內(nèi)皮細(xì)胞上，并且也在體液中被發(fā)現(xiàn)。DPP-IV還表達(dá)在循環(huán)T-淋巴細(xì)胞上，且已顯示其與細(xì)胞表面抗原CD-26同義。DPP-IV與許多疾病狀態(tài)有關(guān)，下文討論了其中的一些。
DPP-IV是造成某些內(nèi)源性肽(GLP-1(7-36)，胰高血糖素)在體內(nèi)代謝裂解的原因，且已證明在體外對(duì)許多其它肽(GHRH、NPY、GLP-2、VIP)有蛋白水解活性。
GLP-1(7-36)是一種由胰高血糖素原在小腸內(nèi)翻譯后加工處理產(chǎn)生的29個(gè)氨基酸的肽。GLP-1(7-36)在體內(nèi)具有多種作用，包括刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、促進(jìn)飽脹感以及減緩胃排空?；谄渖韺W(xué)特征，認(rèn)為GLP-1(7-36)的作用有益于預(yù)防和治療II型糖尿病并且潛在地有益于預(yù)防和治療肥胖癥。例如，已發(fā)現(xiàn)對(duì)糖尿病患者外源給予GLP-1(7-36)(連續(xù)輸注)在該患者群體中是有效的。令人遺憾的是，GLP-1(7-36)在體內(nèi)迅速降解，顯示出很短的體內(nèi)半衰期(t1/2＝1.5分鐘)。
基于遺傳繁殖的DPP-IV敲除小鼠的研究和用選擇性DPP-IV抑制劑進(jìn)行的體內(nèi)/體外研究，已顯示DPP-IV是GLP-1(7-36)在體內(nèi)的主要降解酶。GLP-1(7-36)通過(guò)DPP-IV高效地降解為GLP-1(9-36)，推測(cè)GLP-1(9-36)充當(dāng)GLP-1(7-36)的生理拮抗劑。因此，認(rèn)為體內(nèi)抑制DPP-IV對(duì)于提高GLP-1(7-36)的內(nèi)源水平和減少其拮抗劑GLP-1(9-36)的形成是有用的。因此，認(rèn)為DPP-IV抑制劑是用于預(yù)防由DPP-IV介導(dǎo)的病癥，特別是糖尿病，更特別是2型糖尿病、糖尿病血脂異常(dislipidemia)、葡萄糖耐量降低(IGT)狀況、空腹血漿葡萄糖降低(IFG)狀況、代謝性酸中毒、酮病、食欲調(diào)節(jié)和肥胖、延緩該病癥的進(jìn)展和/或治療該病癥的有用藥劑。
在促有絲分裂或抗原刺激時(shí)，在T細(xì)胞中增加了DPP-IV表達(dá)(Mattem，T.，等人Scand.J.Immunol.，1991，33，737)。據(jù)報(bào)道，DPP-IV的抑制劑和DPP-IV的抗體以劑量依賴性方式抑制促分裂原刺激的和抗原刺激的T細(xì)胞的增殖(Schon，E.，等人Biol.Chem.，1991，372，305)。已顯示T-淋巴細(xì)胞的各種其它功能，例如細(xì)胞因子產(chǎn)生、IL-2介導(dǎo)的細(xì)胞增殖和B細(xì)胞輔助活性依賴于DPP-IV活性(Schon，E.，等人Scand.J.Immunol.，1989，29，127)?；谂鸶彼?boroProline)的DPP-IV抑制劑(Flentke，G.R.，等人，Proc.Nat.Acad.Sci.USA，1991，88，1556)雖然不穩(wěn)定，但有效抑制鼠CD4+T-輔助細(xì)胞中抗原誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞增殖和IL-2產(chǎn)生。已經(jīng)表明，這種烴基代硼酸抑制劑在小鼠中具有體內(nèi)作用，其引起由免疫攻擊誘導(dǎo)的抗體產(chǎn)生的抑制(Kubota，T.等人Clin.Exp.Immun.，1992，89，192)。DPP-IV在調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞活化中的作用也可能部分地歸因于其與跨膜磷酸酶CD45的細(xì)胞表面結(jié)合。DPP-IV抑制劑或非活性位點(diǎn)配體可能破壞CD45-DPP-IV結(jié)合。已知CD45是T細(xì)胞信號(hào)器的內(nèi)在組分。據(jù)報(bào)道，DPP-IV對(duì)于CD4+T細(xì)胞中HIV-1和HIV-2病毒的滲入和感染性是必不可少的(Wakselman，M.，Nguyen，C.，Mazaleyrat，J.-P.，Callebaut，C.，Krust，B.，Hovanessian，A.G.，Inhibition of HIV-1 infection of CD26+but not CD 26-cells by a potent cyclopeptidic inhibitor of theDPP-IV activity of CD 26。第24屆歐洲肽研討會(huì)(European PeptideSymposium 1996)的摘要第44頁(yè))。另外，已經(jīng)表明，DPP-IV與T細(xì)胞表面上的酶腺苷脫氨酶(ADA)結(jié)合(Kameoka，J.，等人Science，193，26 466)。ADA缺乏可在人類中導(dǎo)致嚴(yán)重的聯(lián)合免疫缺損病(SCID)。這種ADA-CD26相互作用可以提供SCID的病理生理學(xué)的線索。由此可見(jiàn)，DPP-IV的抑制劑可以是用于治療尤其是器官移植排斥；自身免疫疾病例如炎性腸病、多發(fā)性硬化和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；以及治療AIDS的有效免疫抑制劑(或細(xì)胞因子釋放抑制藥物)。
已經(jīng)表明，肺內(nèi)皮細(xì)胞DPP-IV是肺-轉(zhuǎn)移性大鼠乳腺和前列腺癌細(xì)胞的粘附分子(Johnson，R.C.，等人J.Cell.Biol.，1993，121，1423)。已知DPP-IV與纖連蛋白結(jié)合，并且已知一些轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞在它們的表面上攜帶大量纖連蛋白。有效的DPP-IV抑制劑可以用作預(yù)防例如乳腺腫瘤和前列腺腫瘤向肺轉(zhuǎn)移的藥物。
在來(lái)自患有牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)和扁平苔癬的患者的人類皮膚成纖維細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了高水平的DPP-IV表達(dá)(Raynaud，F(xiàn).，等人J.Cell.Physiol.，1992，151，378)。因此，DPP-IV抑制劑可以用作治療皮膚疾病例如牛皮癬和扁平苔癬的藥劑。
已經(jīng)在來(lái)自患有良性前列腺肥大的患者的組織勻漿中和在前列腺小體(prostatosomes)中發(fā)現(xiàn)了高DPP-IV活性。這些是前列腺產(chǎn)生的細(xì)胞器，其對(duì)于增加精子向前的運(yùn)動(dòng)性是重要的(Vanhoof，G.，等人Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.，1992，30，333)。DPP-IV抑制劑也可以起抑制精子運(yùn)動(dòng)性的作用，并因此充當(dāng)雄性避孕藥劑。反之，DPP-IV抑制劑涉及治療不育的新方法，尤其是用于治療由于多囊卵巢綜合征(PCOS，斯坦因-利文撒爾綜合征)(其是以卵巢囊變厚和形成多濾泡性囊為特征的病癥)造成的人類女性不育。它導(dǎo)致不育和閉經(jīng)。
現(xiàn)認(rèn)為DPP-IV在各種細(xì)胞因子(刺激造血細(xì)胞)、生長(zhǎng)因子和神經(jīng)肽的裂解中起作用。
受刺激的造血細(xì)胞可用于治療以造血細(xì)胞或其體內(nèi)前體的數(shù)量減少為特征的障礙。這類病癥經(jīng)常發(fā)生在免疫抑制的患者中，例如由于對(duì)癌癥的化療和/或放射治療所造成的。人們發(fā)現(xiàn)，在沒(méi)有外源性加入細(xì)胞因子或其它生長(zhǎng)因子或基質(zhì)細(xì)胞的情況下，IV型二肽基肽酶的抑制劑可用于刺激造血細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化。這種發(fā)現(xiàn)同造血細(xì)胞刺激領(lǐng)域中的教理相矛盾，這種教理認(rèn)為，加入細(xì)胞因子或產(chǎn)生細(xì)胞因子的細(xì)胞(基質(zhì)細(xì)胞)是在培養(yǎng)物中保持和刺激造血細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化的必要要素。(參見(jiàn)，例如，PCT國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朠CT/US93/017173，公開(kāi)號(hào)為WO 94/03055)。
已經(jīng)表明人血漿中的DPP-IV可以從生長(zhǎng)激素釋放因子中裂解N-末端Tyr-Ala，并導(dǎo)致這種激素的失活。因此，DPP-IV的抑制劑可以用于治療由于生長(zhǎng)激素缺乏造成的身材矮小(侏儒癥)和用于促進(jìn)GH-依賴性組織生長(zhǎng)或再生長(zhǎng)。
DPP-IV還可以裂解神經(jīng)肽，并且已經(jīng)表明其可以調(diào)節(jié)神經(jīng)活性肽物質(zhì)P、神經(jīng)肽Y和CLIP的活性(Mentlein，R.，Dahms，P.，Grandt，D.，Kruger，R.，Proteolytic processing of neuropeptide Y and peptideYY by dipeptidyl peptidase IV，Regul.Pept.，49，133，1993；Wetzel，W.，Wagner，T.，Vogel，D.，Demuth，H.-U.，Balschun，D.，Effects of theCLIP fragment ACTH 20-24 on the duration of REM sleep episodes，Neuropeptides，31，41，1997)。因此，DPP-IV抑制劑也可以是用于調(diào)節(jié)或正常化神經(jīng)學(xué)障礙的有效藥劑。
已顯示多種化合物抑制DPP-IV。因此，對(duì)具有有利的效價(jià)、穩(wěn)定性、選擇性、毒性和/或藥效學(xué)性質(zhì)的新DPP-IV抑制劑仍然存在需求。在這一方面，提供了可用于制備一類新的DPP-IV抑制劑的合成方法。


發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及制備化合物的方法。該方法的一種用途是用于制備具有抑制DPP-IV的活性的化合物。注意到這些化合物還可能具有抑制其它S9蛋白酶的活性，因此可被用于對(duì)抗這些其它的S9蛋白酶以及DPP-IV。
應(yīng)注意的是，除非說(shuō)明了特殊的立體化學(xué)，化合物的引述旨在包括所有可能的立體異構(gòu)體(例如，對(duì)映體或非對(duì)映體，取決于手性中心的數(shù)量)，與化合物是否以單個(gè)異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物形式存在無(wú)關(guān)。另外，除非另外說(shuō)明，化合物的引述旨在包括所有可能的共振形式和互變異構(gòu)體。關(guān)于權(quán)利要求，除非在特定的權(quán)利要求中另外具體說(shuō)明，語(yǔ)言“包含式的化合物”旨在包括該化合物和所有藥學(xué)上可接受的離子化形式和溶劑化物、所有可能的立體異構(gòu)體，以及所有可能的共振形式和互變異構(gòu)體。
定義 除非另有規(guī)定，出于本申請(qǐng)的目的在說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中使用的下列術(shù)語(yǔ)應(yīng)當(dāng)具有下列含義。
“脂環(huán)族”意指包含非芳族環(huán)結(jié)構(gòu)的部分。脂環(huán)族部分可以是飽和的或部分不飽和的，具有一條、兩條或更多條雙鍵或叁鍵。脂環(huán)族部分也可以任選地包含雜原子，例如氮、氧和硫。氮原子可以任選地被季銨化或氧化，硫原子可以任選地被氧化。脂環(huán)族部分的實(shí)例包括但不限于具有C3-C8環(huán)的部分，例如環(huán)丙基、環(huán)己烷、環(huán)戊烷、環(huán)戊烯、環(huán)戊二烯、環(huán)己烷、環(huán)己烯、環(huán)己二烯、環(huán)庚烷、環(huán)庚烯、環(huán)庚二烯、環(huán)辛烷、環(huán)辛烯和環(huán)辛二烯。
“脂族”意指以組成性碳原子的直鏈或支鏈排列為特征的部分，可以是飽和的或部分不飽和的，具有一條、兩條或更多條雙鍵或叁鍵。
由本身所表示的“烯基”表示直鏈或支鏈的、不飽和的、具有碳原子鏈的脂族基團(tuán)，在相鄰的碳原子之間具有至少一條雙鍵。通常使用CX烯基和CX-Y烯基，其中X和Y表示鏈中的碳原子數(shù)。例如，C2-6烯基包括具有2至6個(gè)碳的鏈的烯基。
“烷氧基”意指具有進(jìn)一步的烷基取代基的含氧部分。本發(fā)明的烷氧基可以任選地被取代。
由本身所表示的“烷基”(alkyl，烴基)表示直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、具有碳原子鏈的脂族基團(tuán)，任選地在碳原子之間具有氧原子(參見(jiàn)“氧雜烷基”)或氮原子(參見(jiàn)“氨基烷基”)。通常使用CX烷基和CX-Y烷基，其中X和Y表示鏈中的碳原子數(shù)。例如，C1-6烷基包括具有1至6個(gè)碳的鏈的烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等)。與另一種基團(tuán)一起表示的烷基(例如在芳基烷基、雜芳基烷基中)意指直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的脂族二價(jià)基團(tuán)，具有所顯示的原子數(shù)，或者在顯示為沒(méi)有原子時(shí)表示一條鍵(例如，(C6-10)芳基(C1-3)烷基包括芐基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、2-噻吩基甲基、2-吡啶基甲基等)。
除非另有表示，“亞烷基”(alkylene，亞烴基)意指直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、脂族二價(jià)基團(tuán)。通常使用CX亞烷基和CX-Y亞烷基，其中X和Y表示鏈中的碳原子數(shù)。例如，C1-6亞烷基包括亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、三亞甲基(-CH2CH2CH2-)、四亞甲基(-CH2CH2CH2CH2-)、2-亞丁烯基(-CH2CH＝CHCH2-)、2-甲基四亞甲基(-CH2CH(CH3)CH2CH2-)、五亞甲基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)等。
“烷基叉”(alkylidene，亞烷基)表示直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、通過(guò)雙鍵與母體分子連接的脂族基團(tuán)。通常使用CX烷基叉和CX-Y烷基叉，其中X和Y表示鏈中的碳原子數(shù)。例如，C1-6烷基叉包括甲叉(＝CH2)、乙叉(＝CHCH3)、異丙叉(＝C(CH3)2)、丙叉(＝CHCH2CH3)、烯丙叉(＝CH-CH＝CH2)等。
由本身所表示的“炔基”意指直鏈或支鏈的、不飽和的、具有碳原子鏈的脂族基團(tuán)，在相鄰的碳原子之間具有至少一條叁鍵。通常使用CX炔基和CX-Y炔基，其中X和Y表示鏈中的碳原子數(shù)。例如，C2-6炔基包括具有2至6個(gè)碳的鏈的炔基。
“氨基”意指具有兩個(gè)進(jìn)一步取代基的含氮部分，其中氫或碳原子與氮連接。例如，代表性氨基包括-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC1-3-烷基、-N(C1-3-烷基)2等。除非另有表示，含有氨基部分的本發(fā)明化合物可以包括其被保護(hù)的衍生物。適合于氨基部分的保護(hù)基團(tuán)包括乙酰基、叔丁氧羰基、芐氧羰基等。
“氨基烷基”意指如上所定義的烷基，但是其中一個(gè)或多個(gè)取代或未取代的氮原子(-N-)位于該烷基的碳原子之間。例如，(C2-6)氨基烷基表示包含2至6個(gè)碳并且一個(gè)或多個(gè)位于該碳原子之間的氮原子的鏈。
“動(dòng)物”包括人類、非人類哺乳動(dòng)物(例如狗、貓、兔、牛、馬、綿羊、山羊、豬、鹿等)和非哺乳動(dòng)物(例如噙類等)。
“芳族”意指部分，其中組成性原子構(gòu)成不飽和的環(huán)系，該環(huán)系中的所有原子都是sp2雜化的，π電子的總數(shù)等于4n+2。芳族環(huán)可以是這樣的，環(huán)原子僅為碳原子，或者可以包括碳和非碳原子(參見(jiàn)雜芳基)。
“芳基”表示單環(huán)或多環(huán)組件，其中每個(gè)環(huán)都是芳族的，或者在與一個(gè)或多個(gè)環(huán)稠合時(shí)構(gòu)成芳族環(huán)組件。如果一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子不是碳(例如N、S)，該芳基是雜芳基。通常使用CX芳基和CX-Y芳基，其中X和Y表示環(huán)中的原子數(shù)。例如，芳基包括苯基。
“雙環(huán)烷基”意指飽和或部分不飽和的稠合雙環(huán)或橋接多環(huán)組件。
“雙環(huán)芳基”表示雙環(huán)組件，其中所述環(huán)通過(guò)單鍵連接或者是稠合的，并且構(gòu)成該組件的環(huán)至少有一個(gè)是芳族的。通常使用CX雙環(huán)芳基和CX-Y雙環(huán)芳基，其中X和Y表示雙環(huán)組件中并且直接與環(huán)連接的碳原子數(shù)。
本文所用的“橋接環(huán)”表示與另一個(gè)環(huán)鍵合構(gòu)成具有雙環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物的環(huán)，其中兩個(gè)環(huán)共用的兩個(gè)環(huán)原子彼此不直接鍵合。具有橋接環(huán)的常見(jiàn)化合物的非窮盡性實(shí)例包括冰片、降冰片烷、7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷等。雙環(huán)系統(tǒng)的一個(gè)或兩個(gè)環(huán)也可以包含雜原子。
“氨甲酰基”意指基團(tuán)-OC(O)NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地是兩個(gè)進(jìn)一步的取代基，其中氫或碳原子與氮連接。
“碳環(huán)”意指由碳原子組成的環(huán)。
“碳環(huán)酮衍生物”意指環(huán)含有-CO-部分的碳環(huán)衍生物。
“羰基”意指基團(tuán)-CO-。值得注意的是羰基基團(tuán)可以進(jìn)一步被各種取代基取代，生成不同的羰基，包括酸、?；u、醛、酰胺、酯和酮。
“羧基”意指基團(tuán)-CO2-。值得注意的是含有羧基部分的本發(fā)明化合物可以包括其被保護(hù)的衍生物，也就是說(shuō)其中氧被保護(hù)基團(tuán)取代。適合于羧基的保護(hù)基團(tuán)包括芐基、叔丁基等。
“氰基”意指基團(tuán)-CN。
“環(huán)烷基”意指非芳族的、飽和或部分不飽和的、單環(huán)、稠合雙環(huán)或橋接多環(huán)組件。通常使用CX環(huán)烷基和CX-Y環(huán)烷基，其中X和Y表示環(huán)組件中的碳原子數(shù)。例如，C3-10環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、2，5-環(huán)己二烯基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、金剛烷-1-基、十氫萘基、氧代環(huán)己基、二氧代環(huán)己基、硫代環(huán)己基、2-氧代雙環(huán)[2.2.1]庚-1-基等。
“亞環(huán)烷基”意指二價(jià)飽和或部分不飽和的、單環(huán)或多環(huán)組件。通常使用CX亞環(huán)烷基和CX-Y亞環(huán)烷基，其中X和Y表示環(huán)組件中的碳原子數(shù)。
本文所用的“稠合環(huán)”表示與另一個(gè)環(huán)鍵合構(gòu)成具有雙環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物的環(huán)，其中兩個(gè)環(huán)共用的環(huán)原子彼此直接鍵合。常見(jiàn)稠合環(huán)的非窮盡性實(shí)例包括十氫萘、萘、蒽、菲、吲哚、呋喃、苯并呋喃、喹啉等。具有稠合環(huán)系的化合物可以是飽和的、部分飽和的、碳環(huán)的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的等。
“鹵素”意指氟、氯、溴或碘。
“鹵素-取代的烷基”作為孤立的基團(tuán)或更大基團(tuán)的一部分意指被一個(gè)或多個(gè)“鹵素”原子取代的“烷基”，這類術(shù)語(yǔ)是如本申請(qǐng)所定義的。鹵素-取代的烷基包括鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、全鹵代烷基等(例如，鹵素-取代的(C1-3)烷基包括氯甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基、2，2，2-三氟-1，1-二氯乙基等)。
“雜原子”表示不是碳原子的原子。雜原子的具體實(shí)例包括但不限于氮、氧和硫。
“雜原子部分”包括其中連接該部分的原子不是碳的部分。雜原子部分的實(shí)例包括-N＝、-NRc-、-N+(O-)＝、-O-、-S-或-S(O)2-，其中Rc是進(jìn)一步的取代基。
“雜雙環(huán)烷基”意指如本申請(qǐng)所定義的雙環(huán)烷基，其條件是該環(huán)內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)原子是雜原子。例如，用在本申請(qǐng)中的雜(C9-12)雙環(huán)烷基包括但不限于3-氮雜-雙環(huán)[4.1.0]庚-3-基、2-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-2-基、3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-3-基等。
“亞雜環(huán)烷基”意指如本申請(qǐng)所定義的亞環(huán)烷基，其條件是一個(gè)或多個(gè)環(huán)成員碳原子被雜原子代替。
“雜芳基”表示具有五個(gè)或六個(gè)環(huán)原子的環(huán)狀芳族基團(tuán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子是雜原子，其余環(huán)原子是碳。氮原子可以任選地被季銨化，硫原子可以任選地被氧化。本發(fā)明的雜芳基包括但不限于從下列化合物衍生的那些呋喃、咪唑、異噻唑、異噁唑、噁二唑、噁唑、1，2，3-噁二唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯啉、噻唑、1，3，4-噻二唑、三唑和四唑?！半s芳基”也包括但不限于雙環(huán)或三環(huán)的環(huán)，其中該雜芳基環(huán)與一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自下組的環(huán)稠合芳基環(huán)、環(huán)烷基環(huán)、環(huán)烯基環(huán)和另一個(gè)單環(huán)雜芳基或雜環(huán)烷基環(huán)。這些雙環(huán)或三環(huán)雜芳基包括但不限于從下列化合物衍生的那些苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并咪唑、咪唑并[4，5-c]吡啶、喹唑啉、噻吩并[2，3-c]吡啶、噻吩并[3，2-b]吡啶、噻吩并[2，3-b]吡啶、吲嗪、咪唑并[1，2a]吡啶、喹啉、異喹啉、酞嗪、喹喔啉、萘啶、喹嗪、吲哚、異吲哚、吲唑、二氫吲哚、苯并噁唑、苯并吡唑、苯并噻唑、咪唑并[1，5-a]吡啶、吡唑并[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-a]嘧啶、咪唑并[1，2-c]嘧啶、咪唑并[1，5-a]嘧啶、咪唑并[1，5-c]嘧啶、吡咯并[2，3-b]吡啶、吡咯并[2，3-c]吡啶、吡咯并[3，2-c]吡啶、吡咯并[3，2-b]吡啶、吡咯并[2，3-d]嘧啶、吡咯并[3，2-d]嘧啶、吡咯并[2，3-b]吡嗪、吡唑并[1，5-a]吡啶、吡咯并[1，2-b]噠嗪、吡咯并[1，2-c]嘧啶、吡咯并[1，2-a]嘧啶、吡咯并[1，2-a]吡嗪、三唑并[1，5-a]吡啶、蝶啶、嘌呤、咔唑、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪、1，2-二氫吡咯并[3，2，1-hi]吲哚、吲嗪、吡啶并[1，2-a]吲哚和2(1H)-吡啶酮。雙環(huán)或三環(huán)雜芳基環(huán)可以通過(guò)該雜芳基本身或者通過(guò)它所稠合的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烷基與母體分子連接。本發(fā)明的雜芳基可以是取代或未取代的。
“雜雙環(huán)芳基”意指如本申請(qǐng)所定義的雙環(huán)芳基，其條件是該環(huán)內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)原子是雜原子。例如，用在本申請(qǐng)中的雜(C4-10)雙環(huán)芳基包括但不限于2-氨基-4-氧代-3，4-二氫蝶啶-6-基、四氫異喹啉基等。
“雜環(huán)烷基”表示如本申請(qǐng)所定義的環(huán)烷基，其條件是構(gòu)成該環(huán)的一個(gè)或多個(gè)原子是獨(dú)立選自N、O或S的雜原子。雜環(huán)烷基的非窮盡性實(shí)例包括哌啶基、4-嗎啉基、4-哌嗪基、吡咯烷基、全氫吡咯烷基(pyrrolizinyl)、1，4-二氮雜全氫吖庚因基(epinyl)、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基等。
“羥基”意指基團(tuán)-OH。
“亞氨基酮衍生物”意指包含-C(NR)-部分的衍生物，其中R包含與氮連接的氫或碳原子。
“異構(gòu)體”表示任何具有相同的分子式但其原子的鍵合屬性或順序或者其原子的空間排列不同的化合物。原子的空間排列不同的異構(gòu)體被稱為“立體異構(gòu)體”。不是彼此鏡像的立體異構(gòu)體被稱為“非對(duì)映體”，是不可疊加的鏡像的立體異構(gòu)體被稱為“對(duì)映體”，或者有時(shí)稱為“旋光異構(gòu)體”。與四個(gè)不相同的取代基鍵合的碳原子被稱為“手性中心”。具有一個(gè)手性中心的化合物具有兩種手性相反的對(duì)映體形式。兩種對(duì)映體形式的混合物被稱為“外消旋混合物”。具有多于一個(gè)手性中心的化合物具有2n-1個(gè)對(duì)映體對(duì)，其中n是手性中心的數(shù)目。具有多于一個(gè)手性中心的化合物可以單獨(dú)的非對(duì)映體或者非對(duì)映體的混合物(稱為“非對(duì)映體混合物”)形式存在。當(dāng)存在一個(gè)手性中心時(shí)，立體異構(gòu)體可以以該手性中心的絕對(duì)構(gòu)型來(lái)表征。絕對(duì)構(gòu)型表示與手性中心連接的取代基的空間排列。對(duì)映體是以它們手性中心的絕對(duì)構(gòu)型來(lái)表征的，并根據(jù)Cahn，Ingold和Prelog的R-與S-排序規(guī)則加以描述。立體化學(xué)命名法的約定、測(cè)定立體化學(xué)的方法和立體異構(gòu)體的分離是本領(lǐng)域熟知的(例如參見(jiàn)“Advanced Organic Chemistry”，第4版，March，Jerry，John Wiley & Sons，New York，1992)。
“離去基團(tuán)”意指在化學(xué)反應(yīng)過(guò)程中可以被另一個(gè)部分替代的部分，例如被親核攻擊。離去基團(tuán)是本領(lǐng)域中熟知的并且包括例如鹵化物和OSO2R’，其中R’是例如烷基、鹵代烷基或芳基，其任選被鹵素、烷基、烷氧基、氨基等取代。離去基團(tuán)的非限制性例子包括氯、溴、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯和其它的類似基團(tuán)。
“硝基”意指基團(tuán)-NO2。
“氧雜烷基”意指如上所定義的烷基，但是其中一個(gè)或多個(gè)氧原子(-O-)位于該烷基的碳原子之間。例如，(C2-6)氧雜烷基表示包含2至6個(gè)碳的鏈，并且一個(gè)或多個(gè)氧原子位于碳原子之間。
“氧代烷基”意指進(jìn)一步被羰基取代的烷基。羰基可以是醛、酮、酯、酰胺、酸或?；?。
“藥學(xué)上可接受的”意指其可用于制備藥物組合物，它一般是安全的、無(wú)毒的，并且在生物學(xué)上或其它方面都不是不合乎需要的，包括獸醫(yī)用途以及人類藥用可接受的。
“藥學(xué)上可接受的鹽”意指本發(fā)明抑制劑的鹽，它們是如上所定義的藥學(xué)上可接受的，并且具備所需的藥理活性。這類鹽包括與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸所生成的酸加成鹽，無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、己酸、庚酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、鄰-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對(duì)-氯苯磺酸、2-萘磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環(huán)[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4’-亞甲基雙(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等。
藥學(xué)上可接受的鹽也包括堿加成鹽，在存在的酸性質(zhì)子能夠與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿反應(yīng)時(shí)可以生成它們?？山邮艿臒o(wú)機(jī)堿包括氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋁和氫氧化鈣?？山邮艿挠袡C(jī)堿包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
“前藥”表示體內(nèi)可代謝性轉(zhuǎn)化為根據(jù)本發(fā)明的抑制劑的化合物。前藥本身也可以具有或者沒(méi)有DPP-IV抑制活性。例如，包含羥基的抑制劑可以作為酯給藥，它在體內(nèi)水解轉(zhuǎn)化為羥基化合物?？梢栽隗w內(nèi)轉(zhuǎn)化為羥基化合物的適合酯包括乙酸酯、檸檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水楊酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富馬酸酯、馬來(lái)酸酯、亞甲基雙-b-羥基萘甲酸酯、龍膽酸酯、羥乙磺酸酯、二-對(duì)-甲苯甲酰酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、對(duì)-甲苯磺酸酯、環(huán)己基氨磺酸酯、奎尼酸酯、氨基酸的酯等。與之相似，包含胺基團(tuán)的抑制劑可以作為酰胺給藥，它在體內(nèi)水解轉(zhuǎn)化為胺化合物。
“被保護(hù)的衍生物”意指其中反應(yīng)性部位被保護(hù)基團(tuán)封閉的抑制劑衍生物。被保護(hù)的衍生物可用于制備抑制劑或者本身作為抑制劑可以有活性。適合的保護(hù)基團(tuán)的全面列表可以參見(jiàn)T.W.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，Inc.1999。
“反應(yīng)”是指讓兩種或更多種反應(yīng)物彼此接觸以實(shí)現(xiàn)化學(xué)變化或轉(zhuǎn)化的化學(xué)過(guò)程。打算使“反應(yīng)”包括本領(lǐng)域中用于直接或間接接觸反應(yīng)物的各種方法，包括但不限于混合、攪拌、聲處理等。
“取代或未取代的”意指給定部分可以僅由通過(guò)可用化合價(jià)的氫取代基組成(未取代的)，或者可以進(jìn)一步包含通過(guò)可用化合價(jià)的一個(gè)或多個(gè)非氫取代基(取代的)，它們不另外由該給定部分的名稱所特指。例如，異丙基是被-CH3取代的亞乙基部分的實(shí)例。一般而言，非氫取代基可以是任何取代基，它可以鍵合于被指定被取代的給定部分的原子。取代基的實(shí)例包括但不限于醛、脂環(huán)族、脂族、烷基、亞烷基、烷基叉、酰胺、氨基、氨基烷基、芳族、芳基、雙環(huán)烷基、雙環(huán)芳基、氨甲?；?、碳環(huán)基、羧基、羰基、氰基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、酯、鹵素、雜雙環(huán)烷基、亞雜環(huán)烷基、雜芳基、雜雙環(huán)芳基、雜環(huán)烷基、氧代基、羥基、亞氨基酮、酮、硝基、氧雜烷基和氧代烷基部分，它們各自也可以任選地是取代或未取代的。
“亞磺?；币庵富鶊F(tuán)-SO-。值得注意的是亞磺?；鶊F(tuán)可以進(jìn)一步被多種取代基取代生成不同的亞磺酰基基團(tuán)，包括亞磺酸、亞磺酰胺、亞磺酰基酯和亞砜。
“磺?；币庵富鶊F(tuán)-SO2-。值得注意的是磺?；鶊F(tuán)可以進(jìn)一步被多種取代基取代生成不同的磺?；鶊F(tuán)，包括磺酸、磺酰胺、磺酸酯和砜。
“硫代羰基”意指基團(tuán)-CS-。值得注意的是硫代羰基基團(tuán)可以進(jìn)一步被多種取代基取代生成不同的硫代羰基基團(tuán)，包括硫代酸、硫代酰胺、硫代酯和硫代酮。
關(guān)于本文提供的所有定義，值得注意的是這些定義在含義上應(yīng)當(dāng)被解釋為開(kāi)放式的，可以包括所指定那些以外的進(jìn)一步取代基。因此，C1烷基表示存在一個(gè)碳原子，但是不表示該碳原子上的何種取代基。因此，C1烷基包含甲基(即-CH3)以及-RaRbRc，其中Ra、Rb和Rc各自可以獨(dú)立地是氫或者任何其它取代基(其中與碳連接的原子是雜原子或氰基)。因此，CF3、CH2OH和CH2CN例如都是C1烷基。
發(fā)明詳述 本發(fā)明涉及制備化合物的方法。本文提供的所述方法的一種用途是用于制備抑制二肽基肽酶IV(本文中將其稱為DPP-IV)的化合物。該方法還可以用于制備適用于制備二肽基肽酶抑制劑的中間體。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種方法，它包括使下式的化合物
與下式的化合物
在形成下式的反應(yīng)產(chǎn)物的條件下反應(yīng)
其中 R1選自氫、鹵素、硝基、氰基、硫基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺酰基、亞磺?；?C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)雙環(huán)烷基、雜(C3-12)雙環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(C9-12)雙環(huán)芳基和雜(C4-12)雙環(huán)芳基，各自是取代的或未取代的， R2是氫或選自(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基、雜(C4-12)雙環(huán)芳基、雜(C4-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代的或未取代的， R3選自(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基、雜(C4-12)雙環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、烯基、炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代的或未取代的，以及 L1是離去基團(tuán)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種方法，它包括使下式的化合物
與下式的化合物
在二甲亞砜中在K2CO3的存在下在形成下式的反應(yīng)產(chǎn)物的條件下反應(yīng)
其中 R1選自氫、鹵素、硝基、氰基、硫基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；喕酋；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)雙環(huán)烷基、雜(C3-12)雙環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(C9-12)雙環(huán)芳基和雜(C4-12)雙環(huán)芳基，各自是取代的或未取代的， R2是氫或選自(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基、雜(C4-12)雙環(huán)芳基、雜(C4-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代的或未取代的， R3選自(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基、雜(C4-12)雙環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、烯基、炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代的或未取代的，以及 L1是離去基團(tuán)。
在上面每個(gè)實(shí)施方案的一個(gè)變化方案中，在45℃至75℃的溫度下進(jìn)行所述反應(yīng)步驟。在上面每個(gè)實(shí)施方案的另一個(gè)變化方案中，進(jìn)行所述反應(yīng)步驟至少1小時(shí)。
在還一個(gè)變化方案中，所述方法還包括使用乙酸乙酯萃取反應(yīng)產(chǎn)物的步驟。在還一個(gè)變化方案中，所述方法還包括純化反應(yīng)產(chǎn)物的步驟。在一個(gè)特殊的變化方案中，通過(guò)柱色譜法純化反應(yīng)產(chǎn)物。
在上面各實(shí)施方案和變化方案的另一變化方案中，R1是離去基團(tuán)并且使反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)一步與下式的哌啶
在形成下式的第二反應(yīng)產(chǎn)物的條件下反應(yīng)
其中 m選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10，以及 各R5獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、硫基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺酰基、亞磺?；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)雙環(huán)烷基、雜(C3-12)雙環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(C9-12)雙環(huán)芳基和雜(C4-12)雙環(huán)芳基，各自是取代的或未取代的。
在還另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種方法，它包括形成氫化鈉和溴化鋰與下式化合物的混合物

以及 向所述混合物中添加下式的化合物
其中 該方法在形成下式的反應(yīng)產(chǎn)物的條件下進(jìn)行
R1選自氫、鹵素、硝基、氰基、硫基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺酰基、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)雙環(huán)烷基、雜(C3-12)雙環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(C9-12)雙環(huán)芳基和雜(C4-12)雙環(huán)芳基，各自是取代的或未取代的， R3選自(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基、雜(C4-12)雙環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、烯基、炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺酰基和亞磺?；髯允侨〈幕蛭慈〈?，以及 L1是離去基團(tuán)。
在一個(gè)變化方案中，至少所述方法的一部分在-5℃至5℃的溫度下進(jìn)行。在另一個(gè)變化方案中，使反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)一步與下式的化合物反應(yīng) R2′-X 形成下式的第二反應(yīng)產(chǎn)物
其中 R2′是取代的或未取代的(C1-10)烷基，以及 X是鹵化物。
在還一個(gè)變化方案中，R1是離去基團(tuán)并且使第二反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)一步與下式的哌啶
在形成下式化合物的條件下反應(yīng)
其中 m選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；以及 各R5獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、硫基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺?；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)雙環(huán)烷基、雜(C3-12)雙環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(C9-12)雙環(huán)芳基和雜(C4-12)雙環(huán)芳基，各自是取代的或未取代的。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種方法，它包括使下式的化合物
與下式的化合物
在形成下式的反應(yīng)產(chǎn)物的條件下反應(yīng)
其中 n選自0、1、2、3、4和5； R1選自氫、鹵素、硝基、氰基、硫基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺酰基、亞磺?；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)雙環(huán)烷基、雜(C3-12)雙環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(C9-12)雙環(huán)芳基和雜(C4-12)雙環(huán)芳基，各自是取代的或未取代的； R2是氫或選自(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基、雜(C4-12)雙環(huán)芳基、雜(C4-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代的或未取代的； 各R4獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、硫基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；喕酋；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)雙環(huán)烷基、雜(C3-12)雙環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(C9-12)雙環(huán)芳基和雜(C4-12)雙環(huán)芳基，各自是取代的或未取代的；以及 L1是離去基團(tuán)。
在一個(gè)變化方案中，R1是離去基團(tuán)并且使反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)一步與下式的哌啶
在形成下式的第二反應(yīng)產(chǎn)物的條件下反應(yīng)
其中 m選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10，以及 各R5獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、硫基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺酰基、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)雙環(huán)烷基、雜(C3-12)雙環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(C9-12)雙環(huán)芳基和雜(C4-12)雙環(huán)芳基，各自是取代的或未取代的。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種方法，它包括使下式的化合物
與下式的化合物
在形成下式的反應(yīng)產(chǎn)物的條件下反應(yīng)
其中 R1選自氫、鹵素、硝基、氰基、硫基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；喕酋；?C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)雙環(huán)烷基、雜(C3-12)雙環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(C9-12)雙環(huán)芳基和雜(C4-12)雙環(huán)芳基，各自是取代的或未取代的， R2是氫或選自(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基、雜(C4-12)雙環(huán)芳基、雜(C4-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代的或未取代的，以及 L1是離去基團(tuán)。
在一個(gè)變化方案中，R1是離去基團(tuán)并且使反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)一步與下式的哌啶
在形成下式的第二反應(yīng)產(chǎn)物的條件下反應(yīng)
其中 m選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；以及 各R5獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、硫基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺酰基、亞磺?；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)雙環(huán)烷基、雜(C3-12)雙環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(C9-12)雙環(huán)芳基和雜(C4-12)雙環(huán)芳基，各自是取代的或未取代的。
在還另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種方法，它包括使下式的化合物
與下式的化合物
在形成下式的反應(yīng)產(chǎn)物的條件下反應(yīng)
其中 R1選自氫、鹵素、硝基、氰基、硫基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；喕酋；?C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)雙環(huán)烷基、雜(C3-12)雙環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(C9-12)雙環(huán)芳基和雜(C4-12)雙環(huán)芳基，各自是取代的或未取代的， R2是氫或選自(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基、雜(C4-12)雙環(huán)芳基、雜(C4-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代的或未取代的，以及 L1是離去基團(tuán)。
在一個(gè)變化方案中，R1是離去基團(tuán)并且使反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)一步與下式的哌啶
在形成下式的第二反應(yīng)產(chǎn)物的條件下反應(yīng)
其中 m選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10，以及 各R5獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、硫基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺酰基、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)雙環(huán)烷基、雜(C3-12)雙環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(C9-12)雙環(huán)芳基和雜(C4-12)雙環(huán)芳基，各自是取代的或未取代的。
在上面各實(shí)施方案和變化方案的一個(gè)變化方案中，R1是離去基團(tuán)。在一個(gè)特殊的變化方案中，R1選自鹵素(例如，氯、溴和碘)，以及OSO2R’，其中R’是烷基、鹵代烷基或芳基，其任選被鹵素、烷基、烷氧基或氨基取代(例如，甲磺酸酯和甲苯磺酸酯)。在另一個(gè)特殊的變化方案中，R1是鹵素。在還另一個(gè)特殊的變化方案中，R1是氯。
在上面各實(shí)施方案和變化方案的另一個(gè)變化方案中，R2是氫。在還一個(gè)變化方案中，R2是取代的或未取代的C1-6烷基。在一個(gè)特殊的變化方案中，R2是甲基。
在上面各實(shí)施方案和變化方案的還另一個(gè)變化方案中，R2′是氫。在另一個(gè)變化方案中，R2′是取代的或未取代的C1-6烷基。在一個(gè)特殊的變化方案中，R2′是甲基。
在上面各實(shí)施方案和變化方案的另一個(gè)變化方案中，R3是取代的或未取代的芳基或雜芳基。在另一個(gè)變化方案中，R3是取代的或未取代的苯基。在還一個(gè)變化方案中，R3是苯基，其被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，該取代基選自鹵素、全鹵代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺?；⑼榛酋；?、芳基磺?；㈦s芳基磺?；⒎佳趸?、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、氨基、硫基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞氨基、磺酰基和亞磺?；?，各自是取代的或未取代的。在一個(gè)特殊的變化方案中，R3是氰基苯基和任選是2-氰基苯基。在另一個(gè)特殊的變化方案中，R3是鹵代氰基苯基和任選是2-氰基-5-氟苯基。
在上面各實(shí)施方案和變化方案的另一個(gè)變化方案中，各R4獨(dú)立地是氰基或鹵素。
在上面各實(shí)施方案和變化方案的還一個(gè)變化方案中，至少一個(gè)R5是氨基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種方法，它包括使下式的化合物
與下式的化合物
在形成下式的反應(yīng)產(chǎn)物的條件下反應(yīng)

以及 使反應(yīng)產(chǎn)物與下式的哌啶
在形成下式的第二反應(yīng)產(chǎn)物的條件下反應(yīng)
其中 R1是鹵素，以及 L1是離去基團(tuán)。
在還另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種方法，它包括使下式的化合物
與下式的化合物
在形成下式的反應(yīng)產(chǎn)物的條件下反應(yīng)

以及 使反應(yīng)產(chǎn)物與下式的哌啶
在形成下式的第二反應(yīng)產(chǎn)物的條件下反應(yīng)
其中 R1是鹵素，以及 L1是離去基團(tuán)。
在上面各實(shí)施方案和變化方案的一個(gè)變化方案中，L1是鹵素以及任選是溴。
在一個(gè)變化方案中，將嘧啶二酮產(chǎn)物進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成酸加成鹽。在特殊的變化方案中，酸加成鹽選自乙酸鹽、檸檬酸鹽、鹽酸鹽、L-乳酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、丙酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、R-扁桃酸鹽和L-酒石酸鹽。
在上面各實(shí)施方案和變化方案的還一個(gè)變化方案中，嘧啶二酮以立體異構(gòu)體的混合物形式存在。在還另一個(gè)變化方案中，嘧啶二酮包含單一立體異構(gòu)體。
就本申請(qǐng)所述的或要求保護(hù)的所有實(shí)施方案，以及任意進(jìn)一步的實(shí)施方案、變化方案或單個(gè)化合物來(lái)說(shuō)要注意的是，打算將所有這類實(shí)施方案、變化方案和/或單獨(dú)化合物包含所有藥學(xué)上可接受的鹽形式，不論是單一立體異構(gòu)體形式還是立體異構(gòu)體混合物形式，除非另外具體說(shuō)明。類似地，當(dāng)在本申請(qǐng)說(shuō)明的或要求保護(hù)的任意實(shí)施方案、變化方案和/或單獨(dú)化合物中存在一個(gè)或多個(gè)潛在手性的中心時(shí)，除非另外具體說(shuō)明，打算包括兩種可能的手性中心。
DPP-IV抑制劑的鹽、水合物和前藥 應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，可以任選地將用于藥物應(yīng)用的根據(jù)本發(fā)明制備的化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。
當(dāng)根據(jù)本發(fā)明制備的化合物具備游離堿形式時(shí)，使化合物的游離堿形式與藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)，可以制備化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，例如氫鹵酸鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽；其它無(wú)機(jī)酸和它們對(duì)應(yīng)的鹽，例如硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等；以及烷基與一芳基磺酸鹽，例如乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽；以及其它有機(jī)酸和它們對(duì)應(yīng)的鹽，例如乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽和抗壞血酸鹽。酸加成鹽的其它例子包括但不限于己二酸鹽、藻酸鹽、精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、富馬酸鹽、半乳糖二酸鹽(galacterate)(來(lái)自粘酸)、半乳糖醛酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過(guò)硫酸鹽、苯基乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽和鄰苯二甲酸鹽。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，游離堿形式通常將在物理性質(zhì)上多少不同于它們各自的鹽形式，例如在極性溶劑中的溶解度，但是在其它方面，鹽等價(jià)于它們各自的游離堿形式。
當(dāng)根據(jù)本發(fā)明制備的化合物具備游離酸形式時(shí)，使化合物的游離酸形式與藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿反應(yīng)可以制備藥學(xué)上可接受的堿加成鹽。這類堿的實(shí)例有堿金屬氫氧化物，包括鉀、鈉和鋰的氫氧化物；堿土金屬氫氧化物，例如鋇和鈣的氫氧化物；堿金屬醇化物，例如乙醇鉀和丙醇鈉；和各種有機(jī)堿，例如氫氧化銨、哌啶、二乙醇胺和N-甲基葡糖胺。也包括根據(jù)本發(fā)明制備的化合物的鋁鹽。進(jìn)一步的堿鹽實(shí)例包括但不限于銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、亞錳、鉀、鈉和鋅的鹽。有機(jī)堿鹽的例子包括但不限于下列堿的鹽伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺，環(huán)狀胺和堿性離子交換樹(shù)脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、氯普魯卡因、膽堿、N，N’-二芐基乙二胺(芐星)、雙環(huán)己胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、組胺、海巴胺(hydrabamine)、異丙胺、利多卡因、賴氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹(shù)脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羥甲基)甲胺(氨丁三醇)。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，游離酸形式通常將在物理性質(zhì)上多少不同于它們各自的鹽形式，例如在極性溶劑中的溶解度，但是在其它方面，鹽等價(jià)于它們各自的游離酸形式。
包含堿性含氮基團(tuán)的化合物可以被下列試劑季銨化，例如(C1-4)烷基鹵，例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二(C1-4)烷基硫酸鹽，例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸鹽；(C10-18)烷基鹵，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；和芳基(C1-4)烷基鹵，例如芐基氯和苯乙基溴。這類鹽允許制備水溶性和油溶性化合物。
借助本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法可以制備化合物的N-氧化物。例如，N-氧化物可以這樣制備，在適合的惰性有機(jī)溶劑中(例如鹵化烴，例如二氯甲烷)，在大約0℃下，將化合物的未氧化形式用氧化劑(例如三氟過(guò)乙酸、過(guò)馬來(lái)酸、過(guò)苯甲酸、過(guò)乙酸、間-氯過(guò)氧苯甲酸等)處理。作為替代選擇，可以從適當(dāng)原料的N-氧化物制備化合物的N-氧化物。
修飾然后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為不同的取代基的取代基，可以制備化合物的前藥衍生物。例如，使化合物與氨甲酰化劑(例如1，1-酰氧基烷基氯甲酸酯(carbonochloridate)、對(duì)-硝基苯基碳酸酯等)或?；瘎┓磻?yīng)，可以制備前藥。在Saulnier等人(1994)，Bioorganic and MedicinalChemistry Letters，Vol.4，p.1985中描述有制備前藥的方法的進(jìn)一步實(shí)例。
也可以制備化合物的被保護(hù)衍生物?？捎糜诋a(chǎn)生保護(hù)基團(tuán)和除去它們的技術(shù)的實(shí)例可以參見(jiàn)T.W.Greene，Protecting Groups inOrganic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，Inc.1999。
也可以方便地將化合物制備或形成為溶劑化物(例如水合物)?；衔锏乃衔锟赏ㄟ^(guò)如下方法便利地制備使用有機(jī)溶劑，例如二噁英、四氫呋喃或甲醇，從水/有機(jī)溶劑混合物中重結(jié)晶。
本文所用的“藥學(xué)上可接受的鹽”意在涵蓋任何以其鹽形式使用的根據(jù)本發(fā)明制備的化合物，尤其是與化合物的游離形式或化合物的不同鹽形式相比，這些鹽賦予化合物改進(jìn)的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。藥學(xué)上可接受的鹽形式也可以首先賦予化合物以前不具備的理想的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，甚至可以積極影響化合物關(guān)于其在體內(nèi)治療活性的藥效學(xué)。可以受到有利影響的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的實(shí)例有化合物跨越細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方式，其依次可以直接和積極影響化合物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄。盡管藥物組合物的給藥途徑也很重要，并且各種解剖學(xué)、生理學(xué)和病理學(xué)因素都能關(guān)鍵性地影響生物利用度，不過(guò)化合物的溶解度通常依賴于所采用的其特定鹽形式的特性。本領(lǐng)域技術(shù)人員將領(lǐng)會(huì)到，化合物的水溶液將提供最迅速的化合物吸收進(jìn)入受治療者的體內(nèi)，而脂質(zhì)溶液和懸液以及固體劑型將導(dǎo)致不太迅速的化合物吸收。 使用DPP-IV抑制劑的適應(yīng)癥 據(jù)信DPP-IV有助于若干不同疾病的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)，因此在受治療者中通過(guò)抑制作用減少DPP-IV活性可以用于治療性解決這些疾病狀態(tài)。本文描述了各種可以用DPP-IV抑制劑治療的疾病的實(shí)例。值得注意的是隨著DPP-IV在各種途徑中所發(fā)揮的生物學(xué)作用獲得更充分的認(rèn)識(shí)，以后也有可能鑒定本文所公開(kāi)的那些以外的其它疾病。
一組可以使用DPP-IV抑制劑治療的適應(yīng)癥是牽涉糖尿病和肥胖的預(yù)防和治療的那些，具體為2型糖尿病、糖尿病性血脂異常、葡萄糖耐量降低(IGT)的狀況、空腹血漿葡萄糖降低(IFG)的狀況、代謝性酸中毒、酮病、食欲調(diào)節(jié)和肥胖。
DPP-IV抑制劑也可以用作免疫抑制劑(或細(xì)胞因子釋放抑制藥)，尤其用于治療器官移植排斥；自體免疫疾病，例如炎性腸疾病、多發(fā)性硬化和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；和AIDS的治療。
DPP-IV抑制劑也可以用于治療不同的癌癥，包括乳腺癌、肺癌和前列腺癌。
DPP-IV抑制劑也可以用于治療皮膚病，例如牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)和扁平苔癬。
DPP-IV抑制劑也可以用于治療不育和閉經(jīng)。
DPP-IV抑制劑也可以用于調(diào)控多種細(xì)胞因子(刺激造血細(xì)胞)、生長(zhǎng)因子和神經(jīng)肽的裂解。例如，這類病癥頻繁發(fā)生在免疫抑制的患者中，例如作為癌癥化療和/或放射療法的后果。
DPP-IV抑制劑也可以用于防止或減少N-末端Tyr-Ala從生長(zhǎng)激素-釋放因子上裂解。因此，這些抑制劑可以用于治療由生長(zhǎng)激素缺乏引起的身材短小(侏儒癥)和促進(jìn)GH-依賴性組織生長(zhǎng)或再生長(zhǎng)。
DPP-IV抑制劑也可以用于解決與神經(jīng)肽裂解有關(guān)的疾病狀態(tài)，因而可以用于神經(jīng)病癥的調(diào)節(jié)或正?；?br> 對(duì)于腫瘤學(xué)適應(yīng)癥，可以與其它抑制不合乎需要的和不受控制的細(xì)胞增殖的藥劑聯(lián)合使用DPP-IV抑制劑?？梢耘c本發(fā)明DPP-IV抑制劑聯(lián)合使用的其它抗抗細(xì)胞增殖藥劑的實(shí)例包括，但不限于，視黃酸及其衍生物、2-甲氧基雌二醇、ANGIOSTATINTM蛋白、ENDOSTATINTM蛋白、蘇拉明、司夸胺、金屬蛋白酶-I的組織抑制劑、金屬蛋白酶-2的組織抑制劑、纖溶酶原激活物抑制劑-1、纖溶酶原激活物抑制劑-2、軟骨衍生的抑制劑、紫杉醇、血小板因子4、硫酸魚(yú)精蛋白(鯡精蛋白)、硫酸化甲殼質(zhì)衍生物(由王后蟹殼制備)、硫酸化多糖肽聚糖復(fù)合物(sp-pg)、星形孢菌素、基質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)劑包括例如脯氨酸類似物((1-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸(LACA))、順式羥基脯氨酸、d，l-3，4-脫氫脯氨酸、硫雜脯氨酸、β-氨基丙腈富馬酸鹽、4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(3H)-噁唑酮、甲氨蝶呤、米托蒽醌、肝素、干擾素、2巨球蛋白-血清、chimp-3、抑糜蛋白酶素、β-環(huán)糊精十四硫酸鹽、eponemycin；夫馬潔林、金硫丁二鈉、d-青霉胺(CDPT)、β-1-抗膠原酶-血清、α2-抗纖溶酶、比生群、氯苯扎利二鈉、n-2-羧基苯基-4-氯anthronilic酸二鈉或“CCA”、沙利度胺；angostatic類固醇、羧基氨基咪唑；金屬蛋白酶抑制劑例如BB94?？梢允褂玫钠渌寡苄纬伤巹┌贵w，優(yōu)選抗這些血管生成生長(zhǎng)因子的單克隆抗體bFGF、aFGF、FGF-5、VEGF同工型、VEGF-C、HGF/SF和Ang-1/Ang-2。Ferrara N.和Alitalo，K.“Clinical application of angiogenic growth factors andtheir inhibitors”(1999)Nature Medicine 51359-1364。

具體實(shí)施例方式 實(shí)施例 正如本文所使用的，用在這些方法、方案和實(shí)施例中的符號(hào)和約定與同期科技文獻(xiàn)所用那些是一致的，例如the Journal of theAmerican Chemical Society或the Journal of Biological Chemistry。一般使用標(biāo)準(zhǔn)的單字母或三字母縮寫來(lái)指定氨基酸殘基，它們被假定為L(zhǎng)-構(gòu)型，另有注解除外。除非另有注解，所有原料都是從供應(yīng)商獲得的，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。具體而言，下列縮寫可能用在實(shí)施例和說(shuō)明書(shū)全文中
所有對(duì)乙醚或Et2O的稱謂均表示二乙醚；鹽水表示飽和NaCl水溶液。除非另有表示，所有溫度均以℃(攝氏度)表示。所有反應(yīng)均在惰性氣氛、RT下進(jìn)行，另有注解除外。
在Bruker Avance 400上記錄1H NMR光譜。化學(xué)位移以百萬(wàn)分之份數(shù)(ppm)表示。偶合常數(shù)為赫茲(Hz)單位。分裂模式描述表觀多樣性，被命名為s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(寬峰)。
在Waters ZQ LC/MS單一四極系統(tǒng)上獲得低分辨率質(zhì)譜(MS)和化合物純度數(shù)據(jù)，其上裝有電噴射電離(ESI)源、UV檢測(cè)器(220和254nm)和蒸發(fā)光散射檢測(cè)器(ELSD)。在0.25mm E.Merck硅膠平板(60F-254)上進(jìn)行薄層色譜法，用UV光、5％磷鉬酸、茚三酮或?qū)?茴香醛的乙醇溶液顯影。在硅膠(230-400目，Merck)上進(jìn)行急驟柱色譜法。
將容易認(rèn)識(shí)到，某些根據(jù)本發(fā)明制備的化合物具有與其它原子連接的原子，它們賦予化合物以特定的立體化學(xué)(例如手性中心)?？梢哉J(rèn)識(shí)到，根據(jù)本發(fā)明的化合物的合成可能導(dǎo)致不同立體異構(gòu)體(對(duì)映體、非對(duì)映體)混合物的產(chǎn)生。除非說(shuō)明了特定的立體化學(xué)，對(duì)化合物的引用意在涵蓋所有不同的可能的立體異構(gòu)體。
各種分離不同立體異構(gòu)體混合物的方法是本領(lǐng)域已知的。例如，可以使化合物的外消旋混合物與旋光活性拆分劑反應(yīng)，生成一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)化合物。然后可以分離非對(duì)映體，目的是回收光學(xué)純的對(duì)映體。可離解的復(fù)合物也可以用于拆分對(duì)映體(例如結(jié)晶性非對(duì)映異構(gòu)鹽)。非對(duì)映體通常具有充分不同的物理性質(zhì)(例如熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、溶解度、反應(yīng)性等)，利用這些差異可以容易地分離它們。例如，非對(duì)映體通?？梢越柚V法或者借助基于溶解度差異的分離/拆分技術(shù)加以分離?？梢杂糜趶钠渫庀旌衔锊鸱只衔锪Ⅲw異構(gòu)體的技術(shù)的更詳細(xì)說(shuō)明可以參見(jiàn)Jean Jacques Andre Collet，Samuel H.Wilen，Enantiomers，Racemates and Resolutions，John Wiley & Sons，Inc.(1981)。
根據(jù)本發(fā)明制備的化合物也可以通過(guò)如下方法被制成它們單獨(dú)的立體異構(gòu)體使化合物的外消旋混合物與旋光活性拆分劑反應(yīng)，生成一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)化合物，分離非對(duì)映體，回收光學(xué)純的對(duì)映體。盡管對(duì)映體的拆分可以使用化合物的共價(jià)非對(duì)映衍生物進(jìn)行，不過(guò)可離解的復(fù)合物是優(yōu)選的(例如結(jié)晶性非對(duì)映異構(gòu)鹽)。非對(duì)映體具有不同的物理性質(zhì)(例如熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、溶解度、反應(yīng)性等)，利用這些差異可以容易地分離它們。借助色譜法或者優(yōu)選借助基于溶解度差異的分離/拆分技術(shù)可以分離非對(duì)映體。然后借助任何將不導(dǎo)致外消旋化的實(shí)用手段回收光學(xué)純的對(duì)映體，以及拆分劑。可用于從它們的外消旋混合物拆分化合物的立體異構(gòu)體的技術(shù)的更詳細(xì)說(shuō)明可以參見(jiàn)JeanJacques Andre Collet，Samuel H.Wilen，Enantiomers，Racemates andResolutions，John Wiley & Sons，Inc.(1981)。
本發(fā)明的合成方案 在下面的實(shí)施例中提供了根據(jù)本發(fā)明的幾種說(shuō)明性反應(yīng)方案。可以將這些反應(yīng)方案用于制備DPP-IV抑制劑，以及DPP-IV抑制劑制備中的中間體。
在下文描述的反應(yīng)中，可能必需保護(hù)反應(yīng)性官能團(tuán)，例如羥基、氨基、亞氨基、硫基或羧基基團(tuán)，當(dāng)期望它們存在于最終產(chǎn)物中時(shí)，避免它們不需要的參與反應(yīng)?？梢愿鶕?jù)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐，使用常規(guī)的保護(hù)基，例如參見(jiàn)T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“Protective Groups inOrganic Chemistry”John Wiley和Sons，1991中的描述。 方案1
化合物C。將任選取代的3，6-二取代的尿嘧啶(A)、化合物B和堿(例如，K2CO3、CsCO3或二異丙基乙胺)在溶劑(例如，DMSO、NMP或DMF)中的混合物任選攪拌至少大約1小時(shí)，并且任選在50至70℃，并且任選在55至65℃的溫度下攪拌至少大約2小時(shí)。任選將反應(yīng)冷卻(例如，20-30℃)，用水稀釋并且任選用有機(jī)溶劑(例如，EtOAc或異丙醇)萃取。干燥(例如，用MgSO4或Na2SO4)有機(jī)相并除去溶劑。任選將殘余物純化，使用本領(lǐng)域中已知的多種多樣的純化技術(shù)中的任一種，包括柱色譜法。
化合物E。在80至110℃的溫度下，將化合物C、任選取代的哌啶(D)和堿(例如，碳酸氫鈉或K2CO3)與醇(例如，MeOH，EtOH或異丙醇)一起攪拌(例如，在密封的管中)，并且任選在90至100℃的溫度下攪拌至少大約1小時(shí)，并且任選至少大約2小時(shí)。任選通過(guò)將反應(yīng)物與活化的分子篩(4A)一起攪拌，將混合物干燥。將反應(yīng)過(guò)濾(例如，通過(guò)硅藻土(Celite))，真空濃縮，用CHCl3或CH2Cl2稀釋，然后用水洗滌。用CHCl3或CH2Cl2萃取水相，并用水洗滌合并的有機(jī)相，干燥(例如，Na2SO4)，并且過(guò)濾。添加TFA，然后真空濃縮溶液。將殘余物溶于少量的醇(例如，MeOH)，并添加Et2O或己烷促進(jìn)沉淀。然后讓混合物在室溫靜置過(guò)夜。然后傾析溶劑，并且用Et2O洗滌固體產(chǎn)生TFA鹽。
可替代地，可以使化合物C與任選取代的哌啶二鹽酸鹽(D)在水和醇(例如，異丙醇)中，在55至70℃的溫度下，并且任選在60至65℃的溫度下反應(yīng)，直到完成(例如，至少大約12小時(shí))。任選將混合物冷卻(例如，冷卻至35至50℃的溫度)。通過(guò)過(guò)濾除去無(wú)機(jī)鹽并洗滌濾餅(例如，用加熱的醇)。任選將濾液濃縮，用溶劑(例如，THF)稀釋，并用HCl酸化，同時(shí)任選將溫度維持低于20℃。任選將得到的於漿冷卻，并且攪拌讓晶體形成。將於漿過(guò)濾并且任選洗滌濾餅并且干燥得到HCl鹽。
可以如下將HCl鹽轉(zhuǎn)化成苯甲酸鹽。在35至50℃的溫度下，并且任選在40至45℃之間，將HCl鹽溶于水中，并且洗滌(例如，用乙酸異丙酯)以除去二聚體。任選將混合物加熱，并且從水層向有機(jī)層中游離堿化(例如，通過(guò)添加固體碳酸鉀)。分離層并且任選將有機(jī)層洗滌以除去殘余的鹽。任選將有機(jī)溶液濃縮，用2B醇處理，并且任選再次濃縮。任選將溶液過(guò)濾添加苯甲酸，同時(shí)任選使溶液的溫度保持在60至75℃之間，并且任選在65至70℃之間。然后使溶液結(jié)晶(例如，通過(guò)冷卻至溫度為-5至10℃并且攪拌)。將溶液過(guò)濾，任選洗滌，任選在氮?dú)庀绿幚?，并且干燥，提供苯甲酸鹽。
通過(guò)改變化合物A、B和D上的取代基，使用本發(fā)明的方法可以合成廣泛多種的化合物。舉例，而不是限制地，下面提供方案1的幾個(gè)變化形式方案1a-1e。 方案1a
方案1b
方案1c
方案1d
方案1e
方案2
化合物G。在氮?dú)庀?，?5至5℃的溫度下，向任選6-取代的尿嘧啶(F)在DMF-DMSO(6∶1)的混合物中的溶液中分次添加氫化鈉(60％)。至少大約15分鐘并且任選至少大約30分鐘后，添加溴化鋰并在-5至5℃的溫度下將混合物攪拌至少大約15分鐘。添加化合物B在DMF中的溶液。然后在該溫度下將混合物攪拌至少大約30分鐘并且任選至少大約1小時(shí)，然后在室溫下過(guò)夜。將理解的是，烷基化可以在本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行，包括使用有機(jī)溶劑或溶劑的混合物中的堿例如NaH、LiH等等。溶劑可以包括DMSO、THF、DMF等等，或其混合物。另外，可以使用添加劑，包括LiBr、LiI、NaI等等。
然后將混合物蒸發(fā)并在真空中與水共蒸發(fā)以除去大部分溶劑，然后倒入冰水中。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀。將粗產(chǎn)物懸浮于熱AcOEt-CHCl3中，聲處理，讓其在-5至5℃的溫度下靜置至少大約30分鐘，并且任選至少大約1小時(shí)，然后過(guò)濾得到標(biāo)題化合物。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解，可以使用本領(lǐng)域中已知的各種方法進(jìn)行純化，包括用含水/有機(jī)溶劑或溶劑的混合物洗滌、重結(jié)晶和/或柱色譜法。有機(jī)溶劑和溶劑混合物的非限制性實(shí)例可以包括乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮、THF等等。
化合物C。在氮?dú)庀?，向冷?-5和5℃之間，并且任選大約0℃)任選1，6-二取代的尿嘧啶(G)在DMF-THF中的溶液中分次添加NaH(60％)，接著添加LiBr。在-5至5℃的溫度下并且任選大約0℃將混合物攪拌至少大約10分鐘并且任選至少20分鐘。添加化合物H并且密封燒瓶。在該溫度下將混合物保持至少大約5分鐘并且任選至少大約10分鐘；室溫下至少大約1小時(shí)并且任選至少大約2小時(shí)；并且在25至45℃的溫度下并且任選在30至40℃的溫度下過(guò)夜。然后可以將產(chǎn)物真空濃縮。將理解的是，烷基化可以在本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行，包括使用有機(jī)溶劑或溶劑的混合物中的堿例如NaH、LiH等等。溶劑可以包括DMSO、THF、DMF等等，或其混合物。另外，可以使用添加劑，包括LiBr、LiI、NaI等等。例如，可以使用丙酮中的碘甲烷和K2CO3進(jìn)行烷基化。
將殘余物溶解(例如，在CHCl3中)，用水和鹽水洗滌，干燥(例如，Na2SO4)，過(guò)濾，然后真空濃縮。將粗產(chǎn)物從例如，THF-己烷中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解，化合物C可以在多種多樣的有機(jī)溶劑或溶劑混合物中純化。例如，化合物C可以通過(guò)添加二氯甲烷和庚烷的混合物來(lái)純化。任選地，化合物C可以進(jìn)一步在有機(jī)溶劑或溶劑的混合物例如二氯甲烷、氯仿、乙腈、THF、乙酸乙酯、乙酸異丙酯等等中純化。在一個(gè)特殊的實(shí)施方案中，將產(chǎn)物純化并且用乙酸乙酯洗滌。
化合物E。將化合物C、任選取代的哌啶(D)和碳酸氫鈉或K2CO3在密封的管中與醇(例如，MeOH和EtOH)在80至110℃的溫度下，并且任選在90至100℃之間攪拌至少大約1小時(shí)，并且任選至少大約2小時(shí)。任選通過(guò)將反應(yīng)物與活化的分子篩(4A)一起攪拌將混合物干燥。將反應(yīng)過(guò)濾(例如，通過(guò)硅藻土)，真空濃縮，用CHCl3或CH2Cl2稀釋，然后用水洗滌。用CHCl3或CH2Cl2萃取水相，并用水洗滌合并的有機(jī)相，干燥(例如，Na2SO4)，并且過(guò)濾。添加TFA然后真空濃縮溶液。將殘余物溶于少量的醇(例如，MeOH)，并且添加Et2O或己烷促進(jìn)沉淀。然后讓混合物在室溫靜置過(guò)夜。然后傾析溶劑，并且用Et2O洗滌固體產(chǎn)生TFA鹽。
將理解的是，方案2提供了方案1的方法的可替代方法。具體地說(shuō)，方案2允許在化合物C的1-位烷基化后在3-位取代。因此，方案2可以用方案1進(jìn)行，只要方案1的R2是氫或保護(hù)基。 方案3
化合物J。任選取代的2-鹵代甲苯(A)和CuCN在DMF中的混合物回流，任選至少24小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)并用有機(jī)溶劑(例如，己烷)萃取。任選將有機(jī)相干燥(例如，用MgSO4或Na2SO4)并除去溶劑得到化合物J。
化合物B4。在氮?dú)庀?，將任選取代的2-甲基芐腈(J)、N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)和偶氮二異丁腈(AIBN)在CCl4中的混合物回流任選至少2小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫并通過(guò)過(guò)濾除去固體?？梢詫⒂袡C(jī)溶液濃縮成化合物B4，在沒(méi)有進(jìn)一步純化下將其用于下面的步驟中?？商娲?，可以使用本領(lǐng)域中已知的多種多樣的純化技術(shù)中的任一種，包括用含水/有機(jī)溶劑或溶劑的混合物洗滌、重結(jié)晶和/或柱色譜法，純化粗產(chǎn)物。
化合物B4可以制備如下。將DCE中的2-甲基芐腈(J)用AIBN處理并加熱至70至80℃的溫度。添加DCE中的DBH并將混合物攪拌(例如，＞30分鐘)。任選通過(guò)，例如，使用HPLC測(cè)量殘留的芐腈的量，監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全?？梢匀芜x添加另外的AIBN以使反應(yīng)朝完全方向移動(dòng)。添加堿(例如，K2CO3，CsCO3或二異丙基乙胺)和亞磷酸二乙酯，任選將混合物攪拌直到完成為止。可以任選將混合物洗滌并純化。
化合物G1。在氮?dú)庀略?5至5℃的溫度下，向6-鹵代尿嘧啶(F1)在DMF-DMSO(6∶1)的混合物中的溶液中分次添加氫化鈉(60％)。至少大約15分鐘并且任選至少大約30分鐘后，添加溴化鋰并在-5至5℃的溫度下將混合物攪拌至少大約15分鐘。添加任選取代的2-溴代甲基芐腈(B4)在DMF中的溶液。然后在該溫度下將混合物攪拌至少大約30分鐘并且任選至少大約1小時(shí)，然后在室溫下過(guò)夜。將理解的是，烷基化可以在本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行，包括使用有機(jī)溶劑或溶劑的混合物中的堿例如NaH，LiH等等。溶劑可以包括DMSO、THF、DMF等等，或其混合物。另外，可以使用添加劑，包括LiBr、LiI、NaI等等。
然后將混合物蒸發(fā)并在真空中與水共蒸發(fā)以除去大部分溶劑，然后倒入冰水中。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀。將粗產(chǎn)物懸浮于熱AcOEt-CHCl3，聲處理，在-5至5℃的溫度下讓其靜置至少大約30分鐘，并且任選至少大約1小時(shí)，然后過(guò)濾得到標(biāo)題化合物。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解，可以使用本領(lǐng)域中已知的各種方法進(jìn)行純化，包括用含水/有機(jī)溶劑或溶劑的混合物洗滌、重結(jié)晶和/或柱色譜法。有機(jī)溶劑和溶劑混合物的非限制性實(shí)例可以包括乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮、THF等等。
化合物C5。在50至70℃的溫度下，并且任選在55至65℃的溫度下，將粗3-烷基-6-鹵代尿嘧啶(A2)、任選取代的2-溴代甲基芐腈(B4)和K2CO3或CsCO3在溶劑(例如，DMSO、DMF或NMP)中的混合物攪拌至少大約1小時(shí)，并且任選至少大約2小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)并用有機(jī)溶劑(例如，EtOAc)萃取。干燥(例如，用MgSO4或Na2SO4)有機(jī)相并除去溶劑。任選使用本領(lǐng)域中已知的多種多樣的純化技術(shù)中的任一種，包括柱色譜法，將殘余物純化。
化合物C5也可以制備如下。向3-烷基-6-鹵代尿嘧啶(A2)和堿(例如，K2CO3，CsCO3或二異丙基乙胺)的溶液中添加任選取代的2-溴代甲基芐腈(B4)的溶液。然后將混合物加熱至在55至65℃的溫度持續(xù)2小時(shí)或直到完成(例如，通過(guò)HPLC測(cè)定的)。然后停止加熱并用水稀釋混合物。任選將得到的於漿攪拌、過(guò)濾并且干燥。
可替代地，2-(6-鹵代-3-烷基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈(C5)可以制備如下。在氮?dú)庀?，向冷?-5和5℃之間，并且任選大約0℃)芐基化的6-鹵代尿嘧啶(G1)在DMF-THF中的溶液中分次添加NaH(60％)，接著添加LiBr。將混合物在-5至5℃的溫度下并且任選大約0℃，攪拌至少大約10分鐘并且任選至少20分鐘。添加鹵代烷烴并且密封燒瓶。在該溫度下將混合物保持至少大約5分鐘并且任選至少大約10分鐘；在室溫下至少大約1小時(shí)并且任選至少大約2小時(shí)；以及在25至45℃的溫度下并且任選在30至40℃的溫度下過(guò)夜。然后可以將產(chǎn)物真空濃縮。將理解的是，烷基化可以在本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行，包括使用有機(jī)溶劑或溶劑的混合物中的堿例如NaH，LiH等等。溶劑可以包括DMSO、THF、DMF等等，或其混合物。另外，可以使用添加劑，包括LiBr、LiI、NaI等等。例如，可以使用丙酮中的碘甲烷和K2CO3進(jìn)行烷基化。
將殘余物溶解(例如，在CHCl3中)，用水和鹽水洗滌，干燥(例如，Na2SO4)，過(guò)濾，然后真空濃縮。將粗產(chǎn)物從，例如，THF-己烷中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解，可以在多種多樣的有機(jī)溶劑或溶劑混合物中純化所述芐腈。例如，可以通過(guò)添加二氯甲烷和庚烷的混合物來(lái)純化芐腈。任選地，可以進(jìn)一步在有機(jī)溶劑或溶劑的混合物例如二氯甲烷、氯仿、乙腈、THF、乙酸乙酯、乙酸異丙酯等等中純化芐腈。在一個(gè)特殊的實(shí)施方案中，將產(chǎn)物純化并且用乙酸乙酯洗滌。
化合物E5。將2-(6-鹵代-3-烷基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2-H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈(C5)、3-取代的-哌啶二鹽酸鹽(D1)和碳酸氫鈉或K2CO3在密封的管中與醇(例如，MeOH或EtOH)在80至110℃的溫度下，并且任選在90至100℃的溫度下，攪拌至少大約1小時(shí)，并且任選至少大約2小時(shí)。任選通過(guò)將反應(yīng)物與活化的分子篩(4A)一起攪拌將混合物干燥。將反應(yīng)過(guò)濾(例如，通過(guò)硅藻土)，真空濃縮，用CHCl3或CH2Cl2稀釋，然后用水洗滌。用CHCl3或CH2Cl2萃取水相，并用水洗滌合并的有機(jī)相，干燥(例如，Na2SO4)，并且過(guò)濾。添加TFA然后真空濃縮溶液。將殘余物溶于少量的醇(例如，MeOH)，并且添加Et2O或己烷促進(jìn)沉淀。然后讓混合物在室溫靜置過(guò)夜。然后傾析溶劑，并且用Et2O洗滌固體產(chǎn)生TFA鹽。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解，與胺或胺鹽酸鹽的縮合可以在含有堿例如碳酸鉀、碳酸氫鈉等等，或其混合物的溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行。溶劑可以包含質(zhì)子溶劑和質(zhì)子惰性溶劑，或其混合物。例如，溶劑可以包含異丙醇和水的混合物。
芐腈產(chǎn)物可以游離堿的形式分離。可以通過(guò)用水洗滌粗產(chǎn)物，干燥(例如，用Na2SO4或MgSO4)，過(guò)濾并濃縮產(chǎn)物，分離游離堿形式。然后可以將游離堿產(chǎn)物溶于THF中。可替代地，可以將游離堿溶于其它溶劑，例如二噁烷，乙腈，乙酸乙酯，二氯甲烷，等等，或其混合物中。將理解的是，可以使用本領(lǐng)域中已知的多種多樣技術(shù)中的任一技術(shù)，包括通過(guò)柱色譜法和用有機(jī)溶劑或溶劑混合物洗滌，純化產(chǎn)物。可以使用的溶劑或溶劑混合物的非限制性實(shí)例包括乙酸異丙酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、庚烷，等等。
游離堿產(chǎn)物可以制備如下。在55至65℃的溫度下，加熱化合物C5、醇(例如，IPA)、(R)-3-氨基-哌啶二鹽酸鹽和堿(例如，碳酸鉀)的混合物直到完成(例如，持續(xù)＞20小時(shí))，例如，通過(guò)HPLC進(jìn)行測(cè)定。然后加入有機(jī)溶劑或溶劑混合物例如二氯甲烷、氯仿、乙腈、THF、乙酸乙酯、乙酸異丙酯等等。任選將得到的於漿過(guò)濾，洗滌并濃縮。
可替代地，可以將芐腈產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為多種多樣的酸加成鹽。例如，將醇(例如，MeOH，1mL)中的芐腈產(chǎn)物(例如，大約10mg)用不同的酸(例如，在0.8至1.5當(dāng)量之間并且任選大約1.05當(dāng)量)處理。讓溶液與空氣連通靜置，任選至少大約2天并且任選至少大約3天。如果形成了沉淀，過(guò)濾混合物并干燥鹽。如果沒(méi)有固體形成，真空濃縮混合物并分離殘余物。使用這種方法，可以制備鹽，包括，但不限于，由下面的酸制備的鹽苯甲酸、對(duì)甲苯磺酸、琥珀酸、R-(-)-扁桃酸和苯磺酸。
使用形成酸加成鹽的常規(guī)方法，通過(guò)用苯甲酸處理芐腈產(chǎn)物，可以形成苯甲酸鹽。
同樣，HCl鹽也可以通過(guò)如下步驟獲得將TFA鹽懸浮于DCM或CHCl3中，用飽和的Na2CO3或K2CO3洗滌，真空干燥有機(jī)層，在-5至5℃的溫度下將殘余物溶解在溶劑(例如，乙腈)，添加1至2當(dāng)量之間，并且任選1.2至1.8當(dāng)量之間的有機(jī)溶劑(例如，二噁烷)中的HCl，并且除去溶劑。
HCl鹽也可以制備如下。向游離堿在CH2Cl2或CHCl3中的溶液中添加鹽酸(例如，2M HCl)。任選將於漿攪拌、過(guò)濾并且洗滌(例如，用CH2Cl2或CHCl3，然后用THF)。然后使物質(zhì)在THF中成漿、過(guò)濾并且任選干燥。
另外，甲苯磺酸鹽可以制備如下。將游離堿的儲(chǔ)備溶液(例如，200μ0.03M溶液)溶于二氯甲烷并在緩慢氮?dú)饬飨聺饪s。將得到的游離堿溶解在溶劑(例如，150μL乙酸，丙酮，乙醇，THF或二氯甲烷)中并將溶液振蕩至少5分鐘并且任選至少10分鐘。然后向振蕩過(guò)的溶液中加入甲苯磺酸(大約1.05當(dāng)量；50μL的0.126M溶液)的二噁烷溶液。任選將溶液振蕩至少2小時(shí)并且任選至少3小時(shí)。然后在氮?dú)饬飨鲁ト軇?，提供甲苯磺酸鹽。
還可以通過(guò)將游離堿(例如，大約2g)溶于大約10體積的乙腈中來(lái)制備甲苯磺酸鹽。將溶液加熱至65至85℃的溫度，并且任選70至80℃之間，至少大約5分鐘并且任選至少大約10分鐘。然后，添加對(duì)甲苯磺酸(例如，1.05當(dāng)量)并將溶液保持在65至85℃的溫度，并且任選70至80℃之間，至少大約5分鐘。任選使溫度下降(以大約25℃/小時(shí))并在室溫下將混合物攪拌過(guò)夜?？梢栽?0至60℃之間，任選在45至55℃之間的溫度下，和690至710mm Hg的壓力下，并且任選大約698.5mm Hg，在真空爐中干燥產(chǎn)物，用氮?dú)獯祾咧辽俅蠹s15小時(shí)并且任選至少大約18小時(shí)。
另外，甲磺酸鹽可以制備如下。將芐腈產(chǎn)物(例如，10.5g等分試樣)與乙酸異丙酯(例如，400mL)混合。將於漿加熱至60至90℃之間，任選70至80℃之間的溫度，并且任選大約75℃，并且過(guò)濾(例如，通過(guò)#3Whatman濾紙)。將溶液再加熱至60至90℃之間，任選70至80℃之間的溫度，并且任選大約75℃，并且添加甲磺酸(例如，30.84mL的1M溶液)。將懸浮液冷卻至室溫，任選以大約20℃/小時(shí)的速度。在室溫下，至少大約30分鐘并且任選至少大約1小時(shí)后，將固體過(guò)濾并且干燥，得到甲磺酸鹽。
琥珀酸鹽可以制備如下。向化合物E5的HCl鹽和CH2Cl2或CHCl3的混合物中添加堿(例如，50％NaOH溶液)直到混合物的pH是＞11，并且任選＞12。任選將混合物攪拌并且分離有機(jī)層。萃取水層(例如，用CH2Cl2或CHCl3)并將合并的有機(jī)層用水洗滌。任選將有機(jī)層過(guò)濾并且濃縮，得到游離堿。使游離堿成漿(例如，在THF和/或IPA中)并且加熱(例如，在55至65℃的溫度下)直到觀察到游離堿完全溶解。添加琥珀酸的溶液，任選，同時(shí)將混合物溫度保持在＞50℃。任選將物質(zhì)攪拌、過(guò)濾、洗滌并且干燥。
方案4
化合物L(fēng)。將任選取代的鹵代甲苯(K)和CuCN在DMF中的混合物回流，任選至少24小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)并用有機(jī)溶劑(例如，己烷，乙酸乙酯，等等。)萃取。任選將有機(jī)相干燥(例如，用MgSO4或Na2SO4)并除去溶劑，得到化合物L(fēng)。
化合物M。在氮?dú)庀聦⑷芜x取代的甲基芐腈(L)、N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)和偶氮二異丁腈(AIBN)在CCl4中的混合物回流任選至少2小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫并通過(guò)過(guò)濾除去固體?？梢詫⒂袡C(jī)溶液濃縮，得到化合物M，在沒(méi)有進(jìn)一步純化下將其用于下面的步驟中?？商娲兀梢允褂帽绢I(lǐng)域中已知的多種多樣的純化技術(shù)中的任一種，包括用含水/有機(jī)溶劑或溶劑的混合物洗滌、重結(jié)晶和/或柱色譜法，來(lái)純化粗產(chǎn)物。 方案5
化合物O。在氮?dú)庀拢瑢⑷芜x取代的甲苯(N)、N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)和偶氮二異丁腈(AIBN)在CCl4中的混合物回流任選至少2小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫并通過(guò)過(guò)濾除去固體?？梢詫⒂袡C(jī)溶液濃縮，得到化合物O，在沒(méi)有進(jìn)一步純化下將其用于下面的步驟中?？商娲兀梢允褂帽绢I(lǐng)域中已知的多種多樣的純化技術(shù)中的任一種，包括用含水/有機(jī)溶劑或溶劑的混合物洗滌、重結(jié)晶和/或柱色譜法，來(lái)純化粗產(chǎn)物。
在上面步驟的每一步驟中，如果反應(yīng)混合物中的中間體以相對(duì)純的化合物形式獲得并且反應(yīng)混合物的副產(chǎn)物或雜質(zhì)不干擾后續(xù)反應(yīng)步驟的話，可以避免中間體化合物的分離和/或純化步驟。當(dāng)可行時(shí)，可以省去一個(gè)或多個(gè)分離步驟，以提供更短的加工時(shí)間，并且省去進(jìn)一步的加工還可以提供更高的總反應(yīng)收率。
通過(guò)改變上面方案中的取代基，可以合成廣泛多樣的DPP-IV抑制劑。在上面的反應(yīng)方案中，可以從本文以其它方式教導(dǎo)的各種取代基中選擇不同的取代基。
本文顯示了基于上述反應(yīng)方案合成特定化合物的說(shuō)明。DPP-IV抑制劑的實(shí)施例 下面的實(shí)施例進(jìn)一步例證，但不限制本發(fā)明，這些實(shí)施例描述了特定化合物的合成。
實(shí)驗(yàn)方法
2-(6-氯-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈(2)。在氮?dú)庀略?℃向6-氯代尿嘧啶(20g，122mmol)在DMF-DMSO的混合物(6∶1，600mL)中的溶液中分次添加氫化鈉(60％，5.5g，137mmol)。0.5小時(shí)后，將溴化鋰(8g，96mmol)添加到混合物中并在0℃攪拌15分鐘。滴加α-溴-o-芐基腈(tolunitrile)(25.1g，128mmol)在DMF(30mL)中的溶液，并且在該溫度下攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。將混合物蒸發(fā)并在真空中與水共蒸發(fā)以除去大部分的DMF，然后將其倒入冰水(1L)中。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀。將粗產(chǎn)物懸浮在熱的AcOEt-CHCl3中并聲處理5分鐘，讓其在0℃靜置1小時(shí)，然后過(guò)濾得到標(biāo)題化合物的白色固體(19g)，收率為54％。1H-NMR(400MHz，DMSO)δ11.82(s，1H)，7.87(d，1H，J＝7.6Hz)，7.71(t，1H，J＝7.6Hz)，7.51(t，1H，J＝7.6Hz)，7.37(d，1H，J＝8Hz)，6.06(s，1H)，5.31(s，2H)。MS(ES)[m+H]C12H9ClN3O2計(jì)算值262.0；實(shí)測(cè)值262.0。
2-(6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈(3)。在氮?dú)庀?，向冷?0℃)芐基化的6-氯代尿嘧啶2(10g，38mmol)在DMF-THF(1∶1，300mL)中的溶液中分次添加NaH(60％，1.6g，39.9mmol)，接著添加LiBr(2g)。在室溫下將混合物攪拌20分鐘。添加碘甲烷(5.4mL，76mmol)后，將燒瓶密封并且在該溫度下攪拌10分鐘，在室溫下攪拌2小時(shí)，并在35℃攪拌過(guò)夜，然后真空濃縮。將殘余物溶于CHCl3并且用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并且過(guò)濾，然后真空濃縮。將粗產(chǎn)物從THF-己烷中結(jié)晶，得到7.6g(72％)的標(biāo)題化合物3。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.87(d，1H，J＝7.6Hz)，7.70(t，1H，J＝7.6Hz)，7.51(t，1H，J＝7.6Hz)，7.40(d，1H，J＝8Hz)，6.21(s，1H)，5.38(s，2H)，3.28(s，3H)。MS(ES)[m+H]C13H11ClN3O2，的計(jì)算值276.1；實(shí)測(cè)值276.1。
2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈(4)。在100℃將2-(6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2-H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈(330mg，1.08mmol)、(R)-3-氨基-哌啶二鹽酸鹽(246mg，1.4mmol)和碳酸氫鈉(500mg，5.4mmol)與200mg活化的分子篩(4A)在無(wú)水MeOH(5mL)中攪拌2小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾反應(yīng)，真空濃縮，然后用CHCl3稀釋，并且用水洗滌。用CHCl3萃取水相并且用水洗滌合并的有機(jī)相，干燥(Na2SO4)，并且過(guò)濾。將TFA(1mL)添加到溶液中，然后真空濃縮該溶液。將殘余物溶于少量的MeOH中，并且添加Et2O促進(jìn)沉淀。讓混合物在室溫下靜置過(guò)夜。傾析溶劑，并且用Et2O洗滌固體兩次，得到270mg產(chǎn)物4的TFA鹽，為灰白色粉末。4的TFA鹽具有1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δ7.82(d，1H，J＝7.6Hz)，7.65(t，1H，J＝7.6Hz)，7.46(t，1H，J＝7.6Hz)，7.23(d，1H，J＝8.0Hz)，5.42(s，1H)，5.50-5.00(ABq，2H，J＝41.6，15.2Hz)，3.30(m，2H)，3.16(s，3H)，2.91(m，1H)，2.76(m，2H)，1.93(m，1H)，1.79(m，1H)，1.51(m，2H)。MS(ES)[m+H]C18H22N5O2的計(jì)算值，340.2；實(shí)測(cè)值，340.2。
通過(guò)用苯甲酸處理芐腈產(chǎn)物以形成2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-芐腈苯甲酸鹽(4)，來(lái)形成苯甲酸鹽。通過(guò)用于形成酸加成鹽的常規(guī)方法，進(jìn)行苯甲酸鹽的制備和分離。1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δ7.82(d，1H，J＝7.6Hz)，7.65(t，1H，J＝7.6Hz)，7.46(t，1H，J＝7.6Hz)，7.23(d，1H，J＝8.0Hz)，5.42(s，1H)，5.50-5.00(ABq，2H，J＝41.6，15.2Hz)，3.30(m，2H)，3.16(s，3H)，2.91(m，1H)，2.76(m，2H)，1.93(m，1H)，1.79(m，1H)，1.51(m，2H)。MS(ES)[m+H]C18H22N5O2的計(jì)算值，340.2；實(shí)測(cè)值，340.2。
按照如上所述的相同程序，HCl加成鹽制備如下。用水洗滌粗產(chǎn)物后分離4的游離堿形式，干燥用Na2SO4、過(guò)濾并濃縮。然后將游離堿產(chǎn)物溶于THF中。然后攪拌溶液并且滴加1.2當(dāng)量4M HCl的二噁烷溶液。攪拌10分鐘后，讓懸浮的混合物在室溫靜置1小時(shí)，然后過(guò)濾，得到4的固體HCl鹽形式。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.82(d，1H，J＝7.6Hz)，7.65(t，1H，J＝7.6Hz)，7.46(t，1H，J＝7.6Hz)，7.23(d，1H，J＝8.0Hz)，5.42(s，1H)，5.20，5.08(ABq，2H，J＝41.6，15.2Hz)，3.30(m，2H)，3.16(s，3H)，2.91(m，1H)，2.76(m，2H)，2.50(bs，2H)，1.93(m，1H)，1.79(m，1H)，1.51(m，2H)。MS(ES)[m+H]C18H22N5O2的計(jì)算值，340.2；實(shí)測(cè)值，340.2。
另外，甲苯磺酸鹽制備如下。將200μL等分試樣的0.03M的游離堿儲(chǔ)備溶液溶于二氯甲烷并在緩慢氮?dú)饬飨聺饪s。將得到的游離堿溶于150μL的溶劑(例如，乙酸、丙酮、乙醇、THF或二氯甲烷)并且將溶液振蕩10分鐘。然后向振蕩的溶液中裝入50μL的甲苯磺酸(1.05當(dāng)量)在二噁烷中的0.126M溶液。將溶液振蕩3小時(shí)，接著在氮?dú)饬飨鲁ト軇?，提供甲苯磺酸鹽。
還可以通過(guò)將2g游離堿溶于10體積的乙腈中并且將溶液加熱至75℃持續(xù)10分鐘，來(lái)制備甲苯磺酸鹽。然后添加對(duì)甲苯磺酸(1.05當(dāng)量)并將溶液保持在75℃持續(xù)5分鐘。使溫度下降(以大約25℃/小時(shí))并且在室溫下攪拌過(guò)夜。在50℃和698.5mm Hg下，將產(chǎn)物(2.64g)在真空爐中干燥，用氮?dú)獯祾?8小時(shí)。

2-((6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)芐腈(2a)。向6-氯-3-甲基尿嘧啶(1當(dāng)量，1重量)、N-甲基吡咯烷酮(NMP；4體積)和二異丙基乙胺(Hünig堿，1.5當(dāng)量，1.21重量)的溶液中添加α-溴甲苯酰腈(1.1當(dāng)量，1.35重量)和甲苯(4體積)的溶液。將混合物在60-70℃加熱并且攪拌2-3小時(shí)，或直到完成。然后將溶液冷卻至20-30℃，在低于35℃用去離子水(5體積)猝滅，攪拌30分鐘，冷卻至0-5℃，然后攪拌至少一小時(shí)。將得到的於漿過(guò)濾，在異丙醇中重新成漿，用異丙醇置換洗滌，并且在55-60℃真空干燥。
(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)芐腈(4)。在60-65℃使化合物2a與1.1當(dāng)量的(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽在異丙醇和水中反應(yīng)直到完成(例如，16小時(shí))。添加碳酸鉀(4.4當(dāng)量)(在1-1.5小時(shí)期間)，同時(shí)使溫度保持在60和65℃之間。冷卻至40-45℃后，通過(guò)過(guò)濾除去無(wú)機(jī)鹽并且用熱的(例如，40-45℃)異丙醇洗滌濾餅。將濾液濃縮至大約5體積，用0-5℃的THF稀釋，并用6M鹽酸酸化，同時(shí)使溫度保持低于15℃。將得到的於漿冷卻至0-5℃，攪拌以允許晶體產(chǎn)生(例如，12小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間)，然后過(guò)濾。用異丙醇(每次洗滌2.5體積)將濾餅置換洗滌兩次并且干燥以提供化合物4的HCl鹽，為白色結(jié)晶固體。
將化合物4的HCl鹽溶于40-45℃的水中并且用乙酸異丙酯洗滌以除去二聚體。將得到的混合物加熱至50℃并且通過(guò)添加固體碳酸鉀從水層向有機(jī)層中游離堿化，同時(shí)使所述批次溫度保持在50-55℃。分離層并在50℃將水層用乙酸異丙酯再萃取一次。然后合并有機(jī)層并且用23％氯化鈉水溶液洗滌以除去殘余的鉀鹽。將有機(jī)溶液減壓濃縮至大約4體積。添加2B醇(4體積)并減壓濃縮溶液直到剩下4體積。添加另外4體積的2B醇并再次減壓濃縮溶液直到剩下4體積。通過(guò)Niagara濾器，接著用1.2微米在管線中的濾器將得到的溶液澄清，以除去沉淀的氯化鈉和顆粒。添加熱的(65-70℃)苯甲酸在2B乙醇中的溶液，同時(shí)使溶液保持在65-70℃。然后通過(guò)將溶液冷卻至0-5℃并且攪拌12小時(shí)，使其結(jié)晶。將溶液過(guò)濾，接著用2B醇成漿并置換洗滌。然后將濕餅在氮?dú)庀绿幚?小時(shí)。在40-50℃將該餅干燥8小時(shí)，提供化合物4的苯甲酸鹽，為白色結(jié)晶固體。
化合物5
2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-3-乙基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈TFA鹽(5)。使用化合物3和4制備中描述的程序，但使用乙基溴替代碘甲烷，由化合物2制備了標(biāo)題化合物，5。1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δ7.66(d，J＝7.8Hz，1H)，7.59(td，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.40(t，J＝7.6Hz，1H)，7.26(d，J＝7.6Hz，1H)，5.41(s，1H)，5.13-5.23(ABq，2H，J＝41.6，15.2Hz)，3.91(q，J＝7.1Hz，2H)，3.37(m，2H)，2.87-2.98(m，2H)，2.70(m，1H)，2.12(m，1H)，1.88(m，1H)，1.67(m，2H)，1.15(t，J＝6.9Hz，3H)。MS(ES)[m+H]C19H24N5O2的計(jì)算值，354.2；實(shí)測(cè)值，354.2。
化合物6
2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈(6)。用制備化合物4中使用的程序，由化合物2制備了標(biāo)題化合物6。1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δ7.65(d，J＝7.5Hz，1H)，7.58(t，J＝7.8Hz，1H)，7.39(t，J＝7.5Hz，1H)，7.27(d，J＝7.8Hz，1H)，5.32(s，1H)，5.13-5.13(ABq，2H，J＝30.0，15.0Hz)，3.39(m，2H)，2.95(m，2H)，2.69(m，1H)，2.12(m，1H)，1.85(m，1H)，1.64(m，2H)。MS(ES)[m+H]C17H20N5O2的計(jì)算值，326.2；實(shí)測(cè)值，326.2。
化合物7
2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-5-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈(7)。在100℃將CHCl3(2mL)中的化合物4(40mg，0.1mmol)用SOCl2(200μL)處理30分鐘，濃縮，然后通過(guò)LC-MS純化，得到標(biāo)題化合物7。1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δ7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，7.64(t，J＝7.6Hz，1H)，7.45(t，J＝7.6Hz，1H)，7.14(d，J＝8.1Hz，1H)，5.32-5.42(m，2H)，3.43(s，3H)，3.33-3.40(m，2H)，3.17(m，2H)，2.87(s，1H)，2.08(m，1H)，1.70(m，1H)，1.32-1.43(m，2H)。MS(ES)[m+H]C18H21ClN5O2的計(jì)算值，374.1；實(shí)測(cè)值，374.1。
化合物8
6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-溴-芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(8)。分兩步制備了標(biāo)題化合物。使用制備化合物2的程序，但是使用2-溴芐基溴代替α-溴-o-芐基腈，完成第一步。然后通過(guò)在制備化合物4中使用的方法將粗產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δ7.52(d，J＝8.1Hz，1H)，7.24(t，J＝7.8Hz，1H)，7.10(t，J＝7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.579Hz，1H)，5.27(s，1H)，4.92-5.04(ABq，J＝34.1，15.0Hz，2H)，3.27(bd，J＝10.4Hz，1H)，3.09-3.18(m，1H)，2.89(m，1H)，2.70(t，J＝10.9Hz，1H)，2.48(t，J＝12.0Hz，1H)，2.03(m，1H)，1.60-1.71(m，1H)，1.42-1.53(m，2H)。MS(ES)[m+H]C16H20BrN4O2的計(jì)算值，379.1；實(shí)測(cè)值，379.1。
化合物9
6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-碘-芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(9)。通過(guò)化合物8制備中描述的程序，但是使用2-碘芐基氯作為芐基化試劑，制備了標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δ7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.21(t，J＝7.3Hz，1H)，6.89(t，J＝7.2Hz，1H)，6.79(d，J＝7.3Hz，1H)，5.26(s，1H)，4.79-4.92(ABq，J＝34.1，6.7.0Hz，2H)，3.27(m，1H)，3.13(s，1H)，2.85(d，J＝11.6Hz，1H)，2.70(m，1H)，2.41(m，1H)，2.02(m，1H)，1.60(m，1H)，1.45(m，2H)。MS(ES)[m+H]C16H20IN4O2的計(jì)算值，427.1；實(shí)測(cè)值，427.1。
化合物10
6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-溴-5-氟-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮(10)。在氮?dú)庀略?℃向6-氯代尿嘧啶(220mg，1.5mmol)在無(wú)水DMF-DMSO混合物(6∶1，5mL)中的溶液中分次添加氫化鈉(60％，61mg，1.8mmol)。0.5小時(shí)后，添加溴化鋰(83mg，1mmol)并在0℃將混合物攪拌15分鐘。滴加2-溴-5-氟-芐基溴(497mg，1.8mmol)在DMF(30mL)中的溶液，并且在該溫度下攪拌1小時(shí)，然后在室溫下過(guò)夜。將混合物蒸發(fā)并在真空中與水共蒸發(fā)以除去大部分的DMF，然后倒入冰水中。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀，然后將其懸浮于冷的MeOH中并且過(guò)濾。將溶液濃縮，得到粗制的單芐基化的產(chǎn)物。
使用在制備化合物3中所描述的程序，接著使用在制備化合物4中所用的程序，將粗產(chǎn)物用NaH和MeI處理，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δ7.46(dd，J＝8.7，5.2Hz，1H)，6.82(td，J＝8.3，2.9Hz，1H)，6.59(dd，J＝9.1，3.0Hz，1H)，5.28(s，1H)，4.99-5.06(ABq，J＝41.7，16.7Hz，2H)，3.28(m，1H)，3.23(s，3H)，3.13-3.21(m，1H)，2.86(bd，J＝12.6Hz，1H)，2.71(t，J＝10.5Hz，1H)，2.47(t，J＝11.0Hz，1H)，2.00-2.08(m，1H)，1.65-1.74(m，1H)，1.42-1.53(m，2H)。MS(ES)[m+H]C17H21BrFN4O2的計(jì)算值，411.1；實(shí)測(cè)值，411.1。
化合物11
6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-氯-5-氟-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮(11)。使用與制備化合物10相同的程序，但是使用2-氯-5-氟-芐基溴代替2-溴-5-氟-芐基溴，由化合物1制備了標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δ7.34-7.40(dd，J＝8.5，5.1Hz，1H)，6.97(td，J＝8.3，2.9Hz，1H)，6.72(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，5.41(s，1H)，5.11-5.19(ABq，J＝41.7，16.7Hz，2H)，3.37(s，1H)，3.32(s，3H)，3.23-3.30(m，1H)，2.96(d，J＝12.1Hz，1H)，2.81(t，J＝10.2Hz，1H)，2.59(t，J＝11.1Hz，1H)，2.13(d，J＝10.4Hz，1H)，1.76-1.86(m，1H)，1.52-1.63(m，2H)。MS(ES)[m+H]C17H21ClFN4O2的計(jì)算值，367.1；實(shí)測(cè)值367.1。
化合物12
6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-氯-4-氟-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮(12)。使用與制備化合物10所述的相同程序，但是使用2-氯-4-氟-芐基溴代替2-溴-5-氟-芐基溴由化合物1制備了標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δ7.15(dd，J＝8.211，2.400Hz，1H)，6.95-7.06(m，2H)，5.40(s，1H)，5.09-5.18(ABq，J＝37.7，15.9Hz，2H)，3.33-3.39(m，1H)，3.30(s，3H)，3.23-3.29(m，1H)，2.98(bd，J＝12.9Hz，1H)，2.79(t，J＝10.4Hz，1H)，2.55-2.66(t，J＝11.2Hz，1H)，2.13(m，1H)，1.78-1.88(m，1H)，1.55-1.65(m，2H)。MS(ES)[m+H]C17H21ClFN4O2的計(jì)算值，367.1；實(shí)測(cè)值367.1。
化合物13
6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-溴-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮(13)。使用在合成化合物10中所述的程序，但是使用2-溴芐基溴代替2-溴-5-氟-芐基溴，由化合物1制備了標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δ7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，7.16(t，J＝7.5Hz，1H)，7.03(t，J＝7.2Hz，1H)，6.80(d，J＝7.3Hz，1H)，5.28(s，1H)，4.93-5.05(ABq，2H，J＝36.4，16.4Hz)，3.22(m，1H)，3.19(m，3H)，3.09(m，1H)，2.84(d，J＝12.6Hz，1H)，2.63(t，J＝10.5Hz，1H)，2.42(t，J＝10.9Hz，1H)，1.97(d，J＝11.1Hz，1H)，1.58-1.69(m，1H)，1.38-1.48(m，2H)。MS(ES)[m+H]C17H22BrN4O2的計(jì)算值，393.1；實(shí)測(cè)值，393.1。
化合物14 化合物15
2-{6-[氮雜環(huán)庚烷-3(±)-基氨基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈(14)和2-{6-[3(±)-氨基-氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈(15)。使用化合物4的制備程序，由化合物3(70mg，0.27mmol)和氮雜環(huán)庚烷-3-基胺(70mg，0.61mg)制備了標(biāo)題化合物14和15。通過(guò)LC-MS純化這兩種化合物。
化合物141H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δ7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.66(t，J＝7.6Hz，1H)，7.47(t，J＝8.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H)，5.54(s，1H)，5.49(s，1H)，5.27-5.36(ABq，J＝26.0，16.4Hz，2H)，3.50(m，2H)，3.37(s，2H)，3.26(s，3H)，3.12(m，1H)，3.04(m，1H)，2.07(m，1H)，1.86(m，1H)，1.60-1.71(m，3H)。MS(ES)[m+H]C19H24N5O2的計(jì)算值，354.2；實(shí)測(cè)值，354.2。
化合物151H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δ7.77(d，J＝8.1Hz，1H)，7.63(t，J＝7.6Hz，1H)，7.46(t，J＝8.0Hz，1H)，7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，5.48(s，1H)，5.44-5.52(ABq，J＝61.9，18.4Hz，2H)，3.80(s，1H)，3.58-3.50(m，1H)，3.39-3.39(m，1H)，3.26(s，3H)，3.13(m，1H)，2.89(t，J＝12.4Hz，1H)，2.04(m，1H)，1.93(m，1H)，1.86(m，2H)，1.59-1.70(m，2H)。MS(ES)[m+H]C19H24N5O2的計(jì)算值，354.2；實(shí)測(cè)值，354.2。
化合物16
2-[6-(2-氨基-乙氨基)-3-乙基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-芐腈(16)。將THF-DMSO(6∶1，4mL)中的化合物2(150mg，0.57mmol)用60％NaH(26mg，0.65mmol)處理，接著添加乙基溴(300uL)。在密封的管中，在120℃將無(wú)水MeOH(3mL)中的～20％粗產(chǎn)物用NaHCO3和乙烷-1，2-二胺(200μL)處理2小時(shí)，并通過(guò)LC-MS純化，得到標(biāo)題化合物16。1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δ7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(t，J＝7.7Hz，1H)，7.40(t，J＝7.4Hz，1H)，7.12(d，J＝8.1Hz，1H)，5.37(s，2H)，3.95(q，J＝6.8Hz，2H)，3.45(t，J＝5.9Hz，2H)，3.11(t，J＝6.1Hz，2H)，1.19(t，J＝6.8Hz，3H)。MS(ES)[m+H]C16H20N5O2的計(jì)算值，314.2；實(shí)測(cè)值314.2。
化合物17
2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-3-(3-氰基-芐基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈(17)。在0℃將DME-DMF(2∶1，2.5mL)中的化合物2(65mg，0.25mmol)用60％NaH(15mg，0.38mmol)處理20分鐘，然后添加LiBr(25mg)。10分鐘后，添加間-氰基-芐基溴(55mg，0.28mg)，在室溫下將混合物攪拌5小時(shí)，并濃縮。將粗殘余物溶于MeOH(3mL)中。添加(R)-3-氨基-哌啶二鹽酸鹽(52mg，0.3mmol)和碳酸氫鈉(100mg)。在密封的管中在120℃將混合物加熱2小時(shí)，然后過(guò)濾并濃縮。LC-MS純化得到標(biāo)題化合物17，收率為84％。1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δ7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52-7.62(m，4H)，7.35-7.46(m，2H)，7.27(d，J＝7.8Hz，1H)，5.43(s，1H)，5.15-5.31(ABq，J＝40.9，13.7Hz，2H)，5.04(s，2H)，3.40(s，1H)，3.40(m 1H)，3.03(m，1H)，2.91(m，1H)，2.76(s，1H)，2.13(s，1H)，1.92(m，1H)，1.63-1.74(m，2H)。MS(ES)[m+H]C25H25N6O2的計(jì)算值，441.2；實(shí)測(cè)值441.2. 化合物18
2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-3-(2-氰基-芐基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈(18)。用在制備化合物17中所用的方法，但是使用α-溴-o-芐基腈代替間-氰基-芐基溴，制備了標(biāo)題化合物18。1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δ7.64(d，J＝6.8Hz，1H)，7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55(t，J＝7.8Hz，2H)，7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，7.38(t，J＝7.5Hz，1H)，7.31(t，J＝7.6Hz，1H)，7.27(d，J＝7.8Hz，1H)，7.12(d，J＝7.8Hz，1H)，5.45(s，1H)，5.15-5.32(m，4H)，3.36-3.47(m，2H)，2.98(m，2H)，2.10(m，1H)，1.91(m，1H)，1.68(m，2H)。MS(ES)[m+H]C25H25N6O2的計(jì)算值，441.2；實(shí)測(cè)值441.2。
化合物19
2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-3-(4-氰基-芐基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈(19)。用在制備化合物17中所用的方法，但是使用對(duì)-氰基-芐基溴代替間-氰基-芐基溴，制備了標(biāo)題化合物19。1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δ7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56-7.63(m，3H)，7.46(m，3H)，7.29(d，J＝7.8Hz，1H)，5.47(s，1H)，5.16-5.36(ABq，J＝51.1，14.7Hz，2H)，5.11(s，2H)，3.36-3.47(m，2H)，2.90-3.07(m，2H)，2.79(s，1H)，2.15(s，1H)，1.95(s，1H)，1.73(s，2H)。MS(ES)[m+H]C25H25N6O2的計(jì)算值，441.2；實(shí)測(cè)值441.2。
化合物20
2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-芐腈(20)。用在制備化合物17中所用的方法，但是使用2-氯甲基苯并咪唑代替間-氰基-芐基溴，制備了標(biāo)題化合物20。1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δ7.67(d，J＝3.0Hz，1H)，7.65-7.56(m，2H)，7.47(d，J＝3.3Hz，2H)，7.46(d，J＝3.3Hz，1H)，7.37-7.40(m，2H)，5.52(s，3H)，5.23(s，2H)，3.51(d，J＝9.6Hz，1H)，3.36(m，1H)，2.87-2.92(m，2H)，2.64-2.72(m，1H)，2.09(m，1H)，1.76(m，1H)，1.52-1.64(m，2H)。MS(ES)[m+H]C25H26N7O2的計(jì)算值，456.2；實(shí)測(cè)值456.2。
化合物21
2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-2，4-二氧代-3-(4-吡唑-1-基-芐基)-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈(21)。用在制備化合物17中所用的方法，但是使用1-(4-溴甲基-苯基)-1H-吡唑代替間-氰基-芐基溴，制備了標(biāo)題化合物21。1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δ7.90(d，J＝2.5Hz，1H)，7.71(d，J＝1.8Hz，1H)，7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51-7.58(m，3H)，7.43-7.37(m，3H)，7.22(d，J＝7.8Hz，1H)，6.47(t，J＝2.1Hz，1H)，5.43(s，1H)，5.14-5.30(ABq，J＝41.2，16.4Hz，2H)，5.05(s，2H)，3.32-3.40(m，2H)，2.96(m，1H)，2.89(m，1H)，2.70(m，1H)，2.10(m，1H)，1.88(m，1H)，1.66(s，2H)。MS(ES)[m+H]C27H28N7O2的計(jì)算值，482.2；實(shí)測(cè)值482.2。
化合物22
2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-2，4-二氧代-3-(3-吡咯-1-基-芐基)-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈(22)。用在制備化合物17中所用的方法，但使用是1-(3-溴甲基-苯基)-1H-吡咯代替間-氰基-芐基溴，制備了標(biāo)題化合物22。1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δ7.59(d，J＝7.3Hz，1H)，7.48(t，J＝7.7Hz，1H)，7.24-7.36(m，4H)，7.21(t，J＝7.6Hz，2H)，7.02(t，J＝2.1Hz，2H)，6.32(t，J＝2.0Hz，2H)，5.42(s，1H)，5.11-5.20(ABq，J＝44.7，15.9Hz，2H)，5.06(s，2H)，3.36(m，2H)，2.98(m，1H)，2.89(m，1H)，2.70(m，1H)，2.10(m，1H)，1.88(m，1H)，1.73-1.58(m，2H)。MS(ES)[m+H]C28H29N6O2，481.2的計(jì)算值；實(shí)測(cè)值481.2。
化合物23
6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-3-(2-氰基-芐基)-2，6-二氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-噻吩-3-腈(23)。用在制備化合物17中所用的方法，但是使用2-溴甲基-噻吩-3-腈代替間-氰基-芐基溴，制備了標(biāo)題化合物23。1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δ7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，7.57(t，J＝7.8Hz，1H)，7.40(t，J＝7.7Hz，1H)，7.29(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25(dd，J＝5.3，1.3Hz，1H)，7.11(dd，J＝5.3，1.0Hz，1H)，5.45(s，1H)，5.35(s，2H)，5.15-5.33(ABq，J＝45.0，15.5Hz，2H)，3.38(bd，J＝10.1Hz，2H)，2.98(m，2H)，2.72(s，1H)，2.12(d，J＝7.3Hz，1H)，1.83-1.93(m，1H)，1.61-1.72(m，2H)。MS(ES)[m+H]C23H23N6O4的計(jì)算值，447.1；實(shí)測(cè)值447.1。
化合物24
3-{4-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-3-(2-氰基-芐基)-2，6-二氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-苯甲酸甲酯(24)。用在制備化合物17中所用的方法，但是使用3-溴甲基-苯甲酸甲酯代替間-氰基-芐基溴，制備了標(biāo)題化合物24。1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δ7.99(s，1H)，7.91(d，J＝7.8Hz，1H)，7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，7.56(d，J＝7.9Hz，1H)，7.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39(t，J＝7.6Hz，1H)，7.34(t，J＝7.6Hz，1H)，7.23(d，J＝8.1Hz，1H)，5.44(s，1H)，5.12-5.31(ABq，J＝43.7，15.9Hz，2H)，5.08(s，2H)，3.90(s，3H)，3.31-3.39(m，2H)，2.98(d，J＝11.9Hz，1H)，2.87(m，1H)，2.71(m，1H)，2.11(m，1H)，1.89(m，1H)，1.73-1.59(m，2H)。MS(ES)[m+H]C26H28N5O4的計(jì)算值，474.2；實(shí)測(cè)值474.2。
化合物25
3-{4-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-3-(2-氰基-芐基)-2，6-二氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-苯甲酸(25)。將化合物24的粗混合物(～50mg)用THF-水(10∶1)中的LiOH處理，得到標(biāo)題化合物25。1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δ7.90(s，1H)，7.86(d，J＝7.6Hz，1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(t，J＝8.2Hz，1H)，7.45(d，J＝7.3Hz，1H)，7.26-7.36(m，2H)，7.17(d，J＝8.1Hz，1H)，5.39(s，1H)，5.10-5.25(ABq，J＝36.9，15.5Hz，2H)，5.03(s，2H)，3.31(m，2H)，2.95(m，1H)，2.81(m，1H)，2.64(m，1H)，2.07(m，1H)，1.82(m，1H)，1.51-1.68(m，2H)。MS(ES)[m+H]C25H26N5O4的計(jì)算值，460.2；實(shí)測(cè)值460.2。
化合物26
6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1，3-雙-(2-溴-5-氟-芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(26)。通過(guò)二-芐基化，使用制備2的程序，但是使用2-溴-5-氟-芐基溴代替α-溴-o-芐基腈，接著在制備化合物4中描述的條件下用3-(R)-氨基-哌啶處理，由化合物1制備了標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δ7.42(dd，J＝8.6，5.3Hz，2H)，7.11-7.08(dd，J＝9.1，2.2Hz，1H)，7.06(dd，J＝9.3，2.8Hz，1H)，6.78-6.84(m，2H)，5.71(s，1H)，5.29(s，4H)，4.22(d，J＝11.1Hz，1H)，3.82(d，J＝13.4Hz，1H)，3.07-3.24(m，3H)，2.06(m，1H)，1.75-1.83(m，1H)，1.63-1.72(m，1H)，1.50-1.59(m，1H)。MS(ES)[m+H]C23H23Br2F2N3O2的計(jì)算值，583.01；實(shí)測(cè)值583.01。
化合物27
2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-5-氯-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈(27)。在室溫將THF(2mL)中的化合物4(100mg)用二噁烷(1mL)中的4M HCl處理1小時(shí)，濃縮，然后通過(guò)LC-MS純化，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 12.0(s，1H)，7.88(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68(t，J＝7.7Hz，1H)，7.49(t，J＝7.7Hz，1H)，7.36(d，J＝7.8Hz，1H)，5.09-5.21(m，2H)，3.17(m，2H)，2.96(t，J＝11.1Hz，1H)，2.86(d，J＝10.6Hz，1H)，2.65(m，1H)，1.90(d，J＝11.6Hz，1H)，1.57(d，J＝13.1Hz，1H)，1.19-1.31(m，1H)，1.03-1.15(m，1H)。MS(ES)[m+H]C17H19ClN5O2的計(jì)算值，360.1；實(shí)測(cè)值，360.1。
化合物28
6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1-(2，5-二-氯-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮(28)。使用與制備化合物10中相同的程序，但是使用2，5-二-氯-芐基溴代替2-溴-5-氟-芐基溴，由化合物1制備了標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δppm 7.50(d，J＝8.6Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.3，2.526Hz，1H)，7.22(d，J＝2.5Hz，1H)，5.41(s，1H)，5.01-4.93(ABq，J＝41.9，16.2Hz，2H)，3.25(m，2H)，3.10(s，3H)，2.85(m，1H)，2.76(m，1H)，2.67(m，1H)，1.91(m，1H)，1.75(m，1H)，1.45(m，2H)。MS(ES)[m+H]C17H21Cl2N4O2的計(jì)算值，383.1；實(shí)測(cè)值383.1。
化合物29
6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-氯-3，6-二-氟-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮(29)。使用與制備化合物10中相同的程序，但是使用2-氯-3，6-二-氟-芐基溴代替2-溴-5-氟-芐基溴，由化合物1制備了標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δppm 6.98-7.06(m，2H)，6.90(m，2H)，5.31(s，1H)，5.01-5.20(ABq，J＝24.2，14.4Hz，2H)，3.28-3.37(m，2H)3.13(s，3H)，3.01-2.94(m，1H)，2.6-2.9(m，2H)，2.10(m，1H)，1.92(m，2H)，1.73(s，1H)，1.6-1.75(m，2H)。MS(ES)[m+H]C17H20ClF2N4O2的計(jì)算值，385.1；實(shí)測(cè)值385.1。
化合物30
(R)-2-((6-(3-氨基-3-甲基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟芐腈(30)。在100℃將2-(6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟-芐腈(300mg，1.0mmol)、(R)-3-氨基-3-甲基-哌啶二鹽酸鹽(266mg，1.4mmol)和碳酸氫鈉(500mg，5.4mmol)在密封的管中在EtOH(3mL)中攪拌2小時(shí)。HPLC純化后獲得TFA鹽形式的終化合物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ.7.78-7.83(m，1H)，7.14-7.26(m，2H)，5.47(s，1H)，5.12-5.36(ABq，2H，J＝105.2，15.6Hz)，3.21(s，1H)，2.72-3.15(m，4H)，1.75-1.95(m，4H)，1.39(s，3H)。MS(ES)[m+H]C19H22FN5O2的計(jì)算值，372.41；實(shí)測(cè)值，372.41。
化合物34
4-氟-2-甲基芐腈(31)。將2-溴-5-氟甲苯(3.5g，18.5mmol)和CuCN(2g，22mmol)在DMF(100mL)中的混合物回流24小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)并用己烷萃取。用MgSO4干燥有機(jī)相并除去溶劑得到產(chǎn)物31(收率60％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(dd，J＝5.6，8.8Hz，1H)，6.93-7.06(m，2H)，2.55(s，3H)。
2-溴甲基-4-氟芐腈(32)。在氮?dú)庀聦?-氟-2-甲基芐腈(2g，14.8mmol)、NBS(2.64g，15mmol)和AIBN(100mg)在CCl4中的混合物回流2小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫。通過(guò)過(guò)濾除去固體。濃縮有機(jī)溶液，得到油狀的粗產(chǎn)物，在沒(méi)有進(jìn)一步純化下將其用于下一步驟中。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(dd，J＝5.2，8.4Hz，1H)，7.28(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.12(m，1H)，4.6(s，2H)。
可替代地，將32制備如下。將DCE(2L)中的4-氟-2-甲基芐腈(1kg)用AIBN(122g)處理并加熱至75℃。在75℃在20分鐘期間分次添加DBH(353g)在DCE(500mL)中的懸浮液。在2.5小時(shí)期間再重復(fù)該操作5次。然后將混合物攪拌另外1小時(shí)并且任選例如，通過(guò)使用HPLC測(cè)量殘留的芐腈的量來(lái)監(jiān)測(cè)完成。任選添加另外的AIBN(例如，12.5g)以促使反應(yīng)向完成方向移動(dòng)。停止加熱并讓混合物冷卻過(guò)夜。添加N，N-二異丙基乙胺(1.3L)(在＜10℃，1.5小時(shí)期間)，然后添加亞磷酸二乙酯(1.9L)(在＜20℃，30分鐘期間)。然后將混合物攪拌30分鐘或直到完成。然后用1％偏亞硫酸氫鈉溶液(5L)洗滌混合物并用水(5L)純化。真空濃縮有機(jī)相，提供深棕色油形式的32(3328g)，在沒(méi)有進(jìn)一步純化下使用它(純度為97％(AUC))。
2-(6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟-芐腈(33)。在60℃將粗3-甲基-6-氯代尿嘧啶(0.6g，3.8mmol)、2-溴甲基-4-氟芐腈(0.86g，4mmol)和K2CO3(0.5g，4mmol)在DMSO(10mL)中的混合物攪拌2小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)并用EtOAc萃取。用MgSO4干燥有機(jī)相并除去溶劑。通過(guò)柱色譜法純化殘余物。獲得0.66g產(chǎn)物(收率60％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.26(d，J-4.0Hz，1H)，7.11-7.17(m，1H)，6.94(dd，J＝2.0，9.0Hz，1H)，6.034(s，2H)，3.39(s，3H)。MS(ES)[m+H]C13H9ClFN3O2的計(jì)算值，293.68；實(shí)測(cè)值293.68。
可替代地，33制備如下。向6-氯-3-甲基尿嘧啶(750g)和N，N-二異丙基乙胺(998mL)在NMP(3L)中的溶液中添加(在＜30℃，25分鐘期間)32的溶液(2963g粗物質(zhì)，在3L甲苯中含有1300g的32)。然后在60℃將混合物加熱2小時(shí)或直到完成(例如，通過(guò)HPLC測(cè)定的)。然后停止加熱并讓混合物冷卻過(guò)夜。添加純水(3.8L)，在環(huán)境溫度下將得到的於漿攪拌1小時(shí)并在＜5℃攪拌1小時(shí)。然后真空過(guò)濾混合物并用IPA(2X2.25L)洗滌濕餅。然后在40±5℃在真空爐中干燥物質(zhì)16或更多小時(shí)，提供褐色固體形式的33(＞85％收率；純度為＞99％(AUC))。
2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-芐腈(34)。在100℃將2-(6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟-芐腈(300mg，1.0mmol)、(R)-3-氨基-哌啶二鹽酸鹽(266mg，1.5mmol)和碳酸氫鈉(500mg，5.4mmol)在密封的管中在EtOH(3mL)中攪拌2小時(shí)。HPLC純化后獲得TFA鹽形式的最終化合物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ.7.77-7.84(m，1H)，7.16-7.27(m，2H)，5.46(s，1H)，5.17-5.34(ABq，2H，J＝35.2，15.6Hz)，3.33-3.47(m，2H)，3.22(s，3H)，2.98-3.08(m，1H)，2.67-2.92(m，2H)，2.07-2.17(m，1H)，1.82-1.92(m，1H)，1.51-1.79(m，2H)。MS(ES)[m+H]C18H20FN5O2的計(jì)算值，357.38；實(shí)測(cè)值，357.38。
可替代地，34的游離堿制備如下。在60℃將33(1212g)、IPA(10.8L)、(R)-3-氨基-哌啶二鹽酸鹽(785g)、純水(78mL)和碳酸鉀(2.5kg，粉末，325目)的混合物加熱直到完成(例如，持續(xù)＞20小時(shí))，例如，通過(guò)HPLC測(cè)定的。然后在60℃添加乙腈(3.6L)并讓混合物冷卻至＜25℃。將得到的於漿真空過(guò)濾并且用乙腈(2X3.6L)洗滌濾餅。在45℃真空濃縮濾液(＞3小時(shí))，提供2.6kg的34的游離堿。
如下由TFA鹽制備34的HCl鹽。將TFA鹽(34)懸浮于DCM，然后用飽和的Na2CO3洗滌。將有機(jī)層干燥并且真空除去。在0℃將殘余物溶于乙腈并且添加二噁烷(1.5eq.)中的HCl。除去溶劑后獲得HCl鹽。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ.7.77-7.84(m，1H)，7.12-7.26(m，2H)，5.47(s，1H)，5.21-5.32(ABq，2H，J＝32.0，16.0Hz)，3.35-3.5(m，2H)，3.22(s，3H)，3.01-3.1(m，1H)，2.69-2.93(m，2H)，2.07-2.17(m，1H)，1.83-1.93(m，1H)，1.55-1.80(m，2H)。MS(ES)[m+H]C18H20FN5O2的計(jì)算值，357.38；實(shí)測(cè)值，357.38。
可替代地，如下由游離堿制備HCl鹽。向游離堿在CH2Cl2(12L)中的溶液中添加(在＜35℃，18分鐘期間)2M鹽酸(3.1L)。將於漿攪拌1小時(shí)，然后過(guò)濾。用CH2Cl2(3.6L)然后用THF(4.8L)洗滌濕餅。然后使?jié)耧炘赥HF(4.8L)中漿化1小時(shí)，然后過(guò)濾。再次用THF(4.8L)洗滌濾餅。然后在50℃真空爐中干燥物質(zhì)(同時(shí)吹氮?dú)?直到恒定的重量(例如，＞26小時(shí))，提供白色固體形式的34的HCl鹽(1423g，＞85％收率)。
如下由HCl鹽制備34的琥珀酸鹽。向34的HCl鹽(1414g)、CH2Cl2(7L)和純水(14L)的混合物中添加50％NaOH溶液(212mL)直到混合物的pH為＞12。將雙相混合物攪拌30分鐘并且分離有機(jī)層。用CH2Cl2(5.7L)萃取水層并且用純水(6L)洗滌合并的有機(jī)層。然后將有機(jī)層通過(guò)在管線中的濾器并且在30℃真空濃縮3小時(shí)，提供灰白色固體形式的游離堿。將游離堿在預(yù)先過(guò)濾的THF(15L)和預(yù)先過(guò)濾的IPA(5.5L)中成漿。然后在60℃加熱混合物直到觀察到游離堿完全溶解。添加(23分鐘期間)預(yù)先過(guò)濾的琥珀酸(446g)在THF(7L)中的溶液，同時(shí)將混合物溫度保持在＞57℃。在60℃攪拌15分鐘后，關(guān)掉加熱，讓物質(zhì)冷卻，并且在25±5℃將於漿攪拌12小時(shí)。將物質(zhì)真空過(guò)濾并且用預(yù)先過(guò)濾的IPA(2X4.2L)洗滌濕餅。然后在70±5℃真空爐中干燥物質(zhì)(同時(shí)吹氮?dú)?＞80小時(shí)，提供白色固體形式的34的琥珀酸鹽(1546g，＞90％收率)。
還將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成多種多樣的相應(yīng)的酸加成鹽。具體地說(shuō)，將MeOH(1mL)溶液中的芐腈產(chǎn)物(大約10mg)用不同的酸(1.05當(dāng)量)處理。讓溶液與空氣連通靜置三天。如果形成了沉淀，將混合物過(guò)濾并干燥鹽。如果沒(méi)有固體形成，將混合物真空濃縮并分離殘余物。用這種方法，由下面的酸制備了34的鹽苯甲酸、對(duì)甲苯磺酸、琥珀酸、R-(-)-扁桃酸和苯磺酸。發(fā)現(xiàn)琥珀酸鹽為結(jié)晶，如通過(guò)x-射線粉末衍射分析所測(cè)定的。
另外，甲磺酸鹽制備如下。將10.5g的芐腈產(chǎn)物等分試樣與400mL的乙酸異丙酯混合。將於漿加熱至75℃并且通過(guò)#3 Whatman濾紙過(guò)濾。將溶液加熱回到75℃并且在攪拌下在10分鐘期間緩慢地添加甲磺酸的1M溶液(30.84mL)。將懸浮液冷卻至室溫，速度為大約20℃/小時(shí)。在室溫下1小時(shí)后，過(guò)濾固體并且在爐中干燥過(guò)夜，得到甲磺酸鹽。
對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員明顯的是，在不偏離本發(fā)明的精神或范圍下，可以對(duì)本發(fā)明的方法進(jìn)行不同的修飾和變化。因此，打算本發(fā)明覆蓋本發(fā)明的所述修飾和變化，條件是它們落入所附權(quán)利要求和它們的等同方案的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種方法，它包括
使包含下式的化合物
與包含下式的化合物
在形成包含下式的反應(yīng)產(chǎn)物的條件下反應(yīng)
其中
R1選自氫、鹵素、硝基、氰基、硫基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺酰基、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)雙環(huán)烷基、雜(C3-12)雙環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(C9-12)雙環(huán)芳基和雜(C4-12)雙環(huán)芳基，各自是取代的或未取代的，
R2是氫或選自(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基、雜(C4-12)雙環(huán)芳基、雜(C4-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；髯允侨〈幕蛭慈〈?，
R3選自(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基、雜(C4-12)雙環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、烯基、炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺酰基和亞磺?；髯允侨〈幕蛭慈〈?，并且
L1是離去基團(tuán)。
2.一種方法，它包括
使包含下式的化合物
與包含下式的化合物
在二甲亞砜中在K2CO3的存在下在形成反應(yīng)產(chǎn)物的條件下反應(yīng)，該反應(yīng)產(chǎn)物包含下式
其中
R1選自氫、鹵素、硝基、氰基、硫基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺酰基、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)雙環(huán)烷基、雜(C3-12)雙環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(C9-12)雙環(huán)芳基和雜(C4-12)雙環(huán)芳基，各自是取代的或未取代的，
R2是氫或選自(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基、雜(C4-12)雙環(huán)芳基、雜(C4-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代的或未取代的，
R3選自(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基、雜(C4-12)雙環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、烯基、炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺酰基和亞磺?；髯允侨〈幕蛭慈〈?，并且
L1是離去基團(tuán)。
3.權(quán)利要求2的方法，其中在45℃至75℃的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。
4.權(quán)利要求2的方法，其中將反應(yīng)進(jìn)行至少1小時(shí)。
5.權(quán)利要求1和2任意一項(xiàng)的方法，它還包括使用乙酸乙酯萃取反應(yīng)產(chǎn)物。
6.權(quán)利要求1和2任意一項(xiàng)的方法，它還包括純化所述反應(yīng)產(chǎn)物。
7.權(quán)利要求6的方法，其中通過(guò)柱色譜法純化所述反應(yīng)產(chǎn)物。
8.權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)的方法，其中R1是離去基團(tuán)并且該方法還包括使反應(yīng)產(chǎn)物與包含下式的哌啶
在形成包含下式的第二反應(yīng)產(chǎn)物的條件下反應(yīng)
其中
m選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10，并且
各R5獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、硫基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺?；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)雙環(huán)烷基、雜(C3-12)雙環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(C9-12)雙環(huán)芳基和雜(C4-12)雙環(huán)芳基，各自是取代的或未取代的。
9.一種方法，它包括
形成氫化鈉和溴化鋰與包含下式的化合物的混合物
以及
向該混合物中添加包含下式的化合物
其中
在形成包含下式的反應(yīng)產(chǎn)物的條件下進(jìn)行該方法
R1選自氫、鹵素、硝基、氰基、硫基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺酰基、亞磺?；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)雙環(huán)烷基、雜(C3-12)雙環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(C9-12)雙環(huán)芳基和雜(C4-12)雙環(huán)芳基，各自是取代的或未取代的，
R3選自(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基、雜(C4-12)雙環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、烯基、炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代的或未取代的，以及
L1是離去基團(tuán)。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述方法的至少一部分是在-5℃至5℃的溫度下進(jìn)行的。
11.權(quán)利要求9的方法，它還包括使反應(yīng)產(chǎn)物與包含下式的化合物反應(yīng)
R2′-X
形成下式的第二反應(yīng)產(chǎn)物
其中
R2′是取代的或未取代的(C1-10)烷基，以及
X是鹵化物。
12.權(quán)利要求11的方法，其中R1是離去基團(tuán)并且該方法還包括使第二反應(yīng)產(chǎn)物與包含下式的哌啶
在形成包含下式的化合物的條件下反應(yīng)
其中
m選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；以及
各R5獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、硫基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺酰基、亞磺?；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)雙環(huán)烷基、雜(C3-12)雙環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(C9-12)雙環(huán)芳基和雜(C4-12)雙環(huán)芳基，各自是取代的或未取代的。
13.一種方法，它包括
使包含下式的化合物
與包含下式的化合物
在形成包含下式的反應(yīng)產(chǎn)物的條件下反應(yīng)
其中
n選自0、1、2、3、4和5；
R1選自氫、鹵素、硝基、氰基、硫基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；喕酋；?C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)雙環(huán)烷基、雜(C3-12)雙環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(C9-12)雙環(huán)芳基和雜(C4-12)雙環(huán)芳基，各自是取代的或未取代的；
R2是氫或選自(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基、雜(C4-12)雙環(huán)芳基、雜(C4-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代的或未取代的；
各R4獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、硫基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；喕酋；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)雙環(huán)烷基、雜(C3-12)雙環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(C9-12)雙環(huán)芳基和雜(C4-12)雙環(huán)芳基，各自是取代的或未取代的；以及
L1是離去基團(tuán)。
14.權(quán)利要求13的方法，其中R1是離去基團(tuán)并且該方法還包括使反應(yīng)產(chǎn)物與包含下式的哌啶
在形成包含下式的第二反應(yīng)產(chǎn)物的條件下反應(yīng)
其中
m選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10，以及
各R5獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、硫基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；喕酋；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)雙環(huán)烷基、雜(C3-12)雙環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(C9-12)雙環(huán)芳基和雜(C4-12)雙環(huán)芳基，各自是取代的或未取代的。
15.一種方法，它包括
使包含下式的化合物
與包含下式的化合物
在形成包含下式的反應(yīng)產(chǎn)物的條件下反應(yīng)
其中
R1選自氫、鹵素、硝基、氰基、硫基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺酰基、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)雙環(huán)烷基、雜(C3-12)雙環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(C9-12)雙環(huán)芳基和雜(C4-12)雙環(huán)芳基，各自是取代的或未取代的，
R2是氫或選自(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基、雜(C4-12)雙環(huán)芳基、雜(C4-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代的或未取代的，以及
L1是離去基團(tuán)。
16.權(quán)利要求15的方法，其中R1是離去基團(tuán)并且該方法還包括使反應(yīng)產(chǎn)物與包含下式的哌啶
在形成包含下式的第二反應(yīng)產(chǎn)物的條件下反應(yīng)
其中
m選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；以及
各R5獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、硫基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺酰基、亞磺?；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)雙環(huán)烷基、雜(C3-12)雙環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(C9-12)雙環(huán)芳基和雜(C4-12)雙環(huán)芳基，各自是取代的或未取代的。
17.一種方法，它包括
使包含下式的化合物
與包含下式的化合物
在形成包含下式的反應(yīng)產(chǎn)物的條件下反應(yīng)
其中
R1選自氫、鹵素、硝基、氰基、硫基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；喕酋；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)雙環(huán)烷基、雜(C3-12)雙環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(C9-12)雙環(huán)芳基和雜(C4-12)雙環(huán)芳基，各自是取代的或未取代的，
R2是氫或選自(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基、雜(C4-12)雙環(huán)芳基、雜(C4-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代的或未取代的，以及
L1是離去基團(tuán)。
18.權(quán)利要求17的方法，其中R1是離去基團(tuán)并且該方法還包括使反應(yīng)產(chǎn)物與包含下式的哌啶
在形成包含下式的第二反應(yīng)產(chǎn)物的條件下反應(yīng)
其中
m選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10，以及
各R5獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、硫基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺?；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)雙環(huán)烷基、雜(C3-12)雙環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(C9-12)雙環(huán)芳基和雜(C4-12)雙環(huán)芳基，各自是取代的或未取代的。
19.權(quán)利要求1-18任意一項(xiàng)的方法，其中R1是鹵素。
20.權(quán)利要求19的方法，其中R1是氯。
21.權(quán)利要求1-8和13-20任意一項(xiàng)的方法，其中R2是氫。
22.權(quán)利要求1-8和13-20任意一項(xiàng)的方法，其中R2是取代的或未取代的C1-6烷基。
23.權(quán)利要求22的方法，其中R2是甲基。
24.權(quán)利要求11、12、19和20任意一項(xiàng)的方法，其中R2′是氫。
25.權(quán)利要求11、12、19和20任意一項(xiàng)的方法，其中R2′是取代的或未取代的C1-6烷基。
26.權(quán)利要求25的方法，其中R2′是甲基。
27.權(quán)利要求1-12和19-26任意一項(xiàng)的方法，其中R3是取代的或未取代的芳基或雜芳基。
28.權(quán)利要求27的方法，其中R3是取代的或未取代的苯基。
29.權(quán)利要求28的方法，其中R3是被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，該取代基選自鹵素、全鹵代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺?；⑼榛酋；⒎蓟酋；㈦s芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、氨基、硫基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞氨基、磺酰基和亞磺?；髯允侨〈幕蛭慈〈?。
30.權(quán)利要求29的方法，其中R3是氰基苯基。
31.權(quán)利要求30的方法，其中R3是2-氰基苯基。
32.權(quán)利要求29的方法，其中R3是鹵代氰基苯基。
33.權(quán)利要求32的方法，其中R3是2-氰基-5-氟苯基。
34.權(quán)利要求13、14和19-30任意一項(xiàng)的方法，其中各R4獨(dú)立地選自氰基和鹵素。
35.權(quán)利要求8、12、14、16和18-31任意一項(xiàng)的方法，其中至少一個(gè)R5是氨基。
36.一種方法，它包括
使包含下式的化合物
與包含下式的化合物
在形成包含下式的反應(yīng)產(chǎn)物的條件下反應(yīng)
以及
使反應(yīng)產(chǎn)物與包含下式的哌啶
在形成包含下式的第二反應(yīng)產(chǎn)物的條件下反應(yīng)
其中
R1是鹵素，以及
L1是離去基團(tuán)。
37.一種方法，它包括
使包含下式的化合物
與包含下式的化合物
在形成包含下式的反應(yīng)產(chǎn)物的條件下反應(yīng)
以及
使反應(yīng)產(chǎn)物與包含下式的哌啶
在形成包含下式的第二反應(yīng)產(chǎn)物的條件下反應(yīng)
其中
R1是鹵素，以及
L1是離去基團(tuán)。
38.權(quán)利要求1-37任意一項(xiàng)的方法，其中L1是鹵素。
39.權(quán)利要求38的方法，其中L1是溴。
全文摘要
制備式(I)化合物的方法，其中變量如說(shuō)明書(shū)中所定義。另外，制備可用于抑制二肽基肽酶的化合物的方法。
文檔編號(hào)C07D239/54GK101360723SQ200680042863
公開(kāi)日2009年2月4日 申請(qǐng)日期2006年9月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月16日
發(fā)明者軍 馮, S·L·格沃特尼, J·A·斯塔福德, 張志遠(yuǎn), B·J·埃爾德, P·K·依莎貝斯特, G·J·帕爾默, J·S·薩爾斯伯里, L·尤利塞, R·S·弗爾科拉, P·R·布羅德費(fèi)恩赫拉爾, B·I·莫貝利, S·韋恩卡特拉曼, P·B·基桑加, M·M·里韋 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社