2,4-二取代苯-1,5-二胺衍生物及其應用以及由其制備的藥物組合物和藥用組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，特別涉及一種2,4-二取代苯-1，5-二胺衍生物及其作 為EGFR酪氨酸激酶抑制劑的應用，以及由其制備的藥物組合物和藥用組合物。
【背景技術】
[0002] 肺癌是全球發(fā)病率最高的癌癥，在中國肺癌發(fā)病率位居所有癌癥中第一位，也是 中國發(fā)病率和死亡率最高的癌癥，根據(jù)2004-2005年衛(wèi)生部統(tǒng)計報告數(shù)據(jù)，肺癌2004-2005 年死亡率超過3/10000。而且發(fā)病人數(shù)呈逐年上升趨勢，此外，中國大氣污染嚴重，PM2. 5水 平較高將導致未來肺癌發(fā)病率更高。
[0003] 在中國肺癌病人中，30%病人具有EGFR突變，其中L858R和外顯子19缺失突變占 90%以上，這類病人突變后的EGFR活性更高，病人對EGFR抑制劑更為敏感?，F(xiàn)有已上市第 一代EGFR抑制劑例如厄洛替尼，吉非替尼對這類病人效果良好，能夠使其中60%以上病人 腫瘤縮小，明顯延長病人無進展生存期。但絕大多數(shù)病人在6-12個月獲得耐藥，第一代替 尼將不再起效，而這類病人目前處于無藥可用狀態(tài)。目前第二代不可逆pan-EGFR抑制劑正 處于后期臨床階段，他們對EGFR突變肺癌病人療效顯著好于第一代EGFR抑制劑。但第二 代抑制劑對野生型EGFR活性顯著高于耐藥T790M突變，病人皮疹等毒副作用嚴重且對耐藥 病人療效較差，僅7%耐藥病人對這類藥物產(chǎn)生應答。
[0004] 在肺癌病人中，90 %左右的病人具有L858R和外顯子19缺失突變，發(fā)生突變后 EGFR活性升高，具有這兩種突變細胞生長存活高度依賴EGFR信號通路，對EGFR抑制劑特別 敏感，稱為敏感突變?，F(xiàn)已上市的第一代EGFR抑制劑吉非替尼和厄洛替尼在這類敏感細胞 中活性很強，能夠在很低濃度抑制敏感突變細胞生長。例如吉非替尼在肺癌細胞系HCC827 中IC 5tl為2· 5nM，在肺癌細胞系H3255中為4-5nM，在PC-9中為25nM。臨床發(fā)現(xiàn)EGFR抑制 劑耐藥病人中50%發(fā)生T790M突變，在T790M突變細胞系H1975 中第一代EGFR抑制劑吉 非替尼和厄洛替尼均大于3uM，基本沒有活性。蛋白晶體衍射研究發(fā)現(xiàn)T790M突變發(fā)生在 EGFR的ATP結合區(qū)域，發(fā)生T790M突變后EGFR與吉非替尼以及厄洛替尼的結合能力降低， 并且與ATP結合能力增強，ATP解離時間延長。由于第一代EGFR抑制劑為可逆抑制劑，與 ATP競爭結合到EGFR上，ATP與EGFR結合能力增加則抑制劑結合降低，對T790M突變EGFR 活性大大降低。為了能夠有效抑制T790M突變，現(xiàn)多開發(fā)不可逆EGFR抑制劑，它們能夠與 EGFRATP結合位點的半胱氨酸不可逆結合，并不脫落，能夠更有效得抑制EGFRT790M的活 性。但以BIBW2992，pf299804為代表的第二代不可逆EGFR抑制劑由于結構與第一代EGFR 抑制劑類似，所以同時具有很強的野生型EGFR，Her2活性，抑制T790M突變的活性遠低于 抑制野生型EGFR。例如BIBW2992抑制耐藥細胞H1975的IC 5tl是99nM，而抑制野生型EGFR Ba/f3為0. 5nM。抑制耐藥細胞生長所需濃度遠高于正常細胞，在此劑量下往往毒性難以耐 受。
[0005] 為了更好的解決耐藥問題，開發(fā)選擇性抑制T790M EGFR的抑制劑是一個較好的方 向。WZ4002是第一個T790M選擇性抑制劑，它抑制H1975IC50是47nM，抑制T790M/L858R 雙突變Ba/f3細胞IC50是8nM但抑制野生型EGFR Ba/f3在113nM?，F(xiàn)有技術仍存在這樣 的需求，即開發(fā)活性和選擇性更好的新結構化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 發(fā)明人經(jīng)過長期而深入的研究，意外地發(fā)現(xiàn)了一種2,4-二取代苯-1，5-二胺衍生 物，作為一類EGFR突變選擇性的不可逆抑制劑，具有毒副作用低的優(yōu)點。
[0007] 本發(fā)明的目的是提供一種2,4-二取代苯-1，5-二胺衍生物、或其藥學上可接受的 鹽、或其溶劑化物、或其前藥。
[0008] 本發(fā)明的第二個目的是提供包含上述2,4-二取代苯-1，5-二胺衍生物、或其藥學 上可接受的鹽、或其溶劑化物、或其前藥的藥物組合物。
[0009] 本發(fā)明的第三個目的是提供上述2, 4-二取代苯-1，5-二胺衍生物作為調(diào)節(jié)EGFR 酪氨酸激酶活性或治療EGFR相關疾病的藥物中的應用。
[0010] 具體地說，本發(fā)明提供了一種2, 4-二取代苯-1，5-二胺衍生物、或其藥學上可接 受的鹽、立體異構體、溶劑化合物或其前藥，該化合物結構如式（I)所示：
[0011]
【主權項】
1. 一種2,4-二取代苯-I，5-二胺衍生物化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑化 物、或其前藥，該化合物結構如式（I)所示：
其中，Z2為CR5或N ;R5為氫、鹵素、三氟甲基或C1，烷氧基； Z21 為 N 或 CH ; R4、R42、R43各自獨立地為氫或C1,烷基；R 41為氫、鹵素、三氟甲基、CVltl烷基或C1，燒 氧基； R/、R2'和R5'各自獨立地為氫或C1,烷基； R3'、R4'各自獨立地為氫或Cpltl烷基；或R3'與R 4'相連形成橋環(huán)結構； Y為0、CH2、NRa,;其中Ra;為氫、甲基、叔丁氧羰基、乙?；?、甲磺?；?； η為0或1 ; Rtl為氫、鹵素、CVltl烷基、-NRaRb或-CO-NR aRb，其中Ra、Rb各自獨立地為Cpici烷基； Z1 為 CR6 或 N ; R6為氫、鹵素、三氟甲基、甲氧基或-CO2CVltl烷基； R1為氫，或選自下組中的任意一種：
R2和R3各自獨立地為氫或-CH2NR7R 8 ;其中， (1) R7、R8各自獨立地為氫或甲基；或 (2) R7、R8和相連的氮原子共同形成5-6元含氮飽和雜環(huán)； R12為氫*、鹵素、Cpltl烷基或CVltl烷氧基。
2. 如權利要求1所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑化物、或其前藥，其 中，A選自下組中的任意一種：
其中，11、1?4、1?41、1?42、1?43、1^、1? 2'、1?3'、1?4'、1?5'、1^如權利要求1中所定義。
3. 如權利要求1所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑化物、或其前藥，其 中，所述式（I)化合物為式（IV-I)或式（IV-2)所示化合物：
式（IV-I)中，A、％、Rp R2、R3和R6如權利要求1中所定義；
式（IV-2)中，A、％、Rp R2和R3如權利要求1中所定義。
4. 如權利要求1所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑化物、或其前藥， 其中，所述式⑴化合物為下列式（V-I)、式（V-2)、式（VI-I)、式（VI-2)、式（VII-I)、式 (VII-2)、式（VIII-I)、式（VIII-2)、式（IX -I)、式（IX-2)、式（X-I)、式（X-2)、式（XI -I)、式 (XI-2)、式（XII-I)或式（XII-2)所示化合物：
式（V-I)中，Rp R2、R3、R4、R41和R6如權利要求1中所定義；
式（V-2)中，Rp R2、R3、R4和R41如權利要求1中所定義；
式（VI-I)中，Rp R2、R3、R4、R41和R6如權利要求1中所定義；
式（VI-2)中，Rp R2、R3、R4和R41如權利要求1中所定義；
式（VIII-I)中，R/、R2，、R3，、R/、R5，、1^、1? 2、1?3、1?6和￥如權利要求1中所定義；
式（VIII-2)中，R/、R2，、R3，、R/、R5，、&、1? 2、1?3和￥如權利要求1中所定義；
式（IX-I)中，R/、R2'、R 4'、R5'、HR3和R6如權利要求1中所定義；
式（IX-2)中，R/、R2'、R4'、R5'、RjPR3如權利要求1中所定義；
式（X-I)中，R/、R5'、Rp R2、R3和R6如權利要求1中所定義；
式（X-2)中，R/、R5'、Rp R2和R3如權利要求1中所定義；
式（XI-I)中，Rr R2、R3、R4、R42、R43和R 6如權利要求1中所定義；
式（XI-2)中，Rp R2、R3、R4、R42和R43如權利要求1中所定義；
式（XII-I)中，Rr R2、R3、R4、R41和R6如權利要求1中所定義；
式（XII-2)中，Rp R2、R3、R4和R41如權利要求1中所定義。
5.如權利要求1所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑化物、或其前藥，選 自下列組成的組：

6. -種藥物組合物,所述組合物包括： 權利要求1至5中任一權利要求所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、 溶劑化合物或其前藥；以及藥學可接受的載體。
7. 權利要求1至5中任一權利要求所述的化合物在制備調(diào)控EGFR酪氨酸激酶活性、或 者治療EGFR相關疾病的藥物中的應用。
8. 如權利要求7所述的應用，其中，所述的EGFR相關疾病選自：癌癥、糖尿病、免疫系 統(tǒng)疾病、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、使用EGFR調(diào)節(jié)劑治療期間具有獲得性耐藥性的疾 病。
9. 如權利要求8所述的應用，其中，所述獲得性耐藥性的疾病是由EGFR外顯子20編碼 的T790突變所引起的，或者是包含EGFR外顯子20編碼的T790突變所引起的。
10. -種藥用組合物，所述藥用組合物包括： 權利要求1-5中任一權利要求所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶 劑化合物或其前藥； 以及選自下組藥物中的一種或多種：吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?、拉帕替尼、XL647、 NVP-AEE-788、ARRY-334543、EKB-569、BIBW2992、HKI272、BMS-690514、CI-1033、凡德他尼、 PR)0299804、WZ4002、西妥昔單抗、曲妥珠單抗、帕尼突單抗、馬妥珠單抗、尼妥珠單抗、扎魯 木單抗、帕妥珠單抗、]\〇?-214、0?-110、頂(：-11?8、2611^13、他12疫苗？乂1041、批?90抑制劑、 CNF2024、坦螺旋霉素、阿螺旋霉素、IPI-504、SNX-5422、NVP-AUY922、或其組合。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一類對EGFR酪氨酸激酶具有抑制作用的2，4-二取代苯-1，5-二胺衍生物及其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化合物或前藥。式中各基團的定義詳見說明書。此外，本發(fā)明還公開了該化合物的藥物組合物、藥用組合物及其應用。
【IPC分類】A61K31-5377, C07D401-12, C07D413-04, C07D403-04, C07D471-04, C07D239-48, A61P37-02, C07D401-04, C07D401-14, A61P35-00, A61K31-506, C07D491-08, A61P3-10, A61K31-5386, A61K31-553, A61P25-28, C07D413-14, A61P9-00, A61K31-53
【公開號】CN104860941
【申請?zhí)枴緾N201410065195
【發(fā)明人】蘭炯, 金云舟, 周福生, 謝婧, 沈思達, 胡毅, 劉偉, 呂強
【申請人】上海海雁醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年8月26日
【申請日】2014年2月25日
【公告號】WO2015127872A1